רכיבים פעילים: טיקגררול
טבליות מצופות סרט בריליק 90 מ"ג
מדוע משתמשים בבריליק? לשם מה זה?
מה זה בריליק
בריליק מכיל את החומר הפעיל הנקרא טיקגרלור, המשתייך לקבוצת תרופות הנקראות תרופות נוגדות טסיות.
איך בריליק עובדת
בריליק פועל על תאים הנקראים "טסיות דם" (נקראות גם טרומבוציטים). תאי הדם הקטנים האלה עוזרים להפסיק דימום על ידי התכווצות כדי לסגור את החורים הזעירים בכלי הדם הכרותים או הפגומים.
עם זאת, טסיות דם יכולות גם ליצור קרישי דם בכלי הדם של הלב והמוח. הדבר עלול להיות מסוכן מאוד מכיוון:
- הקריש יכול לנתק לחלוטין את אספקת הדם - זה יכול לגרום להתקף לב (אוטם שריר הלב) או שבץ, או
- הקריש יכול לחסום באופן חלקי את כלי הדם המספקים את הלב - הדבר מפחית את זרימת הדם אל הלב ויכול לגרום לכאבים בחזה שבאים והולכים (הנקראים "אנגינה לא יציבה"). בריליק עוזר לחסום את היווצרותם של טסיות הדם, דבר המפחית את האפשרות להיווצרות קריש דם אשר יכול להפחית את זרימת הדם.
בשביל מה בריליק
Brilique בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית (עוד חומר נגד טסיות) יש להשתמש רק בחולים מבוגרים.
הורשמה לה בריליק כיוון שהיו לה:
- התקף לב, או
- אנגינה לא יציבה (אנגינה או כאבים בחזה שאינם נשלטים היטב).
בריליק מפחיתה את הסיכוי שתקבל התקף לב או שבץ נוסף או שתמות ממחלות לב או כלי דם.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Brilique
אין ליטול את בריליק אם:
- אתה אלרגי לטיקגרלור או לכל אחד ממרכיביה האחרים של בריליק
- יש לו דימום מתמשך
- הוא קיבל שבץ שנגרם מדימום במוח.
- יש לך בעיות בכבד בינונית עד חמורה.
- אתה נוטל אחת מהתרופות הבאות: ketoconazole (המשמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים), clarithromycin (המשמש לטיפול בזיהומים חיידקיים), nefazodone (נוגד דיכאון), ritonavir ו- atazanavir (משמש לטיפול בזיהום HIV ואיידס)).
אל תיקח Brilique אם אחד מהאמור לעיל חל עליך. אם אינך בטוח, שוחח עם הרופא או הרוקח לפני נטילת בריליק
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת בריליק
לפני נטילת בריליק, בדוק עם הרופא, הרוקח או רופא השיניים שלך אם:
- יש לך סיכון מוגבר לדימום עקב:
- פציעה קשה לאחרונה
- ניתוח שנערך לאחרונה (כולל ניתוח שיניים)
- מחלה המשפיעה על קרישת הדם - דימום לאחרונה מהקיבה או מהמעיים (למשל עקב כיב קיבה או "פוליפים" של המעי הגס)
- אתה מתכנן לעבור ניתוח (כולל עבודת שיניים) בכל עת בזמן נטילת בריליק. זאת מכיוון שיש סיכון מוגבר לדימום. הרופא שלך עשוי להגיד לך להפסיק לקחת בריליק 7 ימים לפני הניתוח.
- קצב הלב שלך נמוך באופן יוצא דופן (בדרך כלל פחות מ -60 פעימות לדקה) ועדיין לא השתלת מכשיר המסדיר את קצב הלב (קוצב לב).
- יש לך אסתמה או בעיה ריאה אחרת או קשיי נשימה.
- הוא כבר עבר בדיקות דם שהראו יותר חומצת שתן מהרגיל. אם כל האמור לעיל חל עליך (או אם אינך בטוח), שוחח עם הרופא, הרוקח או רופא השיניים לפני נטילת בריליק.
ילדים ומתבגרים
בריליק אינה מומלצת לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של בריליק
ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות. הסיבה לכך היא שבריליק יכולה להשפיע על אופן הפעולה של תרופות מסוימות, ולחלק מהתרופות יכולה להיות השפעה על בריליק.
ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל אחת מהתרופות הבאות:
- יותר מ -40 מ"ג ליום סימבסטטין או לובסטטין (תרופות המשמשות לטיפול כולסטרול גבוה)
- ריפמפיצין (אנטיביוטיקה), פניטואין, קרבמזפין ופנובארביטל (המשמשים לשלוט בהתקפים), דיגוקסין (המשמש לטיפול באי ספיקת לב), ציקלוספורין (המשמש להורדת הגנות הגוף), כינידין ודילטיאזם (המשמש לטיפול באי ספיקת לב) קצב לב חריג ), חוסמי בטא ו- verapamil (המשמשים לטיפול בלחץ דם גבוה).
בפרט, ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל אחת מהתרופות הבאות המגבירות את הסיכון לדימום:
- "נוגדי קרישה דרך הפה" המכונים לעתים קרובות "מדללי דם", הכוללים וורפרין.
- תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (בקיצור NSAIDs), המשמשות לעתים קרובות כמשככי כאבים, כגון איבופרופן ונפרוקסן.
- מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (מקוצר כ- SSRI) הנלקחים כתרופות נוגדות דיכאון, כגון פרוקסטין, סרטרלין וסיטלופרם.
- תרופות אחרות כגון ketoconazole (המשמשות לטיפול בזיהומים פטרייתיים), clarithromycin (המשמש לטיפול בזיהומים חיידקיים), nefazodone (נוגד דיכאון), ritonavir ו- atazanavir (המשמש לטיפול בזיהום HIV ואיידס), cisapride (המשמש לטיפול בצרבת) או ארגוט אלקלואידים (המשמשים לטיפול במיגרנות וכאבי ראש).
כמו כן, אמור לרופא כי מכיוון שאתה נוטל בריליק עלולה להיות סיכון מוגבר לדימום אם הרופא שלך רושם פיברינוליטי, המכונה לעתים קרובות 'טרומבוליטיקה', כגון סטרפטוקינאז או אלטפלאז.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
השימוש ב- Brilique אינו מומלץ אם הינך בהריון או חושד בהריון. נשים צריכות להשתמש באמצעי מניעה מתאימים כדי להימנע מהריון בעת נטילת התרופה. שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת בריליק אם את מניקה. הרופא שלך ידון איתך בתקופה זו ביתרונות ובסיכונים של טיפול בריליק.
אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה.
נהיגה ושימוש במכונות
אין סביר שבריליק תשפיע על היכולת שלך לנהוג או להשתמש במכונות. אם אתה מרגיש סחרחורת בעת נטילת בריליק, היזהר בעת נהיגה או שימוש במכונות
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש בריליקה: מינון
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
כמה בריליק לקחת
- המינון ההתחלתי הוא שתי טבליות בבת אחת (מנה טעינה של 180 מ"ג). מנה זו תינתן לך בדרך כלל בבית החולים.
- לאחר מינון התחלתי זה, המינון הרגיל הוא טבליה אחת של 90 מ"ג פעמיים ביום למשך עד 12 חודשים, אלא אם כן הרופא שלך יגיד לך אחרת. קח את בריליק בערך באותה שעה בכל יום (לדוגמה, טבליה אחת בבוקר ואחת בערב).
הרופא שלך בדרך כלל יגיד לך לקחת גם חומצה אצטילסליצילית. זהו חומר המצוי בתרופות רבות המשמשות למניעת קרישת דם. הרופא שלך יגיד לך כמה לקחת (בדרך כלל בין 75 ל -150 מ"ג ליום).
כיצד ליטול בריליק
- אתה יכול לקחת את הלוח עם או בלי ארוחות.
- אתה יכול לבדוק מתי נטלת את לוח ה- Brilique האחרון שלך על ידי הסתכלות על השלפוחית. יש שמש (לבוקר) וירח (לערב). זה יגיד לך אם נטלת את המינון.
אם אתה מתקשה לבלוע את הטבליות
אם אתה מתקשה לבלוע את הטבליות אתה יכול לרסק אותו ולערבב אותו במים כדלקמן:
- מרסקים את הטבלטים לאבקה דקה
- יוצקים את האבקה לחצי כוס מים
- מערבבים ושותים מיד
- כדי לוודא שלא השארת שום תרופה יש לשטוף את הכוס הריקה בחצי כוס מים ולשתות.
מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי בריליק
אם אתה לוקח יותר בריליק ממה שאתה צריך
אם נטלת יותר בריליקה ממה שצריך, פנה לרופא או פנה לבית החולים מיד. קח איתך את חבילת התרופות. ייתכן שיש סיכון מוגבר לדימום.
אם שכחת לקחת את בריליק
- אם שכחת ליטול מנה, פשוט קח את המנה הבאה כרגיל.
- אין ליטול מנה כפולה (שתי מנות במקביל) כדי לפצות על מנה שנשכחה.
אם תפסיק לקחת בריליק
אל תפסיק לקחת בריליק מבלי לדבר תחילה עם הרופא שלך. קח את בריליק באופן קבוע וכל עוד הרופא שלך רושם לך את זה.
אם תפסיק לקחת את בריליק, הדבר עשוי להגדיל את הסיכוי שתקבל התקף לב או שבץ נוסף, או שתמות ממחלה הקשורה לבעיות לב או כלי דם.
אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של בריליק
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
תופעות הלוואי הבאות עלולות להתרחש בתרופה זו:
פנה לרופא מיד אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הבאים - ייתכן שתזדקק לטיפול רפואי דחוף:
- דימום במוח או בתוך הגולגולת הוא תופעת לוואי נדירה ויכולה לגרום לסימני שבץ, כגון:
- קהות או חולשה פתאומית בזרועות, ברגליים או בפנים, במיוחד אם רק בצד אחד של הגוף
- בלבול פתאומי, קושי בדיבור או הבנה של אחרים
- קושי פתאומי בהליכה או אובדן שיווי משקל או תיאום - סחרחורת פתאומית או כאב ראש עז פתאומי ללא סיבה ידועה
- דימום - קצת דימום נפוץ. עם זאת, דימום חמור אינו תופעה שכיחה, אך הוא עלול לסכן חיים. ניתן להגדיל סוגים שונים של דימום, כגון:
- דימום חמור או שאי אפשר לשלוט בו
- דימום בלתי צפוי או דימום הנמשך זמן רב
- נוכחות דם בשתן
- ייצור צואה שחורה או דם אדום בצואה
- הפרעות ראייה הנגרמות על ידי נוכחות דם בעיניים
- שחרור קרישי דם באמצעות שיעול או הקאות
- דימום בתוך המפרקים וכתוצאה מכך נפיחות וכאבים
צור קשר עם הרופא שלך אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הבאים:
- תחושת קוצר נשימה - תופעה זו שכיחה. זה יכול להיות בגלל מחלת הלב שלך או סיבה אחרת, או שזה יכול להיות תופעת לוואי של בריליק. אם צפצופים שלך מחמירים או נמשכים לאורך זמן, ספר לרופא שלך. הרופא שלך יחליט אם אתה צריך טיפול או להמשיך בבדיקות נוספות. .
תופעות לוואי אפשריות אחרות
שכיח (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים)
- סימון
- דימום מהאף
- דימום רב יותר מניתוח, חתכים או פצעים
לא נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 אנשים)
- תגובה אלרגית - פריחה, גירוד או נפיחות בפנים או בשפתיים / בלשון עשויים להיות סימנים לתגובה אלרגית
- כְּאֵב רֹאשׁ
- סחרחורת או כאילו החדר מסתובב
- כאבי בטן
- שלשולים או בעיות עיכול
- מרגיש או לא טוב
- פריחה
- עִקצוּץ
- דלקת בקיבה (גסטריטיס)
- דימום נרתיקי חזק יותר או מתרחש בזמנים אחרים מלבד דימום תקופתי (וסת)
- דימום מדפנות הקיבה (כיב)
- דימום מהחניכיים
נדיר (עשוי להופיע עד 1 מתוך 1,000 אנשים)
- עצירות
- תחושת עקצוץ
- בִּלבּוּל
- דם באוזניים
- דימום פנימי
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית המופיעה בנספח V.
על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.
תפוגה ושמירה
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי השלפוחית והקרטון לאחר הקיצור EXP / EXP. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש. אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. זה יעזור להגן על הסביבה.
תכולת החבילה ומידע נוסף
מה מכיל בריליק
- המרכיב הפעיל הוא טיקגרלור. כל טבליה מצופה בסרט מכילה 90 מ"ג טיקגרלור.
- שאר המרכיבים הם:
ליבת הטאבלט: מניטול (E421), סידן מימן פוספט דיהידראט, גליקומט עמילן נתרן, הידרוקסי -פרופיל -תאית (E463), מגנזיום סטרט (E470b)
ציפוי טאבלט: היפרומלוז (E464), טיטניום דו חמצני (E171), טלק, פוליאתילן גליקול 400 ותחמוצת ברזל צהובה (E172).
תיאור איך נראית בריליק ותכולת האריזה
טבליה מצופה בסרט (טבליה): הלוחות עגולים, דו-קמורים, צהובים, מצופים בסרט, מובלטים ב "90" מעל "T" בצד אחד.
Brilique זמין ב:
- שלפוחית סטנדרטית (עם סמלי שמש / ירח) בקרטונים של 60 ו -180 טבליות
- שלפוחית לוח שנה (עם סמלי שמש / ירח) בקרטונים של 14, 56 ו -168 טבליות
- שלפוחיות מחוררות במינון יחיד בקרטון של 100X1 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
טבליות בריל 90 מג 'מצופות בסרט
02.0 הרכב איכותי וכמותי
כל טבליה מצופה בסרט מכילה 90 מ"ג טיקגרלור.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
טבליה מצופה בסרט (טאבלט).
טבליות עגולות, דו -קמורות, צהובות, הבולטות עם "90" מעל "T" בצד אחד, ופשוטות בצד השני.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
Brilique, הניתנת יחד עם חומצה אצטילסליצילית (ASA), מיועדת למניעת אירועים טרשתיים אצל מבוגרים הסובלים מתסמונת כלילית חריפה (תעוקת לב לא יציבה, אוטם שריר הלב (STEMI) או עליית קטע ST) אוטם שריר הלב [STEMI] ), כולל מטופלים המטופלים בתרופות ואלו שעוברים התערבות כלילית כלילית (PCI) או השתלת מעקפים עורקים כליליים (CABG).
למידע נוסף, עיין בסעיף 5.1.
04.2 מינון ושיטת הניהול
מִנוּן
יש להתחיל את הטיפול ב- Brilique במינון טעינה יחיד של 180 מ"ג (שתי טבליות של 90 מ"ג) ולאחר מכן להמשיך עם 90 מ"ג פעמיים ביום.
חולים המטופלים ב- Brilique צריכים גם ליטול ASA מדי יום, אלא אם כן התווית זאת באופן ספציפי. לאחר מנה ראשונה של ASA, יש ליטול את בריליק עם מינון תחזוקה של ASA בין 75 ל -150 מ"ג (ראה סעיף 5.1).
הטיפול מומלץ למשך עד 12 חודשים, אלא אם כן יש להפסיק את הטיפול בבריליקה (ראה סעיף 5.1) הניסיון מעבר ל -12 חודשים מוגבל.
בחולים עם תסמונת כלילית חריפה (ACS), הפסקה מוקדמת של כל טיפול נגד טסיות, כולל טיפול ב- Brilique, עלולה לגרום לסיכון מוגבר למוות לב וכלי דם או אוטם שריר הלב עקב המחלה הבסיסית של המטופל. לכן יש להימנע מהפסקה מוקדמת של הטיפול.
יש להימנע גם מהפרעות ברציפות הטיפול. החולה שמחמיץ מנה של בריליק צריך לקחת רק טבליה אחת של 90 מ"ג (המנה הבאה) בזמן המתוכנן.
במידת הצורך, ניתן להעביר חולים המטופלים ב- clopidogrel ישירות ל- Brilique (ראה סעיף 5.1). המעבר מפראסוגרל לבריליקה לא נחקר.
אוכלוסיות מיוחדות
אזרחים ותיקים
אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
חולים עם תפקוד כלייתי לקוי
אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי (ראה סעיף 5.2). אין מידע זמין לגבי הטיפול בחולים בדיאליזה ולכן בריליקן אינו מומלץ בחולים אלה.
חולים עם תפקוד כבד לקוי
בריליק לא נחקרה בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור. לכן, בחולים עם ליקוי בכבד בינוני עד חמור, השימוש בו הוא התווית (ראה סעיפים 4.3, 4.4 ו -5.2). אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם תפקוד כבד לקוי.
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של בריליק בילדים מתחת לגיל 18 עבור אינדיקציות שאושרו במבוגרים לא נקבעו. אין נתונים זמינים.
שיטת ניהול
לשימוש בעל פה.
ניתן לתת בריליק עם הארוחות או בין הארוחות.
למטופלים שאינם מסוגלים לבלוע את הטבליות בשלמותן, ניתן לרסק את טבליות Brilique לאבקה דקה, לערבב אותן בחצי כוס מים ולשתות מיד. יש לשטוף את הכוס בחצי כוס נוספת. התוכן שיכור. ניתן לתת את התערובת גם דרך צינור אף -גסטרי (CH8 ומעלה). לאחר מתן התערובת חשוב להשקות את הצינור האף עם מים.
04.3 התוויות נגד
• רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים המפורטים בסעיף 6.1 (ראה סעיף 4.8).
• דימום פתולוגי בעיצומו.
• היסטוריה של דימום תוך גולגולתי (ראה סעיף 4.8).
• ליקוי בכבד בינוני עד חמור (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.2).
• מתן שיתוף של טיקגרלור עם מעכבי CYP3A4 חזקים (למשל, ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir ו- atazanavir) הוא התווית, שכן מתן שיתוף עשוי להוביל לעלייה ניכרת בחשיפה ל- ticagrelor (ראה סעיף 4.5).
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
סכנת דימום
בניסוי הקליני המהפכני שלב 3 (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Results], 18,624 חולים), קריטריוני ההדרה העיקריים כללו סיכון מוגבר לדימום, טרומבוציטופניה רלוונטית או אנמיה, דימום תוך גולגולתי קודם, דימום במערכת העיכול במהלך 6 החודשים הקודמים או ניתוח גדול במהלך 30 הימים הקודמים. חולי תסמונת כלילית חריפה שטופלו ב- Brilique ו- ASA הראו סיכון מוגבר לדימומים גדולים שאינם קשורים ל- CABG ובכלל יותר לדימום שדרש השגחה רפואית, כלומר דימומים גדולים + קטנים על פי קריטריוני PLATO, אך לא דימום קטלני או כאלה שהיו חיים -איום (ראה סעיף 4.8).
לכן יש לאזן את השימוש ב- Brilique בחולים עם סיכון מוגבר לדימום ידוע מול התועלת במונחים של מניעת אירועים טרשתיים. אם מצוין קלינית, יש להשתמש בזהירות ב- Brilique בקבוצות המטופלים הבאות:
• חולים עם נטייה לדימום (למשל עקב טראומה אחרונה, ניתוחים אחרונים, הפרעות דימום, דימום פעיל או לאחרונה במערכת העיכול). השימוש ב- Brilique הוא התווית בחולים עם דימום פתולוגי פעיל, באנשים עם היסטוריה של דימום תוך גולגולתי ובחולים עם ליקוי בכבד בינוני עד חמור (ראה סעיף 4.3).
• חולים עם מתן תרופות במקביל העלולות להגביר את הסיכון לדימום (למשל תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), נוגדי קרישה דרך הפה ו / או פיברינוליטי) בתוך 24 שעות ממונת בריליק.
אין נתונים עם טיקגרלור לגבי תועלת הממוסטית של עירויי טסיות; כמות הטיקגרל במחזור הדם יכולה לעכב טסיות שהועברו. מאחר וניהול משותף של טיקגרלור ודסמופרסין לא הפחית את זמן הדימום הסטנדרטי, לא סביר שדסמופרסין יהיה יעיל בטיפול הקליני באירועי דימום (ראה סעיף 4.5).
טיפול אנטי -פיברינוליטי (חומצה אמינו -קפרואית או חומצה טרנאקסמית) ו / או גורם VIIa רקומביננטי עשוי להגביר את ההמוסטזיס. ניתן לחדש את טיקגרלור לאחר שסיבת הדימום זוהתה ושולטה.
התערבויות כירורגיות
יש להמליץ למטופלים ליידע את הרופאים ורופאי השיניים שהם נוטלים בריליק לפני שתזמן כל ניתוח ולפני נטילת תרופה חדשה.
בקרב חולי PLATO שעברו ניתוח מעקף עורקים כליליים (CABG), בזרוע Brilique היו יותר דימומים מאשר ב- clopidogrel כאשר הטיפול הופסק תוך יום אחד לפני הניתוח, אך שיעור דומה של דימום משמעותי בהשוואה לקלופידוגרל כאשר הטיפול הופסק יומיים או יותר לפני הניתוח (ראה סעיף 4.8). אם מטופל עומד לעבור ניתוח אלקטיבי ואין רצוי להשפיע על טסיות, יש להפסיק את בריליק 7 ימים לפני הניתוח (ראה סעיף 5.1).
חולים בסיכון לאירועי ברדיקרדיה
בעקבות התבוננות בהפסקות חדריות אסימפטומטיות בעיקר במחקר קליני קודם, לא נכללו בחולים עם סיכון מוגבר לאירועי ברדיקרדיה (למשל חולים ללא קוצב לב עם תסמונת סינוסים חולה, חסימת AV מדרגה 2 או שלישית או סינקופה הקשורה לברדיקרדיה) מה- PLATO המרכזי. מחקר להערכת הבטיחות והיעילות של טיקגרלור. לפיכך, בהתחשב בניסיון הקליני המצומצם, יש להשתמש בזהירות בחולי טיקגרלור בחולים אלו (ראה סעיף 5.1).
בנוסף, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן טיקגרלור במקביל לתרופות הידועות כגורמות לברדיקרדיה. עם זאת, במחקר PLATO לא נצפו עדויות קליניות רלוונטיות לתגובות שליליות לאחר מתן טיפול במקביל לתרופה אחת או יותר הידועה כגורמת לברדיקרדיה (למשל 96% חוסמי בטא, 33% חוסמי תעלות סידן diltiazem ו- verapamil ו- 4% digoxin) ( ראה סעיף 4.5).
במהלך מחקר המעקב אחר PLATO Holter, יותר חולים חוו הפסקות חדריות של 3 שניות עם טיקגרלור מאשר עם קלופידוגרל במהלך השלב החריף של ACS. הגידול בהפסקות החדר שנצפו בהולטר עם טיקגרלור היה גדול יותר בחולים עם אי ספיקת לב כרונית (CHF) מאשר באוכלוסיית המחקר הכוללת במהלך השלב החריף של ACS, אך לא לאחר חודש אחד ב- ticagrelor או בהשוואה לקלופידוגרל. לא היו השלכות קליניות שליליות הקשורות לחוסר איזון זה (כולל סינקופה או יישום קוצב לב) באוכלוסיית חולים זו (ראה סעיף 5.1).
קוֹצֶר נְשִׁימָה
דיווחו על פרקים של קוצר נשימה על ידי 13.8% מהחולים שטופלו ב- Brilique ועל ידי 7.8% מהחולים שטופלו ב- clopidogrel. ב -2.2% מהחולים, החוקרים ראו שקוצר נשימה קשור באופן סיבתי לטיפול בבריליק. קוצר נשימה בדרך כלל בעוצמה קלה עד בינונית ולעיתים קרובות נפתרת ללא צורך בהפסקת הטיפול. לחולים עם אסתמה / COPD יש סיכון מוגבר מוחלט להתפתחות קוצר נשימה עם בריליק (ראה סעיף 4.8). יש להשתמש ב- Ticagrelor בזהירות בחולים עם היסטוריה. של אסטמה ו / או COPD. המנגנון לא הובהר. אם מטופל מפתח קוצר נשימה חדש, ממושך או מחמיר, יש לבחון זאת היטב, ואם אין לסבול אותו, יש להפסיק את הטיפול ב- Brilique.
הגבהה של קריאטינין
רמות הקריאטינין עשויות לעלות במהלך הטיפול ב- ticagrelor (ראה סעיף 4.8). המנגנון לא הובהר. יש לעקוב אחר תפקוד הכליות לאחר חודש ולאחר מכן בהתאם לפרקטיקה הקלינית הסטנדרטית, תוך התייחסות מיוחדת לחולים ≥ 75 שנים, לחולים עם ליקוי כלייתי בינוני / חמור ולאלו המקבלים טיפול במקביל עם אנטגוניסטים של אנגיוטנסין II.
חומצת שתן מוגברת
במחקר ה- PLATO, לחולים הנוטלים טיקגרלור היה סיכון גבוה יותר להיפרוריצמיה מאשר אלו שקיבלו קלופידוגרל (ראה סעיף 4.8). יש לנקוט משנה זהירות כאשר טיקגרלור ניתנת לחולים עם היסטוריה של היפרוריצמיה או דלקת מפרקים צנית.כאמצעי זהירות, השימוש ב- ticagrelor בחולים עם נפרופתיה של חומצת שתן אינו מומלץ.
אַחֵר
בהתבסס על הקשר שנצפה במחקר PLATO בין מינון התחזוקה של ASA לבין היעילות היחסית של טיקגרלור בהשוואה לקלופידוגרל, אין צורך במתן שיתוף של טיקגרלור ומינוני תחזוקה גבוהים של ASA (> 300 מ"ג) (ראה סעיף 5.1).
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
טיקגרלור הוא בעיקר מצע של CYP3A4 ומעכב קל של CYP3A4. טיקגרלור הוא גם מצע של P-glycoprotein (P-gp) ומעכב חלש של P-gp ועלול להגביר את החשיפה למצעים P-gp.
השפעות של תרופות רפואיות אחרות על בריליק
מוצרים רפואיים שעוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4
מעכבי CYP3A4
• מעכבי CYP3A4 חזקים-מתן שיתוף של ketoconazole ו- ticagrelor הגביר את Cmax ו- AUC של ticagrelor פי 2.4 ו -7.3, בהתאמה. Cmax ו- AUC של המטבוליט הפעיל הופחתו ב -89% ו -56%, בהתאמה. מעכבים חזקים אחרים של CYP3A4 (clarithromycin, nefazodone, ritonavir ו- atazanavir) עשויים לייצר השפעות דומות ולכן שימוש במקביל במעכבי CYP3A4 חזקים עם Brilique הוא התווית (ראה סעיפים 4.3).
• מעכבי CYP3A4 מתונים-מתן שיתוף של diltiazem ו- ticagrelor הגביר את Cmax של ticagrelor ב -69% ו- AUC פי 2.7 והוריד את ה- Cmax של המטבוליט הפעיל ב- 38%, בעוד AUC לא השתנה. אין השפעה של טיקגרלור על רמות הפלזמה של דילטיאזם. מעכבי CYP3A4 מתונים אחרים (למשל amprenavir, aprepitant, erythromycin ו- fluconazole) יכולים לייצר השפעה דומה וניתנים יחד עם בריליק.
מעוררי CYP3A
ניהול משותף של rifampicin ו- ticagrelor הפחית את Cmax ו- AUC של ticagrelor ב -73%ו -86%, בהתאמה. תמריצים אחרים של CYP3A (למשל פניטואין, קרבמזפין ופנוברביטל) עשויים להפחית את החשיפה לטיקגרלור. מתן שיתוף של טיקגרלור עם גורמי CYP3A חזקים עשוי להפחית את החשיפה והיעילות של טיקגרלור ולכן השימוש בהם במקביל עם בריליק אינו מומלץ.
ציקלוספורין (מעכב P-gp ו- CYP3A)
ניהול משותף של ציקלוספורין (600 מ"ג) וטיקגרלור הגביר את Cmax ו- AUC של ticagrelor פי 2.3 ו -2.8, בהתאמה. ה- AUC של המטבוליט הפעיל עלה ב- 32% וה- Cmax ירד. 15% בנוכחות ציקלוספורין.
אין נתונים לגבי השימוש בו זמנית ב- ticagrelor עם חומרים פעילים אחרים המהווים גם מעכבים חזקים של P-glycoprotein (P-gp) ומעכבי CYP3A4 מתונים (למשל verapamil, quinidine) אשר גם הם עלולים לגרום לחשיפה מוגברת ל- ticagrelor. אם לא ניתן להימנע מקשר זה, השימוש בו במקביל צריך להיעשות בזהירות.
אחרים
מחקרים אינטראקטיביים בין תרופות הראו כי מתן שיתוף של טיקגרלור עם הפרין, אנוקסאפרין ו- ASA או דסמופרסין לא השפיע על הפרופיל הפרמקוקינטי של טיקגרלור או על המטבוליט הפעיל או על צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP בהשוואה לטיקגרלור בלבד. שיש להשתמש בזהירות משנה בשילוב עם טיקגרלור.
עלייה כפולה בחשיפה לטיקגרלור נצפתה לאחר צריכה יומית של כמות גדולה של מיץ אשכוליות (3 x 200 מ"ל) ליום. גודל זה של העלייה בחשיפה לא נחשב רלוונטי מבחינה קלינית במרבית החולים. .
השפעות בריליק על מוצרי תרופות אחרים
מוצרים רפואיים שעוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4
• סימבסטטין -ניהול משותף של טיקגרלור וסימבסטטין הגביר את סימבסטטין C ב -81% ו- AUC ב -56%, והביא לעלייה בחומצת C-simvastatin ב -64% וב- AUC ב- 52%, עם מספר תוספות בודדות העולות על פי 2 עד 3 פעמים. ניהול משותף של מינון טיקגרלור וסימבסטטין העולה על 40 מ"ג ביום עלול לגרום לתופעות לוואי עקב סימבסטטין, ויש לשקול אותו מול היתרונות הפוטנציאליים. לא הייתה השפעה של סימבסטטין על רמות הפלזמה של טיקגרלור. טיקגרלור עשוי לגרום להשפעות דומות על לובסטטין. לא מומלץ להשתמש במקביל ב- ticagrelor במינונים של סימבסטטין או לובסטטין העולים על 40 מ"ג.
• אטורבסטטין -ניהול משותף של atorvastatin ו- ticagrelor הגביר את Cmax של חומצת atorvastatin ב- 23% ואת AUC ב- 36%. עליות דומות ב- AUC וב- Cmax נצפו בכל מטבוליטים של חומצת אטורבסטטין.עלייה זו אינה נחשבת משמעותית קלינית.
• לא ניתן לשלול השפעה דומה על סטטינים אחרים שעוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4. חולי PLATO שקיבלו טיקגרלור נטלו מגוון סטטינים, ללא בעיה של קשר לבטיחות סטטינים ב -93% מקבוצת PLATO של מטופלים הנוטלים תרופות אלו.
טיקגרלור הוא מעכב קל של CYP3A4. מתן שיתוף של מצעים של טיקגרלור ו- CYP3A4 עם מדדים טיפוליים נמוכים (כלומר ציסאפריד או אלקלואידים ארגוט) אינו מומלץ, שכן טיקגרלור עשוי להגביר את החשיפה לתרופות אלה.
מצעי P-glycoprotein (P-gp) (כולל דיגוקסין, ציקלוספורין)
ניהול משותף של בריליק הגביר את ה- Cmax של דיגוקסין ב -75% ואת "AUC ב- 28%. רמות הדיגוקסין הממוצעות" במורד הזרם "עלו בכ -30% עם מתן שיתוף של טיקגרלור, עם עליות אינדיבידואליות מקסימליות בנוכחות דיגוקסין , Cmax ו- AUC של ticagrelor והמטבוליט הפעיל שלו לא הושפעו.
לכן, מומלץ לבצע ניטור קליני ו / או מעבדתי בעת מתן תרופות עם אינדקס טיפולי נמוך התלוי ב- P-gp, כגון דיגוקסין, במקביל לטיקגרלור.
לא הייתה השפעה של טיקגרלור על רמות הציקלוספורין בדם. ההשפעה של טיקגרלר על מצעים אחרים של P-gp לא נחקרה.
מוצרים רפואיים שעוברים מטבוליזם על ידי CYP2C9
מתן טיפול מקביל של טיקגרלור עם טולבוטמיד לא גרם לשינוי ברמות הפלזמה של אף אחד מהתרופות, מה שמעיד על כך שטיקגרלור אינו מעכב CYP2C9 ולא סביר שישפיע על חילוף החומרים המתווך של CYP2C9 של תרופות כמו warfarin ו- tolbutamide.
אמצעי מניעה דרך הפה
ניהול משותף של טיקגרלור ולבונורגסטרל ואתניל אסטרדיול הגביר את החשיפה לאתיניל אסטרדיול בכ -20%, אך לא שינה את הפרופיל הפרמקוקינטי של לבונורגסטרל. לא צפויה השפעה קלינית רלוונטית על יעילותו של אמצעי המניעה דרך הפה בעקבות שימוש במקביל ב- levonorgestrel ו ethinylestradiol ו- ticagrelor.
תרופות הידועות כגורמות לברדיקרדיה
לאחר התבוננות בהפסקות חדריות ללא סימפטומטיות ובברדיקרדיה, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן Brilique במקביל לתרופות אחרות המניעות ברדיקרדיה (ראה סעיף 4.4) .עם זאת, לא נצפו עדויות לתגובות שליליות קליניות במחקר PLATO. עם תרופה אחת או יותר הידועה כגורמת לברדיקרדיה (למשל 96% חוסמי בטא, 33% חוסמי תעלות סידן diltiazem ו- verapamil ו- 4% digoxin).
טיפולים נלווים אחרים
במחקר PLATO, בריליקה ניתנה בדרך כלל עם ASA, מעכבי משאבת פרוטון, סטטינים, חוסמי בטא, מעכבי אנזים ממירים אנגיוטנסין ואנטגוניסטים לקולטני אנגיוטנסין, כנדרש על ידי מצבים קליניים במקביל, לאורך זמן וגם עם הפרין, מולקולרית נמוכה. משקל הפרין ומעכבי GpIIb / IIIa תוך ורידי לטווח קצר (ראה סעיף 5.1) לא נצפו עדויות לאינטראקציות שליליות רלוונטיות מבחינה קלינית עם תרופות אלו.
לניהול משותף של טיקגרלור והפרין, אנוקסאפרין או דסמופרסין אין כל השפעה על זמן התרומבופלסטין חלקי מופעל (aPTT), זמן קרישה מופעל (ACT) או מינוני גורם Xa. עם זאת, בשל אינטראקציות פרמקודינמיות אפשריות, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן בריליקה יחד עם תרופות מרפא הידועות כפוגעות בהמוסטזיס.
בעקבות דיווחים על הפרעות בדימום בעור עם תרופות SSRI (למשל פארוקסטין, סטרלין וסיטלופראם) יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן תרופות SSRI עם טיקגרלור מכיוון שזה עלול להוביל לסיכון מוגבר לדימום.
04.6 הריון והנקה
נשים בעלות יכולת ללדת
נשים בעלות הפריון חייבות לנקוט באמצעי מניעה מתאימים כדי להימנע מהריון אפשרי במהלך הטיפול ב- Brilique.
הֵרָיוֹן
אין נתונים או מוגבלים על השימוש ב- ticagrelor בנשים בהריון.
מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3). בריליק לא מומלץ במהלך ההריון.
זמן האכלה
נתונים פרמקודינמיים / טוקסיקולוגיים בבעלי חיים הראו הפרשת טיקגרלור והמטבוליטים הפעילים שלו בחלב (ראה סעיף 5.3) לא ניתן לשלול סיכון לתינוקות / תינוקות. יש לקבל החלטה אם להפסיק הנקה או הנקה. להפסיק / להימנע טיפול בריליק בהתחשב ביתרון ההנקה לתינוק ויתרון הטיפול לאם.
פוריות
לטיקגרלור אין השפעה על פוריות הזכר או הנקבה בבעלי חיים (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
לבריליק אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות. דווח על סחרחורת במהלך הטיפול בתסמונת כלילית חריפה. מסיבה זו, חולים הסובלים מסחרחורת צריכים לנקוט משנה זהירות בעת נהיגה או הפעלת מכונות.
04.8 תופעות לא רצויות
סיכום פרופיל הבטיחות
תגובות הלוואי הנפוצות ביותר בחולים שטופלו ב- ticagrelor היו קוצר נשימה, התכווצות ואפיסטקסיס, שהתרחשו בשכיחות גבוהה יותר מאשר בקבוצת clopidogrel.
טבלה של תגובות שליליות
בטיחות בריליקה בחולים עם תסמונת כלילית חריפה (אנגינה לא יציבה, NSTEMI ו- STEMI) הוערכה במחקר שלב 3 המרכזי PLATO ([חלקהעיכוב וחולה אוֹ18,624 מטופלים), שהשוו בין מטופלים שטופלו ב- Brilique (180 מ"ג טעינה של בריליק ומינון תחזוקה של 90 מ"ג פעמיים ביום) וחולים שטופלו ב- clopidogrel (300-600 מ"ג טעינה ואחריו 75 מ"ג פעם ביום כתחזוקה. המינון), שניהם ניתנים בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית (ASA) וטיפולים סטנדרטיים אחרים.
תגובות הלוואי הבאות זוהו בעקבות מחקרים שנעשו עם בריליק או דווחו על ניסיון שלאחר השיווק (טבלה 1).
תגובות שליליות מסווגות לפי תדירות ומחלקת איברים במערכת. שיעורי התדרים מוגדרים על פי המוסכמות הבאות: שכיח מאוד (1/10), נפוץ (1/100,
מספר טרמינולוגיות מתואמות של תגובה שלילית אוגדו בטבלה ה
כוללים מונחים רפואיים כמתואר להלן:
להיפרוריצמיה, הגברת חומצת השתן בסרום
b דימום מוחי, דימום תוך גולגולתי, שבץ דימומי
c קוצר נשימה, קוצר נשימה ממאמץ, קוצר נשימה במנוחה, קוצר נשימה לילי
d דימום במערכת העיכול, דימום רקטלי, דימום במעי, מלנה, דם סמוי
ודימום כיב במערכת העיכול, דימום בכיב קיבה, דימום בכיב התריסריון, דימום בכיב פפטי
f המטומה תת עורית, דימום עורי, דימום תת עורי, פטכיות
g contusion, hematoma, חבורות, נטייה מוגברת לחבורות, hematoma טראומטי
h המטוריה, דם בשתן, דימום בדרכי השתן
דימום באתר הנקב, המטומה באתר הדקירה, דימום באתר ההזרקה, דימום באתר הדקירה, דימום באתר הקטטר.
# לא דווח על תופעות לוואי של המרתרוזיס בזרוע הטיקגרלור (n = 9,235) במחקר PLATO; התדירות חושבה באמצעות הגבול העליון של מרווח הביטחון של 95% לאומדן הנקודה (בהתבסס על 3 / X, כאשר X מייצג את המדגם הכולל, כלומר 9,235 חולים). זה מחושב כ- 3 / 9,235, השווה ל"נדיר "מחלקת תדרים
## דיווחים קטלניים תוך גולגולת דווחו בניסיון שלאחר השיווק
תיאור תגובות שליליות נבחרות
מְדַמֵם
התוצאות הכוללות של שיעורי הדימום במחקר PLATO מוצגים בטבלה 2.
טבלה 2 - הערכת קפלן -מאייר של שיעורי הדימום כפונקציה של טיפול
הגדרות של קטגוריות דימום:
דימום חמור קטלני / מסכן חיים: ברור מבחינה קלינית עם ירידה בהמוגלובין> 50 גרם / ליטר או עירוי ≥ 4 יחידות כדוריות דם אדומות; או קטלני; או תוך גולגולתי; o תוך קרום הלב עם טמפונדה לבבית; או עם הלם היפובולמי או לחץ דם חמור הדורש טיפול או ניתוח יתר לחץ דם.
דימום משמעותי אחר: ניכר באופן קליני עם ירידה בהמוגלובין של 30-50 גרם / ליטר או עירוי של 2-3 יחידות של כדוריות דם אדומות; אוֹמשבית באופן משמעותי.
דימום קל: דורש התערבות רפואית כדי לעצור או לטפל בדימום.
דימום גדול ב- TIMI: ברור מבחינה קלינית עם ירידה בהמוגלובין> 50 גרם / ליטר או דימום תוך גולגולתי.
דימום קל ב- TIMI: קלינית ברורה עם ירידה של 30-50 גרם / ליטר בהמוגלובין.
Brilique ו- clopidogrel אינם שונים בשיעורי הדימום הקטלני / מסכן חיים על פי הקריטריונים של PLATO, הדימום הכולל הגדול על פי הקריטריונים של PLATO, דימומים גדולים על פי סולם TIMI או קטין על פי סולם TIMI (טבלה 2) . עם זאת, יותר דימומים גדולים משולבים של PLATO התרחשו עם טיקגרלור מאשר עם קלופידוגרל. מעט מטופלים במחקר PLATO חוו דימום קטלני: 20 (0.2%) עבור טיקגרלור ו -23 (0.3%) של קלופידוגרל (ראה סעיף 4.4).
גורמים כגון גיל, מין, משקל, גזע, אזור גיאוגרפי, מצב גופני נלווה, טיפול נלווה והיסטוריה רפואית, כולל שבץ קודם או התקף איסכמי חולף, לא ניבאו דימום רציני הכולל או ללא הליך, שהוגדר על פי קריטריונים של PLATO. כתוצאה מכך, לא זוהתה קבוצה מסוימת בסיכון לקטגוריית דימום ספציפית.
דימום הקשור ל- CABG: במחקר PLATO, 42% מתוך 1,584 חולים (12% מהקבוצה) שעברו ניתוח השתלת מעקף עורקים (CABG) סבלו מדימום קטלני / מסכן חיים על פי קריטריוני PLATO, ללא הבדל בין קבוצות הטיפול. דימום קטלני הקשור ל- CABG התרחש ב -6 חולים בכל קבוצת טיפול (ראה סעיף 4.4).
דימום שאינו קשור ל- CABG ודימום שאינו קשור לשום הליך: בריליק וקלופידוגרל אינם שונים בדימום קטלני קטלני / מסכן חיים שאינו קשור ל- CABG, המוגדר על פי קריטריונים של PLATO, ואילו דימום מוחלט בסך הכל על פי קריטריוני PLATO, מייג'ור על פי סולם TIMI ורב סרן + קטין על פי סולם TIMI, היו נפוצים יותר עם טיקגרלור. באופן דומה, בעת ביטול דימומים הקשורים לנוהל, נצפו יותר דימומים עם טיקגרלור מאשר עם קלופידוגרל (טבלה 2). הפסקת הטיפול עקב דימום לא פרוצדורלי הייתה שכיחה יותר ב- ticagrelor (2.9%) מאשר ב- clopidogrel (1.2%; p
דימום תוך גולגולתי: דימום תוך גולגולתי לא פרוצדוראלי התרחש עם טיקגרלור (n = 27 דימומים ב -26 חולים, 0.3%) מאשר עם קלופידוגרל (n = 14 דימומים, 0.2%), כולל 11 דימומים עם טיקגרלור ואחד עם קלופידוגרל הייתה תוצאה קטלנית. לא היו הבדלים בדימום הקטלני הכולל.
קוֹצֶר נְשִׁימָה
קוצר נשימה, תחושת קוצר נשימה, דווחה בחולים שטופלו ב- Brilique. תופעות לוואי דיספניות (EAs) (קוצר נשימה, קוצר נשימה במנוחה, קוצר נשימה בעת מאמץ, קוצר נשימה לילי, קוצר נשימה לילי), כאשר היו קשורים, דווחו על ידי 13.8% מהחולים שטופלו ב- ticagrelor ועל ידי 7.8% מהחולים שטופלו ב- clopidogrel. ב -2.2% מהחולים שנטלו טיקגרלור ו -0.6% מהחולים שטופלו בקלופידוגרל, החוקרים ראו כי קוצר נשימה קשור באופן סיבתי לטיפול במחקר PLATO וכמה מקרים חמורים (0.14% עבור טיקגרלור, 0.02% של קלופידוגרל), (ראה סעיף 4.4). התסמינים הנפוצים ביותר של קוצר נשימה היו בעוצמה קלה עד בינונית, ורובם דווחו כאפיזודה בודדת זמן קצר לאחר תחילת הטיפול.
בהשוואה לקלופידוגרל, לחולי אסתמה / COPD שטופלו בטיקגרלור יש סיכון מוגבר לקוצר נשימה לא חמור (3.29% לטיקגרלור לעומת 0.53% לקלופידוגרל) ולקוצר נשימה חמור (0.38%). לטיקגרלור לעומת 0.00% לקלופידוגרל). במונחים אבסולוטיים, סיכון זה היה גדול יותר מהאוכלוסייה הכוללת של מחקר ה- PLATO. יש לתת טיקגרלור בזהירות לחולים עם היסטוריה של אסתמה ו / או COPD (ראה סעיף 4.4).
כ -30% מכלל הפרקים של קוצר נשימה נפתרו תוך 7 ימים. מחקר ה- PLATO כלל מטופלים שסבלו מאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית או אסתמה בתחילת המחקר; מטופלים אלה, וקשישים, סביר יותר לדווח על פרקים של קוצר נשימה. בקבוצת בריליק, 0.9% מהחולים הפסיקו את החומר הפעיל הנחקר בשל קוצר נשימה לעומת 0.1% מהחולים שקיבלו קלופידוגרל. השכיחות הגבוהה יותר של קוצר נשימה שנראה עם בריליק אינה קשורה להופעה או החמרה של מחלות לב או ריאה (ראה סעיף 4.4). בריליק אינה משפיעה על בדיקות תפקודי ריאות.
בדיקות אבחון
עליות בקריאטינין: במחקר PLATO, ריכוז הקריאטינין בסרום עלה באופן משמעותי ביותר מ -30% בקרב 25.5% מהחולים הנוטלים טיקגרלור לעומת 21.3% מהחולים הנוטלים קלופידוגרל, ויותר מ -50% בחולים הנוטלים טיקגרלור. ticagrelor בהשוואה ל -6.7% מהחולים ב- clopidogrel. העלייה בקריאטינין> 50% הייתה בולטת יותר בקרב חולים מעל גיל 75 (ticagrelor 13.6% לעומת clopidogrel 8, 8%), בחולים עם ליקוי כלייתי חמור בתחילת המחקר (טיקגרלור 17.8% לעומת קלופידוגרל 12.5%) ובמטופלים המטופלים במקביל עם אנטגוניסטים לקולטני אנגיונטנסין II (טיקגרלור 11.2%לעומת קלופידוגרל 7, 1%). בתוך תת -קבוצות אלה, תופעות לוואי חמורות בכליות ותופעות לוואי שהובילו להפסקת התרופה היו דומות בשתי קבוצות הטיפול. מכלול תופעות הלוואי הכליות שדווחו היה 4.9% עבור טיקגרלור לעומת 3.8% של קלופידוגרל, אולם אחוז דומה מהחולים דיווח על אירועים שנחשבו על ידי החוקרים כגורמים ישירים לטיפול: 54 (0.6%) עבור טיקגרלור ו -43 (0.5%) עבור קלופידוגרל.
עלייה בחומצת השתן: במחקר PLATO, ריכוז חומצת השתן בסרום עלה מעל לגבול התקין של 22% מהחולים שטופלו ב- ticagrelor לעומת 13% מהחולים הנוטלים clopidogrel. ריכוז חומצת השתן בסרום עלה בכ -15% עם ticagrelor לעומת 7.5% עם clopidogrel וירד ל- 7% בערך עם ticagrelor לאחר הפסקת הטיפול, בעוד שלא נצפתה ירידה עם clopidogrel. תופעת הלוואי של ההיפרוריצמיה דווחה ב- 0.5% עבור טיקגרלור לעומת 0.2% עבור קלופידוגרל. מתופעות לוואי אלה, 0.05% של טיקגרלור לעומת 0.02% של קלופידוגרל נחשבו כקשורות לסיבתיות המכוונת לחוקר. 0.2% עבור טיקגרלור לעומת 0.1% עבור קלופידוגרל; אף אחד מתופעות הלוואי הללו לא נחשב קשור לסיבתי לטיפול על ידי החוקרים.
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר מעקב רציף אחר איזון התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. "כתובת" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 מנת יתר
טיקגרלור נסבל היטב במינונים בודדים של עד 900 מ"ג. הרעילות במערכת העיכול הגבילה את המינון במחקר הסלמה של מנה אחת. תגובות שליליות קליניות רלוונטיות שעשויות להתרחש בעקבות מנת יתר כוללות קוצר נשימה והפסקות חדריות (ראה סעיף 4.8).
במקרה של מנת יתר, עלולות להתרחש תגובות הלוואי האפשריות לעיל ויש לשקול ניטור א.ק.ג.
נכון להיום, אין תרופה נגד שידועה להשפעות הטיקגרלור, ויש להניח כי טיקגרלור אינו ניתן לדיאליזציה (ראה סעיף 4.4). טיפול במינון יתר צריך לעקוב אחר הסטנדרטים של פרקטיקה רפואית מקומית. ההשפעה הצפויה של יותר מדי בריליק היא הארכת הסיכון לדימום הקשור לעיכובית טסיות.אם מתרחש דימום, יש לנקוט באמצעים רפואיים תומכים מתאימים.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: תרופות נוגדות טסיות, למעט הפרין.
קוד ATC: B01AC24.
מנגנון הפעולה
בריליק מכיל ticagrelor, השייך למחלקה הכימית של cyclopentyltriazolopyrimidines
(CPTP), שהוא אנטגוניסט לקולטן P2Y12 בעל פה, ישיר, סלקטיבי והפיך ומונע אדנוזין דיפוספט (ADP) בתיווך הפעלת וטסיות תלויי P2Y12.
טיקגרלור אינו מונע קשירת ADP, אך כאשר הוא נקשר לקולטן P2Y12 הוא מונע התמרת אותות המושרה על ידי ADP. מאחר וטסיות דם ממלאות תפקיד בהופעה ו / או בהתפתחות סיבוכים טרומבוטיים של מחלות טרשת עורקים, הוכח כי עיכוב תפקודי הטסיות מפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים כגון מוות, אוטם שריר הלב או שבץ.
טיקגרלור גם מגביר את הרמות האנדוגניות המקומיות של אדנוזין באמצעות עיכוב של טרנספורטר הנוקלאוזיד -1 (ENT -1).
הוכח כי טיקגרלור מגביר את ההשפעות הבאות הנגרמות על ידי אדנוזין בנבדקים בריאים ובחולים עם ACS: הרחבת כלי הדם (נמדדת כעלייה בזרימת הדם הכלילית במתנדבים בריאים ובחולי ACS; כאבי ראש), עיכוב תפקוד הטסיות (בדם שלם בַּמַבחֵנָה) וקוצר נשימה. עם זאת, הקשר בין העלייה שנצפתה באדנוזין לתוצאות קליניות (למשל תחלואה-תמותה) לא הובהר.
השפעות פרמקודינמיות
תחילת הפעולה (התחלה)
בחולים עם מחלת עורקים כליליים יציבים שטופלו ב- ASA, טיקגרלור גורם להופעה מהירה של השפעה פרמקולוגית, כפי שהודגם על ידי ממוצע "עיכוב צבירת טסיות (PAH) עבור טיקגרלור, 0.5 שעות לאחר מינון טעינה של 180 מ"ג. כ -41% עם מקסימום ההשפעה על PAH של 89% תוך 2-4 שעות לאחר המינון, ונשמרה בין 2 ל -8 שעות. 90% מהחולים קיבלו PAH סופי> 70% תוך שעתיים לאחר המינון.
הפיכות של הפעולה (קיזוז)
אם תוכנן הליך CABG, הסיכון לדימום עם טיקגרלור גדל בהשוואה לקלופידוגרל כאשר הופסק פחות מ 96 שעות לפני הניתוח.
נתונים הנוגעים לשינוי הטיפול
המעבר מקלופידוגרל לטיקגרלור גורם לעלייה מוחלטת ב- PAH של 26.4%, ואילו המעבר מטיקופגרל לקלופידוגרל גורם לירידה מוחלטת ב- PAH של 24.5%. ניתן להעביר חולים מטיפול קלופידוגרל לטיפול בטיקגרלור מבלי להפריע לאפקט נוגדי הטסיות (ראה סעיף 4.2).
יעילות ובטיחות קלינית
מחקר ה- PLATO כלל 18,624 מטופלים שהציגו תוך 24 שעות מתחילת התסמינים של אנגינה לא יציבה (UA), אוטם שריר הלב (NSTEMI), או טיפול אוטם שריר הלב (STEMI), וטופלו בתחילה מבחינה פרמקולוגית עם התערבות כלילית כלילית (PCI) או השתלת מעקף עורקים (CABG) (ראה סעיף 4.1).
באותה מינון יומי של ASA, טיקגרלור 90 מ"ג פעמיים ביום היה עדיף על 75 מ"ג לקופידוגרל ביום למניעת נקודת הקצה המורכבת של מוות קרדיווסקולרי [CV], אוטם שריר הלב [MI] או שבץ, כשההבדל מונחה על ידי ההפחתה מכלל מקרי המוות מסוג CV ו- MI החולים קיבלו מנת טעינה של 300 מ"ג של קלופידוגרל (מינון 600 מ"ג אפשרי ל- PCI) או 180 מ"ג טיקגרלור.
התוצאה הושגה מוקדם (הפחתת הסיכון המוחלט [ARR] 0.6% והפחתת הסיכון היחסי [RRR] ב- 12% תוך 30 יום), עם השפעה טיפולית שנשארה קבועה לאורך 12 חודשים, והתקבל "ARR של" 1.9% בשנה ו- RRR של 16%. נתונים אלה מצביעים על כך שראוי לטפל בחולים עם טיקגרלור עד 12 חודשים (ראה סעיף 4.2). טיפול ב -54 חולי ACS עם טיקגרלור במקום זאת עם קלופידוגרל זה ימנע הופעת אירוע אטרתרומבוטי אחד. ; טיפול ב -91 חולים ימנע מוות אחד של קורות חיים (טבלה 3).
ההשפעה של טיפול טיקגרלור בהשוואה לקלופידוגרל עולה בקנה אחד בכל תת-קבוצות החולים לפי מאפיינים הכוללים משקל, מין, היסטוריה של סוכרת, התקף איסכמי חולף או שבץ לא דימומי, revascularization, טיפולים נלווים הכוללים הפרינים, מעכבי GpIIb / IIIa ומשאבת פרוטון. מעכבים (ראה סעיף 4.5), אבחון סופי של האירוע (STEMI, NSTEMI או UA) ונתיב הטיפול המוקצה לאקראי (פולשני או רפואי).
נצפתה אינטראקציה חלשה בין טיפול לאזור גיאוגרפי, לפיה יחס הסיכון (HR) של נקודת הסיום העיקרית מעדיף את טיקגרלור בשאר העולם, בעוד שהוא מעדיף את הקלופידוגרל בצפון אמריקה, המהווה כ -10%מהעולם העולמי. אוכלוסייה שנחקרה (p- ערך האינטראקציה = 0.045).
ניתוחים חקריים מצביעים על קשר אפשרי עם מינון ASA, מכיוון שנצפתה ירידה ביעילות עם טיקגרל הקשור להעלאת מינונים של ASA. המינון הכרוני היומי של ASA, שניתן יחד עם בריליק, צריך להיות בין 75 ל -150 מ"ג (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4) .
איור 1 מציג את הסיכון המשוער להתרחשות ראשונה של כל אירוע המוערך בנקודת הסיום של היעילות המורכבת.
בריליק הפחיתה את הופעת נקודת הקצה המורכבת העיקרית בהשוואה לקלופידוגרל הן באוכלוסיות UA / NSTEMI והן ב- STEMI (טבלה 3).
טבלה 3 - תוצאות קליניות במחקר ה- PLATO
ARR = הפחתת סיכון מוחלט; RRR = הפחתת הסיכון היחסי = (יחס 1-סיכון) x 100%. RRR שלילי מצביע על סיכון יחסי מוגבר.
ב לא כולל אוטם שריר הלב השקט.
c SRI = איסכמיה חוזרת ונשנית; RI = איסכמיה חוזרת; TIA = התקף איסכמי חולף; ATE = אירוע אטרותרומטי. סך MI כולל MI שקט, כאשר תאריך האירוע נקבע כתאריך האבחון.
d ערך בעל משמעות נומינלית; כל שאר הערכים הם בעלי משמעות סטטיסטית מבחינה רשמית המבוססים על מבחן היררכי מוגדר מראש.
מחקר משנה של הולטר
על מנת לחקור את הופעת ההפסקות החדרים והתפרצויות אריתמיות אחרות במהלך מחקר ה- PLATO, החוקרים ביצעו ניטור הולטר בתת -קבוצה של קרוב ל -3,000 חולים, מתוכם כ- 2,000 רשומות הקשורות לשלב החריף של תסמונת כלילית. לאחר חודש. המשתנה העיקרי של העניין היה הופעת הפסקות חדריות ≥ 3 שניות. יותר חולים חוו הפסקות חדריות עם טיקגרלור (6.0%) מאשר עם קלופידוגרל (3.5%) בשלב החריף; ו -2.2% ו -1.6% לאחר חודש אחד, בהתאמה (ראה סעיף 4.4). העלייה בהפסקות החדר בשלב החריף של ACS הייתה בולטת יותר בחולים שטופלו ב- ticagrelor עם היסטוריה של CHF (9.2% לעומת 5.4% בחולים ללא היסטוריה של CHF; בחולים שטופלו ב- clopidogrel, 4, 0% בחולים עם היסטוריה של CHF לעומת 3.6% אצל אלה ללא היסטוריה של CHF). הבדל זה לא נצפה לאחר חודש אחד: 2.0% לעומת 2.1% לחולים שטופלו ב- ticagrelor עם וללא היסטוריה של CHF בהתאמה; ו- 3.8% לעומת 1.4% עם אוכלוסיית clopidogrel לא נמצאו תוצאות קליניות שליליות הקשורות להבדל זה (כולל יישומי קוצב לב) באוכלוסיית מטופלים זו.
מחקר משנה גנטיקה ממחקר ה- PLATO
הגנוטיפ של CYP2C19 ו- ABCB1 של 10,285 מטופלים ממחקר ה- PLATO איפשר לקשר בין התוצאות הקליניות של המחקר לבין ההתפלגות הגנוטיפית. עליונותו של טיקגרלור על פני קלופידוגרל בהפחתת אירועים קרדיווסקולאריים גדולים לא הושפעה מהגנוטיפ CYP2C19 או ABCB1 של המטופל. בדומה לנתונים הכוללים ממחקר PLATO, השכיחות של סך כל דימומים עיקריים לפי קריטריוני PLATO לא השתנתה בין טיקגרלור לקלופידוגרל, ללא קשר של הגנוטיפ CYP2C19 או ABCB1. שכיחות הדימום העיקרי הקשור ל- PLATO Non-CABG עלתה עם טיקגרלור בהשוואה לקלופידוגרל בחולים עם אללים בתפקוד אחד או יותר מ- CYP2C19, אך בדומה לקלופידוגרל בחולים ללא אללים בתפקוד מופחת.
קשר מורכב של יעילות ובטיחות
השילוב המורכב של יעילות ובטיחות (מוות של CV, MI, שבץ או דימום מוחלט של PLATO הכולל) מצביע על כך שהיתרון היעיל של בריליק על פני קלופידוגרל אינו נשלל על ידי אירועי דימום גדולים (ARR 1, 4%, RRR 8%, HR 0.92 ; p = 0.0257) ב -12 החודשים שלאחר SCA.
אוכלוסיית ילדים
סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם בריליק בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים בהתוויה המורשית (ראה סעיפים 4.2 ו -5.2).
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
טיקגרלור מפגין פרמקוקינטיקה לינארית וחשיפה לטיקגרל ולמטבוליט הפעיל (AR-C124910XX) הינם במינון יחסי של עד 1,260 מ"ג.
קְלִיטָה
הקליטה של טיקגרלור מהירה, עם ממוצע של כ -1.5 שעות. היווצרות המטבוליט העיקרי במחזור הדם, AR-C124910XX (גם פעיל), הנגזר מטיקגרלור, היא מהירה, עם t
חציון של כ -2.5 שעות. לאחר מתן אוראלי של 90 מ"ג טיקגרלור בתנאים בצום, Cmax הוא 529 ng / mL ו- AUC הוא 3,451 ng xh / mL. יחס חילוף החומרים של מבשר הוא 0.28 ל- Cmax ו- 0.42 ל- AUC.
ממוצע הזמינות הביולוגית המוחלטת של טיקגרלור הוערכה כ -36%. בליעת ארוחה עתירת שומן גרמה לעלייה של 21% ב- AUC של טיקגרלור ולירידה של 22% ב- Cmax של המטבוליט הפעיל, אך לא השפיעה על Cmax של ticagrelor או על AUC של ticagrelor. מטבוליט פעיל. שינויים נחשבים כבעלי רלוונטיות קלינית מינימלית, ולכן ניתן לנהל טיקגרלור גם עם ארוחות וגם מחוץ להן. טיקגרלור והמטבוליט הפעיל שלה הם מצעים ל- P-gp.
ל- Ticagrelor כטבליות כתושות המעורבות במים, הניתנות דרך הפה או דרך צינור אף -קיבה, יש זמינות ביולוגית דומה לטבליות שלמות עבור AUC ו- Cmax הן עבור טיקגרלור והן למטבוליט הפעיל. חשיפה ראשונית (0, 5 ושעה לאחר מינון) לטבליות טיקגרלור כתושות המעורבות במים היו גבוהות יותר מאשר לטבליות שלמות, עם פרופיל ריכוז מכאן ואילך בדרך כלל (2 עד 48 שעות).
הפצה
נפח ההפצה של טיקגרלור במצב יציב הוא 87.5 ל '. טיקגרלור והמטבוליט הפעיל שלו נקשרים בהרחבה לחלבוני פלזמה (> 99.0%).
ביו טרנספורמציה
CYP3A4 הוא האנזים העיקרי האחראי על חילוף החומרים של טיקגרלור והיווצרות המטבוליט הפעיל, ואינטראקציות שלהם עם מצעים אחרים של CYP3A נעים בין הפעלה לעיכוב.
המטבוליט העיקרי של טיקגרלור הוא AR-C124910XX, שיש לו גם פעילות תרופתית, כפי שמוצג בַּמַבחֵנָה על ידי קישור לקולטן P2Y12 טסיות של ADP. חשיפה מערכתית למטבוליט הפעיל הינה כ 30-40% מזה שנצפה עם טיקגרלור.
חיסול
מסלול החיסול העיקרי של טיקגרלור הוא באמצעות חילוף חומרים בכבד. כאשר ניתנת טיקגרלור עם סימון רדיואקטיבי, ההתאוששות הממוצעת של רדיואקטיביות היא כ- 84% (57.8% בצואה, 26.5% בשתן). הכמויות המתאוששות הן של טיקגרלור והן של המטבוליט הפעיל, הנמצאות בשתן, היו פחות מ -1% מהכמות. מָנָה.
המסלול העיקרי לחיסול המטבוליט הפעיל עשוי להיות הפרשת מרה. ממוצע t1 / 2 היה כ -7 שעות עבור טיקגרלור ו -8.5 שעות עבור המטבוליט הפעיל.
אוכלוסיות מיוחדות
אזרחים ותיקים
חשיפה גבוהה יותר ל- ticagrelor (כ -25% הן ל- Cmax והן ל- AUC) ולמטבוליט הפעיל נצפו בקרב חולים קשישים (≥75 שנים) עם ACS בהשוואה לחולים צעירים יותר, באמצעות "ניתוח פרמקוקינטי של האוכלוסייה. נחשבים למשמעותיים קליניים (ראה סעיף 4.2 ).
אוכלוסיית ילדים
טיקגרלור לא הוערך באוכלוסיית הילדים (ראה סעיפים 4.2 ו -5.1).
מִין
חשיפות גבוהות יותר של טיקגרלור והמטבוליט הפעיל נצפו אצל נשים מאשר אצל גברים. הבדלים אלה אינם נחשבים משמעותיים מבחינה קלינית.
תפקוד כלייתי לקוי
החשיפה לטיקגרלור הייתה נמוכה בכ -20% וחשיפת מטבוליטים פעילה הייתה גבוהה בכ -17% בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין)
תפקוד כבד לקוי
Cmax ו- AUC של ticagrelor היו גבוהים יותר ב -12% ו -23% בחולים עם ליקוי בכבד קל בהשוואה למדגם דומה של נבדקים בריאים (ראה סעיף 4.2). טיקגרלור לא נחקר בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור, והשימוש בו בחולים אלה הוא התווית (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
מוצא אתני
חולים ממוצא אסייתי מראים זמינות ביולוגית ממוצעת הגבוהה ב -39% מהחולים הקווקזים. לחולים המזוהים בעצמם כשחורים הייתה הזמינות הביולוגית של טיקגרלור נמוכה ב -18% בהשוואה לחולים קווקזים. במחקרים פרמקולוגיים קליניים, החשיפה (Cmax ו- AUC) לטיקגרלור בחולים יפנים הייתה כ -40% (20% לאחר התאמה למשקל הגוף) גבוהה יותר מאשר בחולים קווקזים.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
נתונים פרה -קליניים של טיקגרלור והמטבוליט העיקרי שלה לא הוכיחו סיכון בלתי מתקבל על הדעת על תופעות לוואי על בני אדם על סמך מחקרים קונבנציונאליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות של מנה אחת או חוזרת ופוטנציאל גנוטוקסי.
גירוי במערכת העיכול נצפה במספר מיני בעלי חיים לרמות חשיפה רלוונטיות מבחינה קלינית (ראה סעיף 4.8).
אצל חולדות נקבות, טיקגרלור במינונים גבוהים הראו שכיחות מוגברת של גידולים ברחם (אדנוקרצינומה) ושכיחות מוגברת של אדנומות בכבד. מנגנון הופעת גידולים ברחם קשור כנראה לחוסר איזון הורמונלי שיכול להוביל להיווצרות גידולים בחולדות. המנגנון העומד בבסיס היווצרות אדנומות בכבד נובע כנראה מאינדוקציה של אנזים כבד ספציפי למכרסמים. לכן התצפיות הנוגעות לפוטנציאל המסרטן נחשבות ללא רלוונטיות לבני אדם.
חריגות התפתחותיות קלות נצפו בחולדות במינון רעיל מצד האם (מרווח בטיחות 5.1). בארנבים, נצפה עיכוב קל בבגרות הכבד ובהתפתחות השלד אצל עוברים מאמהות שנחשפו למינונים גבוהים, ללא סימנים של רעילות מצד האם (שולי בטיחות 4.5).
מחקרים בחולדות וארנבות הראו רעילות פוריות, עם ירידה קלה בעלייה במשקל הגוף האימהי, ירידה בכדאיות הילודים וירידה במשקל הלידה, עם עיכוב גדילה. טיקגרלור גרם למחזורים לא סדירים (בעיקר מחזורים ארוכים יותר) אצל חולדות נקבות, אך לא גרמו לתופעות על פוריות כללית אצל חולדות ונקבות מחקרים פרמקוקינטיים שנעשו עם טיקגרלור עם תווי רדיו הראו כי תרכובת האב ומטבוליטים שלו מופרשים בחלב של חולדות (ראה סעיף 4.6).
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
ליבת הטאבלט
מניטול (E421)
סידן מימן פוספט דיהידראט
מגנזיום סטארט (E470b)
סודיום עמילן גליקוליט
Hydroxypropylcellulose (E463)
ציפוי טאבלט
טַלק
דו תחמוצת טיטניום (E171)
תחמוצת ברזל צהובה (E172)
פוליאתילן גליקול 400
היפרומלוז (E464)
06.2 חוסר התאמה
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף
3 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
• שלפוחית שקופה (עם סימני שמש / ירח) ב- PVC-PVDC / Al של 10 טבליות; קרטונים של 60 טבליות (6 שלפוחיות) ו -180 טבליות (18 שלפוחיות).
• שלפוחית לוח שנה שקופה (עם סימני שמש / ירח) ב- PVC-PVDC / Al של 14 טבליות; קרטונים של 14 טבליות (שלפוחית אחת), 56 טבליות (4 שלפוחיות) ו -168 טבליות (12 שלפוחיות).
• שלפוחית מחוררת שקופה במינון יחיד ב- PVC-PVDC / Al של 10 טבליות; קרטונים של טבליות 100x1 (10 שלפוחיות).
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
אין הוראות מיוחדות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
שבדיה
08.0 מספר אישור השיווק
האיחוד האירופי / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
תאריך האישור הראשון: 03 בדצמבר 2010
תאריך החידוש האחרון: 17 ביולי 2015
10.0 תאריך עיון הטקסט
יולי 2015