Mabthera - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: ריטוקסימאב

תרכיז MabThera 100 מ"ג לתמיסת עירוי

תוספות אריזה של Mabthera זמינות למידות האריזה:

• תרכיז MabThera 100 מ"ג לתמיסת עירוי
• תרכיז MabThera 500 מ"ג לתמיסת עירוי
• פתרון MabThera 1400 מ"ג להזרקה תת עורית

אינדיקציות מדוע משתמשים במבטרה? לשם מה זה?

מהו MabThera

MabThera מכיל את החומר הפעיל 'rituximab', סוג של חלבון הנקרא 'נוגדן חד שבט' הנקשר לפני השטח של תאי דם לבנים מסוימים, הנקרא לימפוציטים B. כאשר rituximab נקשר לפני השטח של התאים האלה, הוא הורג אותם.

למה משמש MabThera

ניתן להשתמש ב- MabThera לטיפול במצבים רבים ושונים אצל מבוגרים. הרופא שלך עשוי לרשום את MabThera לטיפול:

א) לימפומה שאינה הודג'קין

לימפומה שאינה הודג'קין היא מחלה של רקמת הלימפה (חלק ממערכת החיסון) הכוללת לימפוציטים מסוג B, סוג מיוחד של תאי דם לבנים.

ניתן לתת MabThera כטיפול יחיד (לבד) או עם תרופות אחרות הנקראות ביחד 'כימותרפיה'.

בחולים שהטיפול שלהם מוכיח את יעילותו, ניתן להשתמש ב- MabThera כטיפול תחזוקה במשך שנתיים לאחר סיום הטיפול הראשוני.

ב) לוקמיה לימפטית כרונית

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) היא הצורה השכיחה ביותר של לוקמיה למבוגרים. CLL כרוך בלימפוציט מסוים, תא B, שמקורו במח העצם ומתבגר בבלוטות הלימפה. לחולים עם CLL יש יותר מדי לימפוציטים חריגים שהופכים אותם מצטברים בעיקר במח העצם ובדם. ריבוי לימפוציטים B חריגים אלה הוא הגורם לתסמינים שעלולים להיות לך. MabThera בשילוב עם כימותרפיה הורסים תאים אלה המוסרים מהגוף בהדרגה על ידי תהליכים ביולוגיים.

ג) דלקת מפרקים שגרונית

MabThera משמשת לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה הפוגעת במפרקים. לימפוציטים מסוג B אחראים לחלק מהתסמינים שיש לך. MabThera משמש לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית אצל אנשים שניסו תרופות אחרות אך הפסיקו לעבוד, לא עבדו מספיק טוב או גרמו לתופעות לוואי. MabThera נלקחת בדרך כלל עם תרופה אחרת בשם methotrexate. MabThera מאט את הנזק המשותף שנגרם על ידי דלקת מפרקים שגרונית. ומגביר את היכולת לבצע פעולות יומיומיות רגילות.

התגובה הטובה ביותר ל- MabThera נצפתה אצל אלה שעשו בדיקת דם חיובית לגבי גורם ראומטי (RF) ו / או פפטיד אנטי-מחזורית (אנטי CCP). שתי הבדיקות בדרך כלל חיוביות בדלקת מפרקים שגרונית ועוזרות לאשר את האבחנה.

ד) גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

MabThera משמש לאינדוקציה של הפוגה של גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (הנקראת רשמית מחלת וגנר) או פוליאנגיטיס מיקרוסקופית, בשיתוף עם גלוקוקורטיקואידים. אבל יכול להשפיע גם על איברים אחרים.לימפוציטים B מעורבים בגורם לתנאים אלה.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Mabthera

אין ליטול את MabThera:

• אם אתה אלרגי לריטוקסימב, חלבונים אחרים הדומים לריטוקסימב או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6);
• אם יש לך כיום "זיהום פעיל חמור;
• אם המערכת החיסונית שלך חלשה;
• אם יש לך אי ספיקת לב חמורה או מחלת לב לא מבוקרת וחולה בדלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס או פוליאנגיטיס מיקרוסקופי.

אל תיקח MabThera אם אחד מהאמור לעיל חל עליך. אם אינך בטוח, שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך לפני שתקבל MabThera.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Mabthera

שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך לפני שתקבל MabThera:

• אם הייתה לך דלקת הפטיטיס בעבר או שאולי יש לך אותה כעת, כמו במספר קטן של מקרים MabThera עלולה לגרום להפעלה מחדש של הפטיטיס B, שבמקרים נדירים מאוד עלולה להיות קטלנית. מטופלים עם היסטוריה של זיהום הפטיטיס B יהיו במעקב צמוד של הרופא על כל סימנים של זיהום זה;
• אם היו לך פעם בעיות לב (כגון תעוקת לב, דפיקות לב או אי ספיקת לב) או שהיו לך בעיות נשימה.

אם כל האמור לעיל חל עליך (או אם אינך בטוח), שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך לפני שניתן לך MabThera. ייתכן שהרופא יצטרך להקדיש לך תשומת לב מיוחדת בעת נטילת MabThera.

אם יש לך דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס או פוליאנגיטיס מיקרוסקופית שוחח עם הרופא שלך

• אם אתה חושב שיש לך זיהום, אפילו קל כמו צינון. כמו כן, ספר לרופא אם היו לך זיהומים רבים בעבר או אם אתה סובל מזיהומים חמורים;
• אם אתה חושב שאתה צריך חיסונים כלשהם בעתיד הקרוב, כולל חיסונים הנדרשים כדי לנסוע למדינות אחרות. אין לתת חיסונים מסוימים במקביל ל- MabThera או בחודשים שלאחר נטילת MabThera. הרופא שלך ישקול אם אתה יכול לקבל חיסונים כלשהם לפני נטילת MabThera.

ילדים ומתבגרים

שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות לפני מתן תרופה זו אם אתה או ילדך מתחת לגיל 18, מכיוון שאין כרגע מידע רב בנוגע לשימוש ב- MabThera בילדים ומתבגרים.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Mabthera

ספר לרופא, לרוקח או לאחות שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות ללא מרשם ותרופות צמחיות, שכן MabThera יכולה להשפיע על אופן הפעולה של תרופות מסוימות ולהיפך.

במיוחד, ספר לרופא שלך:

• אם אתה נוטל תרופות לטיפול ביתר לחץ דם יתכן ותתבקש להפסיק את נטילת התרופות במשך 12 שעות לפני נטילת MabThera, מכיוון שאנשים מסוימים חווים ירידה בלחץ הדם בעת נטילת MabThera;
• אם נטלת תרופות המשפיעות על המערכת החיסונית - כגון כימותרפיה או תרופות מדכאות חיסון.

אם כל האמור לעיל חל עליך (או אם אינך בטוח), דבר עם הרופא, הרוקח או האחות שלך לפני שתקבל MabThera.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון, הנקה ופוריות

עליך לספר לרופא או לאחותך אם הינך בהריון, חושד או מתכנן להיכנס להריון, שכן MabThera יכולה לחצות את השליה ולהשפיע על התינוק.

אם קיימת אפשרות שתכנס להריון, אתה ובן זוגך תצטרכו להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול ב- MabThera ותוך 12 חודשים מיום קבלת הטיפול האחרון ב- MabThera.

MabThera יכולה לעבור לחלב אם, ולכן אין להניק במהלך הטיפול בתרופה זו, וגם לא במשך 12 חודשים לאחר קבלת הטיפול האחרון שלך ב- MabThera.

נהיגה ושימוש במכונות

לא ידוע אם MabThera משפיע על היכולת לנהוג ולהשתמש בכלים או במכונות.

מינון ושיטת השימוש אופן השימוש במבטרה: מינון

מִנהָל

MabThera יינתן לך על ידי רופא או אחות המנוסים בשימוש בטיפול זה. הם יעקבו אחריך במהלך הטיפול בתרופה על מנת לאתר תופעות לוואי.

MabThera תמיד תינתן כעירוי טיפה-ו-טיפה לווריד (עירוי תוך ורידי).

תרופות הניתנות לפני כל עירוי MabThera

תינתן לך תרופות אחרות (תרופה מוקדמת) לפני עירוי MabThera כדי למנוע או להפחית את הופעת תופעות הלוואי האפשריות.

כמה וכמה פעמים תקבל טיפול

א) אם אתה מטופל בגלל לימפומה שאינה הודג'קין

• אם ניתן לך רק MabThera

MabThera תינתן לך אחת לשבוע למשך 4 שבועות. אפשר לחזור על טיפולים חוזרים ונשנים עם MabThera.

• אם ניתנת לך MabThera בשילוב עם כימותרפיה

תקבל את MabThera באותו היום בו תקבל כימותרפיה; הניהול שלהם מתרחש בדרך כלל כל 3 שבועות לכל היותר 8 פעמים

• אם אתה מגיב היטב לטיפול, יתכן שתינתן לך MabThera כטיפול תחזוקה כל 2 עד 3 חודשים למשך שנתיים. בהתבסס על תגובתך לתרופה, הרופא שלך עשוי לשנות את שיטת הניהול.

ב) אם אתה מטופל בלוקמיה לימפוציטית כרונית

אם אתה מטופל ב- MabThera בשילוב עם כימותרפיה, תקבל חליטות MabThera ביום 0 של מחזור 1, ולאחר מכן ביום 1 של כל מחזור במשך סך של 6 מחזורים. כל מחזור נמשך 28 יום. יש לתת כימותרפיה לאחר עירוי MabThera הרופא שלך יחליט אם עליך לקבל טיפול תומך במקביל.

ג) אם אתה מטופל בדלקת מפרקים שגרונית

כל מחזור טיפול מורכב משני חליטות נפרדות, הניתנות במרווח של שבועיים ביניהן. אפשר לחזור על טיפולים חוזרים ונשנים עם MabThera. בהתבסס על הסימנים והתסמינים של המחלה שלך, הרופא שלך יחליט מתי לתת לך קורסים נוספים. זה יכול לקרות בעוד מספר חודשים.

ד) אם אתה מטופל בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס או פוליאנגיטיס מיקרוסקופי

הטיפול ב- MabThera כולל ארבע חליטות נפרדות הניתנות במרווחים שבועיים. קורטיקוסטרואידים יינתנו בזריקה לפני תחילת הטיפול ב- MabThera. ניתן להתחיל בכל עת על ידי הרופא המטפל בטיפול בקורטיקוסטרואידים דרך הפה.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Mabthera

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

רוב תופעות הלוואי הן קלות או בינוניות, אך במקרים מסוימים הן עלולות להיות קשות ודורשות טיפול. לעתים רחוקות חלק מהתגובות הללו היו קטלניות.

תגובות אינפוזיה

במהלך השעתיים הראשונות או לאחר העירוי הראשון אתה עלול לפתח חום, צמרמורות ורעד.בתדירות נמוכה יותר, חלק מהחולים עלולים לסבול מכאבים באתר העירוי, שלפוחיות, עור מגרד, חולשה, עייפות, כאבי ראש, קשיי נשימה, נפיחות בלשון או בגרון, גירוי או נזלת, הקאות, תחושת חום או חום. דפיקות לב, התקף לב או הפחתה. במספר הטסיות. אם יש לך מחלת לב או אנגינה, תגובות אלו עלולות להחמיר. אם אתה נתקל באחד מהתסמינים הללו, דווח מיד לאדם שנותן לך את העירוי, שכן ייתכן שיהיה צורך להאט את קצב העירוי או להפסיק אותו. ייתכן שיהיה צורך בטיפול נוסף, למשל עם אנטי היסטמין או אקמול. כאשר תסמינים אלה נפתרים. או משתפר, ניתן לחדש את העירוי. תגובות אלה נוטות פחות להתרחש לאחר העירוי השני. הרופא שלך עשוי להחליט להפסיק את הטיפול ב- MabThera אם תגובות אלו חמורות.

זיהומים

ספר לרופא מיד אם יש לך סימנים לזיהום, כולל:

• חום, שיעול, כאב גרון, צריבה בעת מתן שתן, תחושת חולשה או בדרך כלל לא טוב;
• אובדן זיכרון, חשיבה בעייתית, קושי בהליכה או אובדן ראייה - אלה עשויים לנבוע מזיהום חמור מאוד "שהיה קטלני (לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית פרוגרסיבית או PML). אתה עלול לפתח זיהומים ביתר קלות במהלך הטיפול. עם MabThera.
• לרוב מדובר בהצטננות, אך היו מקרים של דלקת ריאות או דלקות בדרכי השתן. מצבים אלה מופיעים ב"רשימה תחת "תופעות לוואי אחרות" להלן.

אם אתה מטופל בדלקת מפרקים שגרונית, תמצא מידע זה גם בכרטיס התראת המטופל שיינתן לך על ידי הרופא שלך. חשוב שתישא איתך את כרטיס ההתראה הזה ותציג אותו בפני בן משפחתך או כל אדם אחר. אחרת לטפל בה.

תגובות עור

לעיתים רחוקות מאוד עלולות להתרחש תגובות עור חמורות עם שלפוחיות שעלולות לסכן חיים. אדמומיות, הקשורה לעיתים קרובות לשלפוחיות, עלולה להופיע על העור או הריריות הריריות, כגון בתוך הפה, אזור איברי המין או אזור העפעף, וחום עשוי להיות קיים. דווח לרופא מיד אם אתה נתקל באחד מהתסמינים הללו.

תופעות לוואי אחרות

א) אם אתה מטופל בגלל לימפומה שאינה הודג'קין או לוקמיה לימפוציטית כרונית

תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים):

• זיהומים חיידקיים או ויראליים, ברונכיטיס
• מספר נמוך של תאי דם לבנים, עם או בלי חום, או טסיות (תאי דם)
• בחילה
• אזורי התקרחות בקרקפת, צמרמורות, כאבי ראש
• הורדת המערכת החיסונית - עקב הפחתה בכמות הנוגדנים מסוימים הנקראים 'אימונוגלובולינים' (IgG) בדם המסייעים לגוף להגן על עצמו מפני זיהומים.

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים):

• זיהומים בדם (אלח דם), דלקת ריאות, שלבקת חוגרת, הצטננות, זיהום בסימפונות, זיהומים פטרייתיים, זיהומים ממקור לא ידוע, סינוסיטיס, הפטיטיס B
• מספר נמוך של כדוריות דם אדומות (אנמיה), מספר נמוך של כל תאי הדם
• תגובות אלרגיות (רגישות יתר)
• סוכר גבוה בדם, ירידה במשקל, נפיחות בפנים ובגוף, רמות גבוהות של ה"אנזים "LDH" בדם, רמות סידן נמוכות בדם
• תחושות לא תקינות בעור - כגון קהות, עקצוצים, עקצוצים, צריבה, תחושת עור נמתח, ירידה בחוש המגע
• תחושת אי שקט, קושי להירדם
• אדמומיות ניכרת של הפנים ואזורי העור האחרים כתוצאה מהתרחבות כלי הדם
• סחרחורת או חרדה
• דלקת מוגברת, בעיות בצינור הדמעות, דלקת בעיניים (דלקת הלחמית)
• צלצולים מתמשכים באוזניים, כאבים באוזן
• בעיות לב - כגון התקף לב, דופק לא סדיר או מהיר
• לחץ דם גבוה או נמוך (ירידה בלחץ הדם במיוחד בעמידה)
• התכווצות השרירים בדרכי הנשימה הגורמת לצפצופים (ברונכוספזם), דלקת, גירוי בריאות, גרון וסינוסים, קוצר נשימה, נזלת
• הקאות, שלשולים, כאבי בטן, גירוי בפה או בפה או כיב, בעיות בליעה, עצירות, בעיות עיכול
• הפרעות אכילה: צריכת מזון לא מספקת וכתוצאה מכך ירידה במשקל
• כוורות, הזעה מוגברת, הזעות לילה
• בעיות שרירים - כגון נוקשות שרירים, כאבי מפרקים או שרירים, כאבי גב וצוואר
• חולשה כללית, אי שקט או עייפות, רעידות, סימני שפעת
• כשל רב איברים.

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים):

• בעיות בקרישה, ירידה בייצור תאי דם אדומים והרס מוגבר של כדוריות דם אדומות (אנמיה המוליטית ואפלסטית), נפיחות או הגדלה של בלוטות הלימפה.
• מצב רוח נמוך ואובדן עניין או הנאה בעשייה, עצבנות
• בעיות הקשורות לטעם - כגון שינויים בחוש הטעם
• בעיות לב - כגון קצב לב איטי או כאבים בחזה (אנגינה)
• אסתמה, כמות מספקת של חמצן המגיעה לאיברי הגוף
• נפיחות בבטן.

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 איש):

• עלייה קצרה בכמות סוגים מסוימים של נוגדנים (אימונוגלובולינים - IgM) בדם, שינוי כימי בדם עקב פירוק של תאים סרטניים גוססים
• פגיעה בעצבי הידיים והרגליים, שיתוק הפנים
• אִי סְפִיקַת הַלֵב
• דלקת בכלי הדם, כולל אלה הגורמים לתסמיני עור
• כשל נשימתי
• פגיעה בדופן המעי (ניקוב)
• בעיות עור חמורות עם שלפוחיות שעלולות להיות קטלניות. אדמומיות, הקשורה לעיתים קרובות לשלפוחיות, עלולה להופיע על העור או הריריות הריריות, כגון בתוך הפה, איברי המין או העפעפיים, וחום עשוי להיות קיים.
• אי ספיקת כליות
• אובדן ראייה חמור.

לא ידוע (התדירות שבה תופעות לוואי אלו מתרחשות אינה ידועה):

• הפחתה לא מיידית של כדוריות הדם הלבנות
• הפחתה במספר הטסיות זמן קצר לאחר עירוי - מצב הפיך, אך במקרים נדירים מסכן חיים
• אובדן שמיעה, אובדן חושים אחרים.

ב) אם אתה מטופל בדלקת מפרקים שגרונית

תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים):

• זיהומים כגון דלקת ריאות (חיידקית)
• כאבים בעת העברת שתן (דלקת בדרכי השתן)
• תגובות אלרגיות שעלולות להתרחש במהלך העירוי אך יכולות להתרחש עד 24 שעות לאחר העירוי
• שינויים בלחץ הדם, בחילה, פריחה, חום, תחושת גירוד, נזלת או מחניק, התעטשות, רעד, דופק מהיר ועייפות
• כְּאֵב רֹאשׁ
• שינויים בבדיקות המעבדה הנדרשות על ידי הרופא. אלה כוללים הפחתה בכמות החלבונים הספציפיים מסוימים בדם (אימונוגלובולינים) המסייעים בהגנה מפני זיהום.

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים):

• זיהומים כגון דלקת הסימפונות (ברונכיטיס)
• תחושת כאב ומלאות מאחורי האף, הלחיים והעיניים (סינוסיטיס), כאבי בטן, הקאות ושלשולים, בעיות נשימה
• זיהום פטרייתי בכף הרגל (רגל אתלט)
• רמות כולסטרול גבוהות בדם
• תחושות לא תקינות על העור, כגון קהות, עקצוצים, עקצוצים או צריבה, איזאטיקה, מיגרנה, סחרחורת
• איבוד שיער
• חרדה, דיכאון
• בעיות עיכול, שלשולים, ריפלוקס חומצי, גירוי ו / או כיב בגרון ובפה
• כאבים בבטן, בגב, בשרירים ו / או במפרקים.

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים):

• עודף אגירת נוזלים בפנים ובגוף
• דלקת, גירוי ו / או מתח בריאות, גרון, שיעול
• תגובות עור, כולל כוורות, גירוד, פריחה
• תגובות אלרגיות כולל צפצופים או קוצר נשימה, נפיחות בפנים ולשון, התמוטטות.

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 איש):

• מכלול סימפטומים המתרחשים תוך מספר שבועות לאחר עירוי MabThera כולל תגובות מסוג אלרגי כגון פריחה, גירוד, מפרקים כואבים, בלוטות לימפה נפוחות וחום
• תגובות עור חמורות עם שלפוחיות שעלולות לסכן חיים. אדמומיות, הקשורה לעיתים קרובות לשלפוחיות, עלולה להופיע על העור או הריריות הריריות, כגון בתוך הפה, אזור איברי המין או אזור העפעף, וחום עשוי להיות קיים.

תופעות לוואי אחרות שנדווחו לעתים רחוקות מטיפול ב- MabThera כוללות הפחתה במספר תאי הדם הלבנים (נויטרופילים) המשמשים להילחם בזיהומים. חלק מהזיהומים עלולים להיות חמורים (עיין במידע על זיהומים בחלק זה).

ג) אם אתה מטופל בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס או בפוליאנגיטיס מיקרוסקופי

תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים):

• זיהומים, כגון דלקות ריאות, דלקות בדרכי השתן (שתן כואבת), הצטננות ודלקות הרפס
• תגובות אלרגיות שעלולות להתרחש במהלך העירוי אך יכולות להתרחש עד 24 שעות לאחר העירוי
• שִׁלשׁוּל
• שיעול או קוצר נשימה
• דימום מהאף
• לחץ דם מוגבר
• כאבים במפרקים או בגב
• התכווצויות שרירים או רעד
• מרגיש סחרחורת
• רעידות (רעד, לעתים קרובות בידיים)
• הפרעות שינה (נדודי שינה)
• נפיחות בידיים ובקרסוליים.

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים):

• קִלקוּל קֵבָה
• עצירות
• פריחות בעור, כולל אקנה או כתמים
• שטיפה או אדמומיות של העור
• האף סתום
• נוקשות שרירים או כאבי שרירים
• כאבים בשרירים או בידיים או ברגליים
• מספר נמוך של כדוריות דם אדומות (אנמיה)
• מספר נמוך של טסיות הדם עלייה בכמות האשלגן בדם
• שינויים בקצב הלב או בקצב הלב מהר מהרגיל.

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 איש):

• תגובות עור חמורות עם שלפוחיות שעלולות לסכן חיים. אדמומיות, הקשורה לעיתים קרובות לשלפוחיות, עלולה להופיע על העור או הריריות הריריות, כגון בתוך הפה, איברי המין או העפעפיים, וחום עשוי להיות קיים.
• הישנות של זיהום הפטיטיס B הקודם.

MabThera יכול גם לגרום לשינויים בבדיקות המעבדה הנדרשות על ידי הרופא שלך.

אם אתה נוטל MabThera בשילוב עם תרופות אחרות, חלק מתופעות הלוואי שאתה חווה עשויות לנבוע מתרופות אחרות.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל את כל תופעות הלוואי האפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. תופעות לוואי תוכל לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.

שומרים במקרר (2 ° C - 8 ° C). שמור את המיכל באריזה החיצונית כדי להגן עליו מפני אור.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מה מכיל MabThera

• החומר הפעיל ב- MabThera הוא rituximab. הבקבוקון מכיל 100 מ"ג של ריטוקסימאב (10 מ"ג / מ"ל).
• המרכיבים הנוספים הם נתרן ציטראט, פוליסורבט 80, נתרן כלורי, נתרן הידרוקסיד, חומצה הידרוכלורית ומים להזרקות.

איך נראית MabThera ותכולת האריזה

MabThera הוא תמיסה ברורה וחסרת צבע, המסופקת כתרכיז לתמיסת עירוי. הבקבוקונים של 10 מ"ל זמינים באריזות של 2 בקבוקונים.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Mabthera ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אחרות הנקה 04.7 השפעות על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות 04.8 תופעות לא רצויות 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות0.5.2 תכונות פרמקוקינטיות0.5.3 נתונים פרקניים 06.0 פרטים פרמקוטיים 06.1 תוספים 06.2 תנאים מיוחדים אחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק כל האישור "הצבה על השוק 08.0 מספר הרשאה" הצבת שוק 09.0 תאריך יחסי ציבור אישור אישות או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי 12.0 לתרופות רדיו,הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות

01.0 שם התרופה

ריכוז MABTHERA 100 מ"ג לפתרון אינפוזיה

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל מ"ל מכיל 10 מ"ג של ריטוקסימאב.

כל בקבוקון מכיל 100 מ"ג של ריטוקסימאב.

ריטוקסימאב הוא עכבר כימירי / עכברוש חד -כיווני אנושי המונדס גנטית המורכב מאימונוגלובולין מסוכרר עם אזורים קבועים של IgG1 אנושיים ורצפי אור משתנים ורשתות כבדות.

הנוגדן מיוצר באמצעות תרבות השעיית תאים של יונקים (שחלת האוגר הסיני) ומטוהר על ידי כרומטוגרפיה אפינית והחלפת יונים, כולל הליכי חיסול והסרה ויראליים ספציפיים.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

רכז לתמיסת עירוי.

נוזל שקוף וחסר צבע.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

MabThera מיועדת למבוגרים בשל האינדיקציות הבאות:

לימפומה שאינה הודג'קין (NHL)

MabThera מיועדת לטיפול בחולים שטרם טופלו עם לימפומה פוליקולרית שלב III-IV בשילוב עם כימותרפיה.

טיפול תחזוקה MabThera מיועד לטיפול בחולי לימפומה פוליקולרית המגיבים לטיפול אינדוקציה.

טיפול יחידני ב- MabThera מיועד לטיפול בחולים עם לימפומה פוליקולרית שלב III-IV שהם כימורססטנטיים או נמצאים בהישנות שנייה או לאחר מכן לאחר כימותרפיה.

MabThera מיועדת לטיפול בחולים הסובלים מ- CD20 חיובי מפוזר בתאי B שאינם הודג'קין בשילוב עם כימותרפיה של CHOP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינסריסטין, פרדניסולון).

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)

MabThera בשילוב עם כימותרפיה מיועדת לטיפול בחולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית שטרם טופלה וחוזרת / עקשן. רק נתונים מוגבלים על יעילות ובטיחות זמינים עבור מטופלים שטופלו בעבר בנוגדנים חד שבטיים, כולל MabThera, או על חולים עקשנים מטיפול קודם ב- MabThera בתוספת כימותרפיה.

עיין בסעיף 5.1 למידע נוסף.

דלקת מפרקים שגרונית

MabThera בשילוב עם methotrexate מיועדת לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית פעילה חמורה בחולים מבוגרים שהראו "תגובה לא מספקת או" חוסר סובלנות לתרופות אנטי-ריאומטיות המשנות מחלות אחרות, כולל מעכב אחד או יותר של גורם נמק הגידול. (TNF).

הוכח כי MabThera מפחית את קצב התקדמות הנזקים במפרקים כפי שהוערך על ידי צילומי רנטגן ומשפר את התפקוד הפיזי כאשר הוא ניתן בשילוב עם מתוטרקסט.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

MabThera בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים מיועדים לזירוז הפוגה בחולים מבוגרים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (Wegener) ופוליאנגיטיס פעיל מיקרוסקופי פעיל (MPA).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש לתת את MabThera בפיקוח הדוק של רופא מנוסה ובסביבה עם זמינות מיידית של ציוד החייאה (ראה סעיף 4.4).

תמיד יש ליטול תרופה מוקדמת עם תרופה נוגדת חום ואנטי -היסטמין, למשל אקמול ודיפנהידראמין לפני כל מתן MabThera.

בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), יש לשקול טיפול תרופתי מוקדם עם גלוקוקורטיקואידים אם לא ניתן MabThera בשילוב עם כימותרפיה המכילה גלוקוקורטיקואידים.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית יש להשלים טיפול תרופתי מוקדם עם מתיל פרדניסולון תוך ורידי 30 דקות לפני עירוי MabThera על מנת להפחית את השכיחות והחומרה של תגובות הקשורות לאינפוזיה (IRR).

בחולים הסובלים מגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (Wegener) או פוליאנגיטיס מיקרוסקופית, מתיל פרדניסולון תוך ורידי במינון של 1000 מ"ג ליום מומלץ למשך 1-3 ימים לפני עירוי הראשון של MabThera (ניתן לתת את המנה האחרונה של מתילפרדניסולון באותו היום כמו העירוי הראשון של MabThera) יש לאחריו פרדניזון אוראלי במינון של 1 מ"ג / ק"ג / יום (אין לחרוג מ -80 מ"ג ליום ולהתחדד במהירות האפשרית בהתאם למצב הקליני) במהלך ולאחר טיפול ב- MabThera.

מִנוּן

& EGRAVE; חשוב לבדוק את תווית התרופה כדי לוודא שהפורמולה המתאימה (תוך ורידית או תת עורית) ניתנת למטופל כפי שנקבע.

לימפומה שאינה הודג'קין

לימפומה פוליקולרית שאינה הודג'קין

טיפול באגודה

המינון המומלץ של MabThera בשילוב עם כימותרפיה לטיפול אינדוקציה של מטופלים שטרם טופלו או חזר / חסין עם לימפומה פוליקולרית הוא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף לכל מחזור, עד 8 מחזורים.

יש לתת את MabThera ביום הראשון של כל מחזור כימותרפי, לאחר i.v. המרכיב הגלוקוקורטיקואיד בכימותרפיה, במידת האפשר.

טיפול תחזוקה

• לימפומה זקיקית שלא טופלה בעבר

המינון המומלץ של MabThera המשמש כטיפול תחזוקה לחולי לימפומה זקיקית שטרם טופלו שהגיבו לטיפול אינדוקציה הוא: 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף אחת לחודשיים (החל חודשיים לאחר המינון האחרון של הטיפול). אינדוקציה) עד המחלה התקדמות או לתקופה מקסימלית של שנתיים.

• לימפומה זקיקית חוזרת / עקשן

המינון המומלץ של MabThera המשמש כטיפול תחזוקה לחולים עם לימפומה זקיקית חזרה / עמידה שהגיבו לטיפול אינדוקציה היא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף אחת ל -3 חודשים (החל משלושה חודשים לאחר המנה האחרונה של הטיפול). אינדוקציה) עד התקדמות המחלה או לתקופה מקסימלית של שנתיים.

מונוטרפיה

• לימפומה זקיקית חוזרת / עקשן

המינון המומלץ של MabThera מונוטרפיה המשמש כטיפול אינדוקציה לחולים בוגרים עם לימפומה פוליקולרית שלב III-IV שהם כימורססטנטיים או שנמצאים בהישנות שניה או לאחר מכן לאחר כימותרפיה הוא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף, הניתנים כחליטה IV. פעם בשבוע במשך ארבעה שבועות.

עבור טיפול חד פעמי עם MabThera למטופלים שהגיבו לטיפול קודם עם MabThera חד -פעמי ללימפומה פוליקולרית חוזרת / עקשן, המינון המומלץ הוא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף, הניתן כעירוי תוך ורידי פעם בשבוע במשך ארבעה שבועות. (ראה סעיף 5.1 ).

מפזרים לימפומה גדולה של תאי B שאינה הודג'קין

יש להשתמש ב- MabThera בשילוב עם כימותרפיה של CHOP. המינון המומלץ הוא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף, הניתן ביום הראשון של כל מחזור כימותרפי במשך 8 מחזורים לאחר עירוי תוך ורידי של המרכיב הגלוקוקורטיקואידי של CHOP. הבטיחות והיעילות של MabThera בשילוב עם כימותרפיות אחרות בלימפומה מפושטת בתאי B רבים שאינם הודג'קין עדיין לא נקבעו.

התאמות מינון במהלך הטיפול

לא מומלץ להפחית את המינון של MabThera. כאשר MabThera ניתנת בשילוב עם כימותרפיה, יש להחיל הפחתות מינון סטנדרטיות של תרופות כימותרפיות.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

מניעה עם לחות מספקת וניהול אוריקוסטטים החל מ- 48 שעות לפני תחילת הטיפול מומלץ לחולי CLL להפחית את הסיכון לתסמונת פירוק הגידול. לחולי CLL שמספר הלימפוציטים שלהם הוא> 25 x 109 / ליטר מומלץ לתת פרדניזון / פרדניזולון 100 מ"ג תוך ורידי מיד לפני עירוי MabThera כדי להפחית את שיעור וחומרת תגובות החליטות החריפות ו / או תסמונת שחרור ציטוקינים.

המינון המומלץ של MabThera בשילוב עם כימותרפיה בחולים שטרם טופלו וחזרו / עקשן הוא 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף הניתן ביום 0 של מחזור הטיפול הראשון ואחריו 500 מ"ג / מ"ר שטח גוף שניתן ביום הראשון של כל אחד לאחר מכן מחזור במשך 6 מחזורים בסך הכל. יש לתת כימותרפיה לאחר עירוי MabThera.

דלקת מפרקים שגרונית

לחולים המקבלים MabThera יש לתת את כרטיס ההתראה של המטופל בכל עירוי.

קורס של MabThera מורכב משני חליטות תוך ורידיות של 1000 מ"ג כל אחת. המינון המומלץ של MabThera הוא 1000 מ"ג על ידי עירוי תוך ורידי, ואחריו עירוי שני מ"ג שני שבועיים לאחר מכן.

יש להעריך את הצורך בטיפול נוסף 24 שבועות לאחר המחזור הקודם. יש לבצע טיפול חוזר בזמן זה אם נשארת פעילות מחלה אחרת, אחרת יש לדחות את הטיפול עד להופעת פעילות המחלה השנית.

נתונים זמינים מצביעים על כך שתגובה קלינית מושגת בדרך כלל תוך 16 עד 24 שבועות לאחר קורס טיפול ראשוני. בחולים שאינם רואים תועלת טיפולית בתוך פרק זמן זה, יש לבחון היטב האם להמשיך בטיפול.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

לחולים המטופלים ב- MabThera יש לתת את כרטיס ההתראה של המטופל בכל עירוי.

המינון המומלץ של MabThera לטיפול אינדוקציה של הפוגה של גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית הוא 375 מ"ג / מ"ר של שטח הגוף, הניתן תוך עירוי תוך ורידי פעם בשבוע במשך 4 שבועות (4 חליטות בסך הכל).

לחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, במהלך ואחרי הטיפול ב- MabThera, מומלץ טיפול מונע לדלקת ריאות. Pneumocystis jiroveci, (PCP), לפי הצורך.

אוכלוסיות מיוחדות

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של MabThera בילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 טרם נקבעו. אין נתונים זמינים.

מטופלים מבוגרים

אין צורך בהתאמת המינון בחולים קשישים (בגילאים> 65 שנים).

שיטת ניהול

יש לתת את תמיסת MabThera המוכנת על ידי עירוי תוך ורידי דרך קו ייעודי. אין לתת את זה בדחיפה תוך ורידית או בבולוס. יש לפקח על המטופלים על הופעת תסמונת שחרור ציטוקינים (ראה סעיף 4.4). חולים שמפתחים תגובות קשות, במיוחד קוצר נשימה, ברונכוספזם או היפוקסיה, צריכים להפסיק את העירוי באופן מיידי. לאחר מכן יש להעריך חולים עם לימפומה שאינה הודג'קין בנוכחות תסמונת פירוק הגידול על ידי ביצוע בדיקות מעבדה מתאימות ונוכחות חדירת ריאות באמצעות צילום חזה. בכל החולים, אין לחדש את העירוי עד להשלמתם המלאה של כל סימפטומים ונורמליזציה של ערכי מעבדה וצילום חזה. רק אז ניתן לחדש את העירוי בקצב התחלתי שהופחת במחצית מהשימוש בו בעבר.

תגובות קלות או מתונות הקשורות לאינפוזיה (ראה סעיף 4.8) מגיבות בדרך כלל לירידה בקצב האינפוזיה. ככל שהסימפטומים משתפרים, שיעור האינפוזיה עשוי להיות מוגבר.

עירוי ראשון

קצב העירוי הראשוני המומלץ הוא 50 מ"ג / שעה; לאחר 30 הדקות הראשונות, ניתן להגדיל אותו במרווחים של 50 מ"ג / שעה כל 30 דקות, עד למקסימום של 400 מ"ג / שעה.

חליטות לאחר מכן

לכל האינדיקציות

ניתן לתת את המינונים הבאים של MabThera בקצב עירוי ראשוני של 100 מ"ג / שעה ולהגדיל ב- 100 מ"ג / שעה במרווחים של 30 דקות, עד למקסימום של 400 מ"ג / שעה.

לדלקת מפרקים שגרונית בלבד

תכנית חלופית לניהול מהיר יותר של חליטות עוקבות

אם עם החליטות הראשונות או הבאות שניתנו במינון של 1000 מ"ג של MabThera בהתאם ללוח החליטות הסטנדרטי, המטופלים לא חוו תגובה חמורה הקשורה לאינפוזיה, ניתן לתת את החליטות השניות והבאות לאחר מכן בקצב מהיר יותר, באותו קצב. ריכוז החליטות הקודמות (4 מ"ג / מ"ל ​​בנפח 250 מ"ל).

התחילו את העירוי בקצב של 250 מ"ג / שעה במשך 30 הדקות הראשונות ולאחר מכן 600 מ"ג למשך 90 הדקות הבאות. אם העירוי המהיר יותר נסבל היטב, ניתן להשתמש באותו לוח עירוי לניהול חליטות עוקבות.

אין לתת את החליטה המהירה יותר לחולים עם מחלות לב וכלי דם משמעותיות, כולל הפרעות קצב, או שחוו תגובות קשות לחליטת ריטוקסימב או לטיפול ביולוגי קודם.

04.3 התוויות נגד

התוויות נגד לשימוש בלימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

רגישות יתר לחומר הפעיל, לחלבונים עכברים או לכל אחד מהחומרים הנוספים המפורטים בסעיף 6.1.

זיהומים פעילים וקשים (ראה סעיף 4.4).

חולים במצב של פגיעה חמורה.

התוויות נגד לשימוש בדלקת מפרקים שגרונית, בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית

רגישות יתר לחומר הפעיל, לחלבונים עכברים או לכל אחד מהחומרים הנוספים המפורטים בסעיף 6.1.

זיהומים פעילים וקשים (ראה סעיף 4.4).

חולים במצב של פגיעה חמורה.

אי ספיקת לב חמורה (איגוד הלב של ניו יורק דרגה ד ') או מחלת לב חמורה ולא מבוקרת (ראה סעיף 4.4 להפרעות לב אחרות).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

כדי לשפר את העקיבות של תרופות רפואיות ביולוגיות, יש לרשום בבירור את שם המוצר MabThera ברישום המטופל.

לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת

לכל המטופלים המטופלים ב- MabThera לדלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית יש לתת את כרטיס ההתראה של המטופל בכל עירוי. כרטיס ההתראה מכיל מידע בטיחותי חשוב למטופלים בנוגע לסיכון לזיהומים שעלולים להיות גדולים, כולל לוקואנסצפלופתיה רב -מוקדית (PML).

בעקבות שימוש ב- MabThera דווח על מקרים קטלניים נדירים מאוד של PML. יש לפקח על מטופלים במרווחי זמן על כל סימפטומים נוירולוגיים חדשים או מחמירים או סימנים המרמזים על PML. אם יש חשד ל- PML, יש לבצע טיפולים נוספים. האבחנה של PML נשללה. הרופא צריך להעריך את המטופל כדי לקבוע אם התסמינים מעידים על תפקוד נוירולוגי ואם כן, האם סימפטומים אלה מעידים על PML. יש לפנות לייעוץ נוירולוגי אם מצוין קלינית.

אם יש לך ספק, יש לשקול הערכה נוספת, כולל בדיקות כגון MRI רצוי עם ניגודיות, בדיקות נוזל מוחי (CSF) להערכת ה- DNA של נגיף JC, והערכות נוירולוגיות חוזרות ונשנות.

הרופאים צריכים להיות ערים במיוחד לסימפטומים המרמזים על PML שהחולה אינו יכול להבחין בהם (למשל סימפטומים קוגניטיביים, נוירולוגיים או פסיכיאטריים). כמו כן, יש לייעץ למטופל ליידע את בן זוגו או המטפל לגבי הטיפול, מכיוון שהם עשויים להבחין בסימפטומים שהחולה אינו מודע להם.

אם מטופל מפתח PML, יש להפסיק לצמיתות את הטיפול ב- MabThera.

לאחר שחזור המערכת החיסונית בחולים עם מערכת חיסון נפגעת עם PML, נצפתה התייצבות או שיפור. לא ידוע אם גילוי מוקדם של PML והפסקת הטיפול ב- MabThera יובילו לייצוב או שיפור דומה.

לימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

תגובות הקשורות לאינפוזיה

MabThera קשורה לתגובות הקשורות לאינפוזיה, הקשורות פוטנציאלית לשחרור ציטוקינים ו / או מתווכים כימיים אחרים. תסמונת שחרור ציטוקינים עשויה להיות מובחנת קלינית מתגובות רגישות יתר.

מערכת תגובות זו, הכוללת תסמונת שחרור ציטוקינים, תסמונת תמוגה של הגידול ותגובות אנפילקטיות ורגישות יתר, מתוארות להלן. תגובות אלו אינן קשורות באופן ספציפי למסלול הניהול של MabThera וניתנות לצפייה בשתי התכשירים.

תגובות חמורות וקטלניות הקשורות לאינפוזיה דווחו במהלך השימוש שלאחר השיווק בתערובת תוך ורידית של MabThera, כאשר הופעתן מתרחשת תוך 30 דקות עד שעתיים לאחר תחילת ההזרקה הראשונה של MabThera. תגובות אלו התאפיינו באירועי ריאות ובחלקן המקרים כללו תמוגה מהירה של גידולים ותסמינים של תסמונת פירוק הגידול וכן חום, צמרמורות, רעד, לחץ דם, אורטיקריה, אנגיואדמה ותסמינים אחרים (ראה סעיף 4.8).

תסמונת שחרור ציטוקינים חמורה מאופיינת בקוצר נשימה חמור, המלווה לעתים קרובות בברונכוספזם והיפוקסיה, כמו גם חום, צמרמורות, רעד, כוורות ואנגיואדמה. תסמונת זו עשויה להיות קשורה לתכונות מסוימות של תסמונת תמוגה של גידולים כגון היפרוריצמיה, היפרקלמיה, היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה, אי ספיקת כליות חריפה, ריכוז מוגבר של דהידרוגנאז לקטט (LDH) ועשוי להיות קשור לכשל נשימתי חריף ומוות. אי ספיקה נשימתית חריפה עשויה להתלוות לאירועים כגון חדירת ביניים ריאתית או בצקת ריאות הנראית בצילום חזה. התסמונת מתרחשת לעיתים קרובות תוך שעה עד שעתיים מתחילת העירוי הראשון. חולים עם היסטוריה של אי ספיקת ריאות או חדירת גידולים בריאה עשויים להיות בסיכון מוגבר לתוצאות לקויות ויש להתייחס אליהם בזהירות רבה יותר. מטופלים המפתחים תסמונת שחרור ציטוקינים חמורה צריכים לעצור את העירוי באופן מיידי (ראה סעיף 4.2) ולתת להם טיפול סימפטומטי אגרסיבי. מכיוון שהשיפור הראשוני בסימפטומים הקליניים עשוי להתבצע בעקבות החמרה, יש לעקוב אחר חולים אלה בזהירות עד לתסמונת פירוק הגידול ו. חדירת ריאות נפתרת או לא נכללת.

טיפול נוסף בחולים לאחר פתרון מוחלט של הסימפטומים והסימנים גרם לעיתים רחוקות להישנות תסמונת שחרור ציטוקינים חמורה.

יש לטפל בזהירות רבה בחולים עם נטל גידול גבוה או עם מספר גבוה (≥ 25 x 109 / ליטר) של תאים ניאופלסטיים במחזור הדם, כגון חולי CLL, שעלולים להיות בסיכון מוגבר לתסמונת שחרור ציטוקינים חמורה במיוחד. יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים אלה במהלך האינפוזיה הראשונה. בחולים כאלה יש לקחת בחשבון שימוש בשיעור עירוי מופחת עבור העירוי הראשון או מנה מפוצלת ליומיים במהלך המחזור הראשון וכל מחזור לאחר מכן אם ספירת הלימפוציטים עדיין> 25 x 109 / l.

תגובות שליליות הקשורות לאינפוזיה מכל הסוגים (כולל תסמונת שחרור ציטוקינים המלווים ביתר לחץ דם וברונכוספזם אצל 10% מהחולים) נצפו ב -77% מהחולים שטופלו ב- MabThera (ראה סעיף 4.8) .סימפטומים אלה הינם הפיכים בדרך כלל. עם ההפרעה. של עירוי MabThera ועם מתן תרופות נוגדות חום, אנטי -היסטמינים ולעיתים חמצן, תרופות מלוחים או סימפונות תוך ורידיות וגלוקוקורטיקואידים במידת הצורך. לתגובות חמורות ראו תסמונת שחרור ציטוקינים שתוארה לעיל.

תגובות אנפילקטיות ורגישות יתר אחרות דווחו בחולים לאחר מתן תוך ורידי של חלבונים. שלא כמו תסמונת שחרור ציטוקינים, תגובות רגישות יתר מתרחשות בדרך כלל תוך דקות מתחילת העירוי. במקרה של תגובה אלרגית במהלך מתן MabThera, תרופות לטיפול בתגובות רגישות יתר, למשל. אפינפרין (אדרנלין), אנטי היסטמינים וגלוקוקורטיקואידים צריכים להיות זמינים לשימוש מיידי. ביטויים קליניים של אנפילקסיס עשויים להיראות בדומה לביטויים קליניים של תסמונת שחרור ציטוקינים (שתואר לעיל). תגובות המיוחסות לרגישות יתר דווחו בתדירות נמוכה יותר מאלה המיוחסות לשחרור ציטוקינים.

תגובות נוספות שדווחו במקרים מסוימים היו אוטם שריר הלב, פרפור פרוזדורים, בצקת ריאות וטרומבוציטופניה הפיכה חריפה. תת לחץ דם עשוי להתרחש במהלך מתן MabThera, לכן יש לשקול הפסקת תרופות נגד יתר לחץ דם 12 שעות לפני עירוי MabThera.

הפרעות לב

מקרים של אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב לב, כגון התרופפות פרוזדורים ופרפור, אי ספיקת לב ו / או אוטם שריר הלב התרחשו בחולים שטופלו ב- MabThera. לכן מטופלים עם היסטוריה של מחלות לב ו / או כימותרפיה קרדיוטוקסית צריכים להיות במעקב קפדני.

רעילות המטולוגית

למרות שמאבטרה אינה מדכאת מיאלוס בעצמה, יש לנקוט משנה זהירות כאשר בוחנים טיפול בחולים עם נויטרופילים של טסיות מח עצם וקבוצות סיכון אחרות עם תפקוד מוחי עצם לקוי ככל הנראה מבלי לעורר מיאלוטוקסיות.

יש לבצע ספירות דם מלאות, כולל ספירת נויטרופילים וטסיות, באופן קבוע במהלך הטיפול ב- MabThera.

זיהומים

זיהומים חמורים, כולל מקרי מוות, יכולים להתרחש במהלך הטיפול ב- MabThera (ראה סעיף 4.8).

אסור להשתמש ב- MabThera בחולים עם זיהומים פעילים חמורים (למשל שחפת, אלח דם וזיהומים אופורטוניסטיים, ראה סעיף 4.3).

הרופאים צריכים להיות זהירים כאשר בוחנים את השימוש ב- MabThera בחולים עם היסטוריה של זיהומים חוזרים או כרוניים או עם מצבים בסיסיים שעשויים להוביל את המטופלים לזיהומים חמורים יותר (ראה סעיף 4.8).

מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B דווחו בנבדקים שקיבלו MabThera כולל דיווחים על הפטיטיס fulminant עם תוצאה קטלנית. רוב הנבדקים הללו קיבלו גם כימותרפיה ציטוטוקסית. מידע מוגבל ממחקר בחולים עם CLL חוזר / עקשן מצביע על כך שטיפול ב- MabThera עשוי גם להחמיר את התוצאה של זיהומים ראשוניים של הפטיטיס B. יש לבצע בדיקת וירוס הפטיטיס B (HBV) בכל החולים לפני תחילת הטיפול ב- MabThera וצריך לכלול לפחות מינון HBsAg ו- HBcAb. לאחר מכן ניתן להשלים בדיקות אלה עם סמנים מתאימים אחרים בהתאם להנחיות המקומיות. אין לטפל בחולים עם זיהום פעיל הפטיטיס B באמצעות MabThera. יש להעריך חולים עם סרולוגיה חיובית של הפטיטיס B (הן HBsAg והן HBcAb). על ידי רופא הפטולוג לפני תחילת הטיפול ויש לעקוב אחריו ולבצע מעקב בהתאם לסטנדרטים קליניים מקומיים למניעת הפעלה מחדש של הפטיטיס B.

מקרים נדירים מאוד של לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית פרוגרסיבית (PML) דווחו במהלך השימוש שלאחר השיווק ב- MabThera ב- NHL ו- CLL (ראה סעיף 4.8). רוב החולים קיבלו MabThera בשילוב עם כימותרפיה או כחלק מתוכנית השתלת תאי גזע המטופויטית.

הִתחַסְנוּת

בטיחות החיסון עם חיסונים ויראליים חיים לאחר טיפול ב- MabThera לא נחקרה עבור חולי NHL ו- CLL ואין חיסון בחיסונים נגד וירוסים חיים. חולים שטופלו ב- MabThera עשויים לקבל חיסונים שאינם וירוסים. עם זאת, שיעורי התגובה לנגיף שאינו חי. במחקר לא אקראי, חולים עם NHL בדרגה נמוכה שקיבלו MabThera חד-פעמי בהשוואה לבקרות מתנדבים בריאים שאינם מטופלים, קיבלו שיעור נמוך יותר של תגובות לחיסון עם אנטיגנים מגביר טטנוס (16% לעומת 81%) ו ניאו-אנטיגנים של Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% לעומת 76% בהערכה לעלייה פי 2 בכייל הנוגדנים). ל- CLL צפויות להיות תוצאות דומות בהתחשב בדמיון בין שתי המחלות, אולם זה לא הוערך על ידי מחקרים קליניים. . נוגדנים טרום טיפוליים נגד לוח אנטיגן (סטרפטוקוקוס ריאות, שפעת A, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח) נשמרה לפחות 6 חודשים לאחר הטיפול ב- MabThera.

תגובות עור

דווח על תגובות עור חמורות כגון נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת לייל) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, חלקן עם תוצאה קטלנית (ראה סעיף 4.8). במקרה של אירועים כאלה, אם יש חשד לקשר עם MabThera, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות. דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית.

אוכלוסיות עם דלקת מפרקים שגרונית נאיביות למתוטרקסט (MTX)

השימוש ב- MabThera אינו מומלץ בחולים נאיביים ב- MTX מכיוון שלא נקבע יחס תועלת-סיכון נוח.

תגובות הקשורות לאינפוזיה

MabThera קשור לתגובות הקשורות לאינפוזיה (IRR), שעשויות להיות קשורות לשחרור ציטוקינים ו / או מתווכים כימיים אחרים. תמיד יש לתת תרופה מוקדמת עם תרופות משככות כאבים / אנטיפירטיות ותרופה אנטי-היסטמית לפני כל עירוי של MabThera בחולים. עם דלקת מפרקים שגרונית, תמיד יש לתת תרופה מוקדמת עם גלוקוקורטיקואידים לפני כל עירוי של MabThera על מנת להפחית את התדירות והחומרה של IRR (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).

מקרים חמורים של IRR עם תוצאה קטלנית דווחו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית במסגרת לאחר השיווק.

בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, רוב התגובות הקשורות לאינפוזיה בניסויים קליניים היו בעוצמה קלה עד בינונית. התסמינים השכיחים ביותר היו תגובות אלרגיות כגון כאבי ראש, גירוד, גירוי בגרון, אדמומיות, פריחה, כוורות, יתר לחץ דם ופירקסיה. באופן כללי, שיעור החולים שחוו תגובה מסוימת של עירוי היה גבוה יותר לאחר האינפוזיה הראשונה מאשר לאחר השני בכל מחזור טיפול. התגובות המדווחות היו בדרך כלל הפיכות עם הפחתת קצב העירוי או הפסקת מתן MabThera ונטילת נוגדי חום, אנטי-היסטמינים ולעיתים חמצן, תמיסת מלח או סימפונות תוך ורידי וגלוקוקורטיקואידים במידת הצורך. עקוב אחר המטופלים. התנאים ואלו שחוו תגובות שליליות לב ריאתיות. בהתאם לחומרת ה- IRR וההתערבות הנדרשת, הפסק באופן זמני או לצמיתות את הטיפול ב- MabThera. ברוב המקרים ניתן לחדש את העירוי על ידי הפחתת התעריף ל -50% (למשל מ -100 מ"ג ל -50 מ"ג / שעה) כאשר התסמינים נפתרו לחלוטין.

תרופות לטיפול בתגובות רגישות יתר, למשל. אפינפרין (אדרנלין), אנטי היסטמינים וגלוקוקורטיקואידים, צריכים להיות זמינים לשימוש מיידי, במקרה של תגובות אלרגיות במהלך מתן MabThera.

אין נתונים על בטיחות MabThera בחולים עם אי ספיקת לב בינונית (NYHA class III) או מחלת לב חמורה ולא מבוקרת.בחולים שטופלו ב- MabThera נצפו מצבים קיימים קיימים של איסכמיה לבבית, כגון אנגינה פקטוריס, כמו סימפטומטית, וכך גם פרפור פרוזדורים והתנפנויות. תגובות קודמות תופעות לוואי לב ריאתיות, יש לשקול את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים כתוצאה מתגובות אינפוזיה לפני הטיפול ב- MabThera ויש לפקח על המטופלים במהלך הטיפול. חליטת MabThera.

מקרי IRR לחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופיים היו דומים לאלה שנצפו במחקרים קליניים בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית (ראה סעיף 4.8).

הפרעות לב

מקרים של אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב לב, כגון התרופפות פרוזדורים ופרפור, אי ספיקת לב ו / או אוטם שריר הלב התרחשו בחולים שטופלו ב- MabThera. לכן יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים עם היסטוריה של מחלות לב (ראה "תגובות הקשורות לאינפוזיה" לעיל).

זיהומים

בהתבסס על מנגנון הפעולה של MabThera והידיעה שתאי B ממלאים תפקיד חשוב בשמירה על תגובות חיסוניות תקינות, לחולים יש סיכון מוגבר לזיהומים בעקבות טיפול ב- MabThera (ראה סעיף 5.1). זיהומים חמורים, כולל אירועים קטלניים, עלולים להתרחש במהלך טיפול ב- MabThera (ראה סעיף 4.8) אסור לתת MabThera לחולים עם זיהום פעיל חמור (למשל שחפת, אלח דם וזיהומים אופורטוניסטיים, ראה סעיף 4.3) או לחולים עם פגיעה חמורה.

(למשל כאשר ערכי CD4 או CD8 נמוכים מאוד). על הרופאים לנקוט משנה זהירות כאשר בוחנים את השימוש ב- MabThera בחולים עם היסטוריה של זיהומים חוזרים או כרוניים או עם מצבים בסיסיים שעשויים לגרום לחולים לזיהומים חמורים יותר כגון היפוגמגלובולינמיה (ראה סעיף 4.8). אימונוגלובולינים נקבעים לפני תחילת הטיפול ב- MabThera.

מטופלים החווים סימנים ותסמינים של זיהום לאחר טיפול ב- MabThera יש להעריך באופן מיידי ולטפל בהם כראוי. לפני תחילת מהלך הטיפול הבא ב- MabThera, יש להעריך מחדש את המטופלים לגבי כל סיכון פוטנציאלי לזיהומים.

דווחו מקרים נדירים ביותר של לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת (PML) בעקבות השימוש ב- MabThera לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית ומחלות אוטואימוניות כולל זאבת מערכתית (SLE) ודלקת כלי הדם.

זיהום הפטיטיס B

מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B, כולל אלה עם תוצאה קטלנית, דווחו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית שקיבלו MabThera.

יש לבצע סינון לנגיף הפטיטיס B (HBV) אצל כל החולים לפני תחילת הטיפול ב- MabThera ולכלול לפחות בדיקות HBsAg ו- HBcAb. לאחר מכן ניתן להשלים בדיקות אלה עם סמנים מתאימים אחרים. בהתאם להנחיות מקומיות. חולים עם הפטיטיס פעילה. אין לטפל בזיהום B באמצעות MabThera. חולים עם סרולוגיה חיובית של הפטיטיס B (הן HBsAg והן HBcAb) יש להעריך על ידי רופא הפטולוג ויש לעקוב אחריהם ולבצע מעקב בהתאם לסטנדרטים קליניים מקומיים למניעת הפעלה מחדש של הפטיטיס B.

נויטרופניה המאוחרת

מדוד נויטרופילים לפני כל קורס של MabThera ובמרווחים קבועים עד 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול ובמקרה של סימנים או תסמינים של זיהום (ראה סעיף 4.8).

תגובות עור

דווח על תגובות עור חמורות כגון נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת לייל) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, חלקן עם תוצאה קטלנית (ראה סעיף 4.8). במקרה של אירועים כאלה, אם יש חשד לקשר עם MabThera, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות.

הִתחַסְנוּת

על הרופאים לבחון את מצב החיסון של המטופל ולפעול לפי הנחיות החיסון הנוכחיות לפני הטיפול ב- MabThera. יש לסיים את החיסון לפחות 4 שבועות לפני הטיפול הראשון ב- MabThera.

בטיחות החיסון עם חיסונים ויראליים חיים לאחר טיפול ב- MabThera לא נחקרה. לכן לא מומלץ לחסן בחיסונים נגד וירוסים בזמן הטיפול ב- MabThera או בתקופה של דלדול תאי B היקפי.

חולים המטופלים ב- MabThera יכולים לקבל חיסונים נגד וירוסים. עם זאת, ניתן להפחית את שיעורי התגובה לחיסונים נגד וירוסים שאינם חיים. במחקר אקראי, לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית שטופלו ב- MabThera ובמתוטרקסט היו שיעורי תגובה דומים לאלה של מטופלים שקיבלו רק מתוטרקסט לאנטיגנים מגבירים טטנוס (39% מול 42%), ירידה בשיעורי החיסון הפוליסכריד. פנאומוקוק (43% לעומת 82% לפחות לשני סרוטיפים של נוגדנים נגד פנאומוקוקל) ו- neoantigens KLH (47% מול 93%), כאשר ניתנו 6 חודשים לאחר MabThera. אם נדרשים חיסונים בנגיף חי בזמן הטיפול ב- MabThera, יש לסיים אותם לפחות 4 שבועות לפני תחילת קורס MabThera הבא.

"החוויה הגלובלית של טיפולים חוזרים ונשנים ב- MabThera בשנה אחת במסגרת" דלקת מפרקים שגרונית, אחוזי החולים עם נוגדנים חיוביים כנגד S. pneumoniae, שפעת, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח ורעל טטנוס היו בדרך כלל דומים לשיעורי ההתחלה.

שימוש מקביל / עוקב ב- DMARDs אחרים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית

השימוש במקביל ב- MabThera ובטיפולים אנטי -ריאומטיים אחרים מאלה שצוינו באינדיקציה ובפוסולוגיה לדלקת מפרקים שגרונית אינו מומלץ.

ישנם נתונים מוגבלים מניסויים קליניים להערכה מלאה של בטיחות השימוש ברצף לאחר MabThera של תרופות אחרות של DMARD (כולל מעכבי TNF ותרופות ביולוגיות אחרות) (ראה סעיף 4.5). נתונים זמינים מצביעים על כך ששיעור הזיהומים הרלוונטיים מבחינה קלינית אינו משתנה כאשר טיפולים אלה בשימוש בחולים שטופלו בעבר ב- MabThera; עם זאת, יש להקפיד על מטופלים על סימני זיהום אם משתמשים בסוכנים ביולוגיים ו / או DMARD לאחר טיפול ב- MabThera.

ניאופלזמות

תרופות חיסוניות יכולות להגביר את הסיכון לחלות בסרטן. בהתבסס על הניסיון המוגבל ב- MabThera בחולי דלקת מפרקים שגרונית (ראו סעיף 4.8) נראה כי הנתונים הנוכחיים אינם מצביעים על סיכון מוגבר לממאירות אולם עם זאת לא ניתן לשלול את הסיכון האפשרי להתפתחות גידולים מוצקים.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

כרגע קיימים נתונים מוגבלים על אינטראקציות תרופתיות אפשריות עם MabThera.

בחולי CLL, נראה כי ניהול משותף עם MabThera אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של פלודראבין או ציקלופוספמיד. בנוסף, אין השפעה ניכרת של פלודראבין וציקלופוספמיד על הפרמקוקינטיקה של MabThera.

טיפול משותף עם מתוטרקסט לא השפיע על הפרמקוקינטיקה של MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.

לחולים שפיתחו נוגדנים נגד עכברים או אנטי-כימרים (HAMA / HACA) עשויים להיות תגובות אלרגיות או רגישות יתר כאשר הם מטופלים עם נוגדנים חד שבטיים אבחוניים או טיפוליים.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, 283 מטופלים קיבלו לאחר מכן טיפול ביולוגי ב- DMARD לאחר MabThera. בחולים אלה, שיעור הזיהומים הרלוונטיים מבחינה קלינית במהלך הטיפול ב- MabThera היה 6.01 ל -100 שנות מטופל לעומת 4.97 ל -100 שנות חולה לאחר טיפול ביולוגי ב- DMARD.

04.6 הריון והנקה

אמצעי מניעה אצל גברים ונשים

מכיוון שלריטוקסימב יש זמן שימור ארוך בחולים המדולדלים מתאי B, נשים בגיל הפוריות צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך הטיפול ועד 12 חודשים לאחר סיום הטיפול ב- MabThera.

הֵרָיוֹן

ידוע כי אימונוגלובולינים מסוג IgG חוצים את מחסום השליה.

רמות תאי B בתינוקות אנושיים לאחר חשיפה מצד האם ל- MabThera לא הוערכו בניסויים קליניים. אין נתונים מספקים ומבוקרים היטב ממחקרים בנשים בהריון, אולם דלדול חולף של תאי B ולימפוציטופניה דווחו על תינוקות שנולדו לאמהות שנחשפו ל- MabThera במהלך ההריון. תופעות דומות נצפו במחקרים בבעלי חיים (ראה סעיף 5.3). מסיבה זו, אין לתת MabThera לנשים בהריון אלא אם כן התועלת האפשרית עולה על הסיכון הפוטנציאלי.

הנקה

לא ידוע אם rituximab מופרש בחלב האדם. עם זאת, מכיוון ש- IgG אימהי מופרש בחלב אם וריטוקסימב זוהה בחלב של קופים מנקים, אסור לנשים להניק במהלך הטיפול ב- MabThera ובמשך 12 חודשים לאחר הטיפול ב- MabThera.

פוריות

מחקרים בבעלי חיים לא גילו השפעות מזיקות של rituximab על איברי הרבייה.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות של MabThera על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות, למרות שהפעילות הפרמקולוגית והתגובות השליליות שדווחו עד היום מעידות כי ל- MabThera אין השפעה או זניחה על היכולת לנהוג או לנהוג ברכב.

04.8 תופעות לא רצויות

ניסיון בלימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות הכולל של MabThera בלימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית מבוסס על נתוני מטופלים בניסויים קליניים ומעקבים לאחר השיווק. מטופלים אלה טופלו ב- MabThera כטיפול יחיד (כטיפול אינדוקציה או כטיפול תחזוקה לאחר אינדוקציה) או בשילוב עם כימותרפיה.

התגובות השליליות של התרופות השליליות (ADR) הנצפות ביותר בחולים שקיבלו MabThera היו ה- IRR שהתרחשו אצל רוב החולים במהלך העירוי הראשון. שכיחות התסמינים הקשורים לעירוי יורדת באופן משמעותי עם חליטות שלאחר מכן והיא פחות מ -1% לאחר שמונה מנות של MabThera.

אירועים זיהומיים (בעיקר בקטריאליים ויראליים) התרחשו בכ- 30-55% מחולי NHL שטופלו בניסויים קליניים וכ- 30-50% מחולי CLL שטופלו בניסויים קליניים. התגובות השליליות החמורות ביותר שדווחו או נצפו היו:

• IRR (כולל תסמונת שחרור ציטוקינים ותסמונת פירוק הגידול), ראה סעיף 4.4.

• זיהומים, ראה סעיף 4.4.

• אירועים קרדיווסקולריים, ראה סעיף 4.4.

תופעות לוואי חמורות אחרות שדווחו כוללות הפעלה מחדש של הפטיטיס B ו- PML (ראה סעיף 4.4).

רשימת תגובות שליליות בצורה של טבלה

תדרי ADR המדווחים עם MabThera בלבד או בשילוב עם כימותרפיה מסוכמים בטבלה 1. בתוך כל סוג תדרים, תופעות לא רצויות מופיעות לפי ירידה בחומרה. התדירות מוגדרת כנפוצה מאוד (≥ 1/10), שכיחה ( ≥ 1/100 עד

הפרעות קשב וריכוז שזוהו רק במהלך מעקב לאחר השיווק ואשר לא ניתן לאמוד את התדירות שלהן מופיעות תחת "לא ידוע".

טבלה 1 תופעות הלוואי שדווחו בניסויים קליניים או במהלך מעקב לאחר השיווק בחולי NHL ו- CLL שטופלו ב- MabThera כטיפול יחידני / תחזוקה או בשילוב עם כימותרפיה

סיווג מערכות איברים מאד שכיח מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר נדיר מאוד לא ידוע זיהומים ונגעים זיהומים חיידקיים, זיהומים ויראליים, + ברונכיטיס אלח דם, + דלקת ריאות, + זיהום חום, + הרפס זוסטר, + דלקות בדרכי הנשימה, זיהומים פטרייתיים, זיהומים של אטיולוגיה לא ידועה, + ברונכיטיס חריפה, + סינוסיטיס, הפטיטיס B1 זיהומים ויראליים חמורים 2,Pneumocystis jirovecii PML הפרעות בדם ובמערכת הלימפה נויטרופניה, לוקופניה, + נויטרופניה חום, + טרומבוציטופניה אנמיה, + פנקיטופניה, + גרנולוציטופניה הפרעות קרישה, אנמיה אפלסטית, אנמיה המוליטית, לימפדנופתים א עלייה חולפת ברמת הסרום של IgM & SUP3; נויטרופניה מאוחרת 3 הפרעות במערכת החיסון תגובות הקשורות אינפוזיה, אנגיואדמה רגישות יתר אנפילקסיס תסמונת תמוגה של הגידול, תסמונת שחרור ציטוקינים 4, מחלת סרום טרומבוציטופניה הקשורה לאינפוזיה מטבוליזם והפרעות תזונה היפרגליקמיה, ירידה במשקל, בצקת היקפית, בצקת בפנים, עלייה ב- LDH, היפוקלצמיה הפרעות פסיכיאטריות דיכאון, עצבנות הפרעות במערכת העצבים paresthesia, hypoaesthesia, תסיסה, נדודי שינה, הרחבת כלי דם, סחרחורת, חרדה dysgeusia נוירופתיה היקפית, שיתוק עצבי פנים 5 נוירופתיה של עצבי הגולגולת, אובדן חושים אחרים 5 הפרעות בעיניים הפרעות דמעה, דלקת הלחמית אובדן ראייה חמור 5 פתולוגיה של האוזן והמבוך טינטון, כאבי אוזניים אובדן שמיעה 5 מחוללי לב + אוטם שריר הלב 4 ו -6, הפרעות קצב, + פרפור פרוזדורים, טכיקרדיה, + מחלות לב + כישלון בחדר שמאל, + טכיקרדיה על -חדרית, + טכיקרדיה חדרית, + תעוקת לב, + איסכמיה של שריר הלב, ברדיקרדיה מחלת לב קשה 4 ו 6 אי ספיקת לב 4 ו -6 פתולוגיות כלי דם יתר לחץ דם, לחץ דם אורתוסטטי, לחץ דם דלקת כלי הדם (במיוחד עורית), דלקת כלי הדם לויקוציטוקלסטית ca. הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal ברונכוספזם 4, הפרעות נשימה, כאבים בחזה, קוצר נשימה, שיעול מוגבר, נזלת אסטמה, ברונכיוליטיס אובליטרנס, הפרעות ריאה, היפוקסיה מחלת ריאות ביניים 7 אי ספיקת נשימה 4 חדירת ריאות Pathologygastrointestina אותם בחילה הקאות, שלשולים, כאבי בטן, דיספגיה, סטומטיטיס, עצירות, הפרעות בעיכול, אנורקסיה, גירוי בגרון הרחבת הבטן ניקוב במערכת העיכול 7 הפרעות עור ורקמות תת עוריות גירוד, פריחה, + התקרחות כוורות, הזעה, הזעות לילה, + הפרעות עור תגובות עור קשות של בולוס, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת לייל) 7 שרירים, שלד ורקמות חיבור ועצמות היפרטוניה, מיאלגיה, ארתרלגיה, כאבי גב, כאבי צוואר, כאבים הפרעות בכליות ובשתן אי ספיקת כליות 4 הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול חום, צמרמורות, אסתניה, כאבי ראש כאבי גידול, שטיפה, חולשה, תסמונת הצטננות, + עייפות, + צמרמורות, + אי ספיקה מרובת איברים 4 כאבים באתר העירוי בדיקות אבחון ירידה ברמות IgG עבור כל פריט, התדירות התבססה על תגובות כלשהן (קלות עד קשות) למעט פריטים המסומנים "+" כאשר התדירות התבססה רק על תגובות חמורות (≥ דרגה 3 על פי קריטריוני הרעילות הנפוצים NCI). רק התדירות הגבוהה ביותר שנצפתה במחקרים מדווחת. 1 כולל הפעלה מחדש וזיהומים ראשוניים; תדירות המבוססת על משטר ה- R-FC ב- CLL הישנות / עקשן. 2 ראה גם את הסעיף "זיהומים" להלן. 3 ראה גם סעיף "תגובות שליליות המטולוגיות" להלן. 4 ראה גם סעיף תגובות הקשורות לאינפוזיה להלן. מקרים קטלניים מדווחים לעיתים רחוקות. 5 סימנים ותסמינים של נוירופתיה של עצב גולגולתי. זה אירע בזמנים שונים עד מספר חודשים לאחר סיום הטיפול ב- MabThera. 6 נצפתה בעיקר בחולים עם מחלת לב קודמת ו / או כימותרפיה קרדיוטוקסית ונקשרו בעיקר לתגובות הקשורות לאינפוזיה. 7 כולל מקרים קטלניים.

התנאים הבאים דווחו כתופעות לוואי במהלך ניסויים קליניים; עם זאת, דווח על רעילות המטולוגית, זיהום נויטרופני, דלקת בדרכי השתן, הפרעה חושית, פירקסיה עם שכיחות דומה או נמוכה יותר בזרועות ה- MabThera בהשוואה לזרועות הביקורת.

סימנים ותסמינים אופייניים לתגובה הקשורה לאינפוזיה דווחו ביותר מ -50% מהחולים במחקרים קליניים ונצפו בעיקר במהלך העירוי הראשון, בדרך כלל בשעתיים הראשונות. תסמינים אלה כוללים בעיקר חום, צמרמורות ונוקשות. תסמינים אחרים כוללים שטיפה, אנגיואדמה, ברונכוספזם, הקאות, בחילות, אורטיקריה / פריחה, עייפות, כאבי ראש, גירוי בגרון, נזלת, גירוד, כאבים, טכיקרדיה, יתר לחץ דם, לחץ דם, קוצר נשימה, הפרעות בעיכול, אסתניה ותסמינים של תסמונת פירוק הגידול. תגובות הקשורות (כגון ברונכוספזם, לחץ דם) התרחשו עד 12% מהמקרים. תגובות נוספות שדווחו במקרים מסוימים היו אוטם שריר הלב, פרפור פרוזדורים, בצקת ריאות וטרומבוציטופניה הפיכה חריפה. החמרה במצבי לב קיימים כגון אנגינה פקטוריס או אי ספיקת לב או מחלת לב חמורה (אי ספיקת לב, אוטם שריר הלב, פרפור פרוזדורים), בצקת ריאות, אי ספיקה מרובת איברים, תסמונת פירוק הגידול, תסמונת שחרור ציטוקינים, אי ספיקת כליות ואי נשימה. דווח על כשל בתדירות נמוכה יותר או לא ידועה. שכיחות התסמינים הקשורים לעירוי פחתה במידה ניכרת עם עירויים לאחר מכן והיא

תיאור מבחר תגובות שליליות

זיהומים

MabThera גורם לדלדול תאי B בכ- 70-80% מהחולים, אך אירוע זה נקשר לירידה באימונוגלובולין בסרום רק במיעוט החולים.

זיהומים מקומיים של קנדידה כגון הרפס זוסטר דווחו בשכיחות גבוהה יותר בזרוע MabThera בניסויים אקראיים. דווח על זיהומים חמורים בכ -4% מהחולים שטופלו ב- MabThera מונוטרפיה. שיעורים גבוהים יותר של כל הזיהומים, כולל זיהומים בדרגה 3 או 4, נצפו במהלך טיפול התחזוקה בן שנתיים ב- MabThera בהשוואה לתצפית. לא הייתה רעילות מצטברת מבחינת זיהומים שדווחו בתקופת הטיפול בת שנתיים. בנוסף, דווח על זיהומים ויראליים חמורים אחרים, חדשים, מופעלים מחדש או מחמירים, במהלך הטיפול ב- MabThera, חלקם קטלניים. רוב החולים קיבלו MabThera בשילוב עם כימותרפיה או כחלק מהשתלת תאי גזע המטופויאטיים. דוגמאות לזיהומים ויראליים חמורים אלה. הם זיהומים הנגרמים על ידי וירוסים הרפטיים (Cytomegalovirus, וירוסלה זוסטר והרפס סימפלקס), וירוס JC (לוקוסצפלופתיה מולטיפוקלית פרוגרסיבית (PML)) והפטיטיס וירוס C. מקרים של PML קטלני דווחו גם במהלך ניסויים קליניים והתרחשו ti לאחר התקדמות המחלה והטיפול מחדש. דווח על מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B, רובם התרחשו בחולים שקיבלו MabThera בשילוב עם כימותרפיה ציטוטוקסית. בחולים עם CLL חוזר / עקשן, שכיחות זיהום הפטיטיס B בדרגה 3/4 (הפעלה מחדש וזיהום ראשוני) הייתה 2% ב- R-FC לעומת 0% ב- FC. נצפתה התקדמות של סרקומה של קאפוסי. בחולים שנחשפו ל- MabThera עם סרקומה קיימת של Kaposi מקרים אלה התרחשו בהתוויות שאינן מאושרות ורוב החולים היו חיוביים ל- HIV.

תגובות שליליות המטולוגיות

בניסויים קליניים שהשתמשו ב- MabThera כטיפול חד פעמי שניתנו במשך 4 שבועות, התרחשו הפרעות המטולוגיות אצל מיעוט החולים והיו בדרך כלל קלים והפיכים. נויטרופניה חמורה (דרגה 3/4) דווחה ב -4.2% מהחולים, אנמיה ב -1.1% וטרומבוציטופניה ב -1.7% מהחולים. במהלך טיפול התחזוקה של שנתיים ב- MabThera, לוקופניה (5% לעומת 2%, דרגה 3/4) וניוטרופניה (10% לעומת 4%, דרגה 3/4) דווחו עם שכיחות גבוהה יותר בהשוואה לתצפית. שכיחות טרומבוציטופניה הייתה נמוכה (לעומת CHOP 79%, R-FC 23% לעומתHR 12%), נויטרופניה (R-CVP 24% לעומת CVP 14%; R-CHOP 97% לעומת CHOP 88%, R-FC 30% לעומת HR 19% ב- CLL שטרם טופל), pancytopenia (R-FC 3% לעומת 1% CF ב- CLL שטרם טופל) דווחו בדרך כלל עם תדרים גבוהים יותר בהשוואה לכימותרפיה בלבד. עם זאת, השכיחות הגבוהה יותר של נויטרופניה בחולים שטופלו ב- MabThera ובכימותרפיה לא הייתה קשורה לשכיחות גבוהה יותר של זיהומים ונגעים בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. עם R-FC, הנויטרופניה התארכה (הוגדרה כספירת גרנולוציטים נויטרופילים פחות מ -1 x 109 / l בין היום 24 ליום 42 לאחר המנה האחרונה) או התרחשה עם הופעה מאוחרת (מוגדרת כספירת גרנולוציטים נויטרופילים פחות מ -1109 / ליטר לאחר היום 42 לאחר המנה האחרונה בחולים שלא היו להם נויטרופניה ממושכת קודמת או שהתאוששו לפני יום 42) לאחר טיפול ב- MabThera ו- CF.

לא דווח על הבדלים בשכיחות האנמיה. מספר מקרים של נויטרופניה מאוחרת שהתרחשו יותר מארבעה שבועות לאחר עירוי MabThera האחרון. במחקר ה- CLL בשורה הראשונה, חולי שלב C בינט חוו יותר תופעות לוואי בזרוע ה- R-FC מאשר בזרוע ה- FC (R-FC 83% לעומת HR 71%). במחקר CLL שחזר / עקשן, דווח על טרומבוציטופניה בדרגה 3/4 ב -11% מהחולים בקבוצת ה- RFC לעומת 9% מהחולים בקבוצת ה- CF.

במחקרים עם MabThera בחולים עם מקרוגלובולינמיה של Waldestrom, נצפו עליות חולפות ברמות ה- IgM בסרום לאחר תחילת הטיפול, שעשויות להיות קשורות להיפר ויסקוזיות ולסימפטומים הקשורים לכך. העלייה החולפת ב- IgM בדרך כלל חוזרת לפחות לרמה. חודשים.

תגובות שליליות קרדיווסקולריות

בניסויים קליניים עם MabThera בלבד דווחו תגובות קרדיווסקולריות בקרב 18.8% מהחולים עם יתר לחץ דם ויתר לחץ דם כאירועים הנפוצים ביותר. דווח על מקרים של הפרעות קצב בדרגה 3 או 4 (כולל טכיקרדיה חדרית וסופראנטרית) ואנגינה פקטוריס במהלך האינפוזיה. במהלך טיפול תחזוקה השכיחות של הפרעות לב בדרגה 3/4 הייתה דומה בקרב מטופלים. עם MabThera והתבוננות. אירועי לב היו דווחו כתופעות לוואי חמורות (כולל פרפור פרוזדורים, אוטם שריר הלב, אי ספיקת חדר שמאל, איסכמיה של שריר הלב) ב -3% מהחולים שטופלו ב- MabThera בהשוואה לקצב לב שלישי בדרגה 3 ו -4, במיוחד הפרעות קצב על -חוץ -טווליות כגון טכיקרדיה ורפרוף פרוזדורי / פרפור היו גבוה יותר בקבוצת ה- RCHOP (14 חולים, 6.9%) בהשוואה לקבוצת ה- CHOP (3 חולים, 1.5%). כל הפרעות הקצב הללו התרחשו בהקשר של עירוי MabThera או היו קשורות למצבים קדומים כגון חום, זיהום, אוטם חריף של שריר הלב או מחלות נשימה ולב וכלי דם קיימות. לא נצפה הבדל בין קבוצת R-CHOP ל- CHOP במונחים. שכיחות של אירועי לב אחרים בדרגה 3 ו -4, כולל אי ​​ספיקת לב, מחלות שריר הלב והתבטאויות של מחלת עורקים כליליים. ב- CLL, השכיחות הכוללת של הפרעות לב בדרגה 3 או 4 הייתה נמוכה הן במחקר הקו הראשון (4% R-FC, 3% FC) והן במחקר הישנות / עקשן (4% R-FC, 4% FC) .

מערכת נשימה

דווח על מקרים של מחלת ריאות ביניים, חלקם עם תוצאה קטלנית.

פתולוגיות נוירולוגיות

במהלך תקופת הטיפול (שלב של טיפול באינדוקציה המורכב מ- R-CHOP למשך עד שמונה מחזורים), ארבעה מטופלים (2%) שטופלו ב- R-CHOP, כולם עם גורמי סיכון קרדיווסקולאריים, חוו תאונות טרומבואמבוליות מוחיות במהלך המחזור הראשון של הטיפול. לא היה הבדל בין קבוצות הטיפול במונחים של שכיחות אירועים טרומבואמבוליים אחרים. לעומת זאת, לשלושה מטופלים (1.5%) היו אירועים מוחיים של קבוצת CHOP, כולם התרחשו במהלך תקופת המעקב. CLL, השכיחות הכוללת של הפרעות במערכת העצבים בדרגה 3 או 4 הייתה נמוכה הן במחקר הקו הראשון (4% R-FC, 4% FC) והן במחקר הישנות / עקשן (3% R-FC, 3% FC) .

דווח על מקרים של תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (PRES) / תסמונת לוקואנצפלופתיה אחורית (RPLS). הסימנים והתסמינים כללו הפרעות ראייה, כאבי ראש, התקפים ושינויים במצב הנפשי, עם או בלי לחץ דם קשור. אבחון של PRES / RPLS, דורש אישור עם הַדמָיָה מוֹחִי. המקרים המדווחים זיהו גורמי סיכון ל- PRES / RPLS, כולל מצב המחלה הנלווה למטופל, יתר לחץ דם, טיפול חיסוני ו / או כימותרפיה.

הפרעות במערכת העיכול

נצפת ניקוב במערכת העיכול המוביל במקרים מסוימים למוות בחולים שקיבלו MabThera לטיפול בלימפומה שאינה הודג'קין. ברוב המקרים הללו, MabThera ניתנה עם כימותרפיה.

רמות IgG

במחקר הקליני שהעריך את MabThera בטיפול תחזוקתי בלימפומה זקיקית חזרה / עקשן, רמות ה- IgG החציוניות היו מתחת לגבול התחתון של הנורמלי (LLN) (

מספר קטן של מקרים ספונטניים וספרותיים הקשורים להיפוגמגלובולינמיה, במקרים מסוימים חמורים ודורשים טיפול החלפת אימונוגלובולין לטווח ארוך, נצפו בחולים ילדים שטופלו ב- MabThera. ההשלכות של דלדול תאי B לטווח ארוך בחולי ילדים אינן ידועות.

הפרעות עור ורקמות תת עוריות

מקרים של נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת ליל) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, חלקם עם תוצאה קטלנית, דווחו לעתים רחוקות מאוד.

תת אוכלוסיות חולים - MabThera מונוטרפיה

חולים קשישים (בני 65 ומעלה):

השכיחות של כל תופעות הלוואי בדרגות ה -3/4 הייתה דומה בקרב קשישים לעומת חולים צעירים יותר (

מחלה מגושמת

הייתה "שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי בדרגה 3/4 בחולים עם מחלה מגושמת מאשר בחולים ללא מחלה מגושמת (25.6% לעומת 15.4%). השכיחות של כל תופעות ה- ADR בדרגה הייתה דומה בשתי הקבוצות הללו.

טיפול חוזר

שיעור המטופלים שדיווחו על תופעות לוואי במהלך הטיפול עם טיפולים נוספים של MabThera היה דומה לשיעור החולים המדווחים על תופעות לוואי במהלך החשיפה הראשונית (כל תופעות הלוואי בדרגה 3 ו -4).

אוכלוסיות משנה של מטופלים - טיפול משולב עם MabThera

חולים קשישים (≥ 65 שנים)

שכיחות תופעות הלוואי בדרגה 3/4 במערכת הדם והלימפה הייתה גבוהה יותר בקרב חולים מבוגרים בהשוואה לחולים צעירים יותר (

ניסיון בדלקת מפרקים שגרונית

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות הכולל של MabThera בדלקת מפרקים שגרונית מבוסס על נתונים של מטופלים שטופלו בניסויים קליניים ומעקבים לאחר השיווק.

פרופיל הבטיחות של MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית בינונית עד חמורה מסוכם בחלקים שלהלן. במחקרים קליניים יותר מ -3,100 מטופלים קיבלו לפחות טיפול אחד ועקבו אחריהם במשך תקופה שנעו בין 6 חודשים ליותר מחמש שנים; כ- 2400 מטופלים קיבלו שני טיפולים או יותר כאשר למעלה מ -1000 מטופלים עברו 5 קורסים או יותר. מידע הבטיחות שנאסף מניסיון שלאחר השיווק משקף את פרופיל התגובה השלילית הצפויה שכבר נצפתה במחקרים קליניים של MabThera (ראה סעיף 4.4).

החולים קיבלו 2 מנות של 1000 מ"ג של MabThera המופרדות במרווח של שבועיים, בשילוב עם מתוטרקסט (10-25 מ"ג / שבוע). חליטות MabThera ניתנו לאחר עירוי תוך ורידי של 100 מ"ג מתילפרדניסולון; מטופלים קיבלו גם טיפול בעל פה של פרדניזון למשך 15 יום.

רשימת תגובות שליליות בצורה של טבלה

תגובות שליליות מופיעות בטבלה 2. התדירות מוגדרת כשכיחה מאוד (≥ 1/10), שכיחה (≥1 / 100 עד

התגובות השליליות השכיחות ביותר הנחשבות כתוצאה מנטילת MabThera היו IRR. השכיחות הכוללת של IRR בניסויים קליניים הייתה 23% עם העירוי הראשון וירדה עם חליטות שלאחר מכן. מקרי IRR חמורים לא היו נדירים (0.5% מהחולים) והתרחשו בעיקר במהלך המחזור הראשוני. בנוסף לתגובות הלוואי שנצפו במחקרים קליניים של דלקת מפרקים שגרונית שנערכו עם MabThera, דיווחו על התקדמות לוקואנסצפלופתיה רב-מוקדית (PML) ותגובה דמוית מחלה בסרום במהלך ניסיון שלאחר השיווק.

טבלה 2 סיכום תגובות שליליות של תרופות שדווחו בניסויים קליניים או במהלך מעקב לאחר השיווק שהתרחשו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית שקיבלו MabThera.

סיווג מערכת ואיברים מאד שכיח מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר נדיר מאוד זיהומים ונגעים דלקת בדרכי הנשימה העליונות, דלקות בדרכי השתן ברונכיטיס, סינוסיטיס, גסטרואנטריטיס, tinea pedis PML, הפעלה מחדש של הפטיטיס B הפרעות במערכת הדם והלימפה נויטרופניה 1 נויטרופניה מאוחרת 2 תגובה דמוית מחלת סרום פתולוגיות לב אנגינה פקטוריס, פרפור פרוזדורים, אי ספיקת לב, אוטם שריר הלב פרפור פרוזדורים הפרעות במערכת החיסון 3 תגובות הקשורות לאינפוזיה (יתר לחץ דם, בחילה, פריחה, פירקסיה, גירוד, אורטיקריה, גירוי בגרון, שטיפה, תת לחץ דם, נזלת, נוקשות, טכיקרדיה, עייפות, כאבי אופרנאליות, בצקת היקפית, אריתמה) 3 תגובות הקשורות לאינפוזיה (בצקת כללית, ברונכוספזם, קוצר נשימה, בצקת גרון, בצקת אנגיורוטית, גירוד כללי, אנפילקסיס, תגובה אנפילקטואידית) הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול מטבוליזם והפרעות תזונה היפר כולסטרולמיה הפרעות במערכת העצבים כְּאֵב רֹאשׁ paresthesia, סחרחורת מיגרנה, איזאטיקה הפרעות עור ורקמות תת עוריות התקרחות נקרוליזה אפידרמילית רעילה (תסמונת לייל), תסמונת סטיבנס-ג'ונסון 5 הפרעות פסיכיאטריות דיכאון, חרדה פתולוגיה של מערכת העיכול הפרעות בעיכול, ריפלוקס במערכת העיכול, כיבים בפה, כאבי בטן עליונה הפרעות במערכת השרירים והשלד כאבי ארטרלגיה / שרירים, שלד אוסטאוארתריטיס, בורסיטיס בדיקות אבחון רמות IgM מופחתות 4 רמות IgG מופחתות 4 1 קטגוריית תדרים הנובעת מערכי מעבדה שנאספו במסגרת ניטור מעבדה שגרתי בניסויים קליניים. 2 קטגוריית תדרים הנגזרת מנתונים שלאחר השיווק. 3 תגובות המתרחשות במהלך או תוך 24 שעות לאחר עירוי. ראה גם סעיף בנושא תגובות הקשורות לאינפוזיה להלן. IRR עשוי גם להיות תלוי ברגישות יתר ו / או במנגנון הפעולה. 4 כולל תצפיות שנאספו במסגרת ניטור מעבדה שגרתי. 5 כולל מקרים קטלניים.

מחזורים חוזרים ונשנים

דרכי טיפול חוזרות ונשנות קשורות לפרופיל תגובה שלילי דומה לזה שנצפה לאחר חשיפה ראשונה. שיעור כל תגובות הלוואי בעקבות החשיפה הראשונה ל- MabThera היה הגבוה ביותר במהלך 6 החודשים הראשונים וירד לאחר מכן. זה היה בעיקר במקרה של IRRs (לרוב במהלך הטיפול הראשון), החמרה של דלקת מפרקים שגרונית וזיהומים; כל אלה היו תכופים יותר ב -6 חודשי הטיפול הראשונים.

תגובות הקשורות לאינפוזיה

במחקרים קליניים, התגובות השליליות השכיחות ביותר לאחר טיפול ב- MabThera היו IRR (ראה טבלה 2). בין 3189 מטופלים שטופלו ב- MabThera, ל- 1135 (36%) היה לפחות IRR אחד עם 733/3189 (23%) מהחולים שחוו IRR לאחר עירוי ראשון של הטיפול הראשון ב- MabThera. שכיחות ה- IRR יורדת עם עירויים לאחר מכן.בניסויים קליניים פחות מ -1% (17/3189) מהחולים חוו IRR חמור. לא היו קריטריוני רעלנות נפוצה (CTC) בדרגה 4, ואין מקרי מוות עקב IRR בניסויים קליניים. שיעור אירועי CTC בדרגה 3 ו- IRR המובילים להפסקת הטיפול ירדו במהלך הטיפולים והיו נדירים ממחזור 3 ואילך. תרופה מוקדמת תוך ורידית של גלוקוקורטיקואידים הפחיתה באופן משמעותי את השכיחות והחומרה של מקרי IRR (ראו סעיפים 4.2 ו -4.4). מקרים חמורים של IRR עם תוצאה קטלנית דווחו במסגרת השיווק שלאחר השיווק.

במחקר שנועד להעריך את הבטיחות של "עירוי מהיר יותר של MabThera בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, הורשו לחולים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה בינונית עד חמורה שלא חוו IRR חמור במהלך או תוך 24 שעות לאחר החליטה הראשונה שנבדקה. לעבור עירוי תוך ורידי של MabThera תוך שעתיים. חולים עם היסטוריה של תגובת עירוי חמורה לטיפול ביולוגי בדלקת מפרקים שגרונית לא התקבלו למחקר. השכיחות, סוגי וחומרת IRR היו תואמים את הנתונים ההיסטוריים. לא נצפו IRR רציני.

תיאור מבחר תגובות שליליות

זיהומים

השכיחות הכוללת של זיהומים הייתה כ -94 לכל 100 שנות חולה בקבוצת MabThera. הזיהומים היו בעיקר קלים עד בינוניים וכללו בעיקר דלקות בדרכי הנשימה העליונות ודרכי השתן. הם נזקקו לאנטיביוטיקה IV. זה היה כ -4 מתוך 100 שנות חולה. שכיחות זיהומים חמורים לא הראתה עלייה משמעותית בעקבות קורסים חוזרים ונשנים עם MabThera .דווחו על זיהומים בדרכי הנשימה התחתונות (כולל דלקת ריאות) בניסויים קליניים, עם שכיחות דומה בקבוצות MabThera בהשוואה לקבוצות MabThera. דווחו בעקבות השימוש ב- MabThera לטיפול במחלות אוטואימוניות. אלה כוללים דלקת מפרקים שגרונית וללא התייחסות למצבים אוטואימוניים כגון זאבת מערכתית (SLE) ודלקת כלי הדם. דווח על שחזור הפטיטיס B בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין שקיבלו MabThera בשילוב עם כימותרפיה ציטוטוקסית. (ראה לימפומה שאינה הודג'קין. .) דיווחים על הפעלה מחדש של זיהום הפטיטיס B גם לעתים רחוקות מאוד בחולי RA שקיבלו MabThera (ראה סעיף 4.4).

תגובות שליליות קרדיווסקולריות

תגובות לב חמורות נצפו בשכיחות של 1.3 לכל 100 שנות חולה בקרב אלו שטופלו ב- MabThera ו -1.3 ל -100 שנות מטופלים בחולים שטופלו בפלסבו. שיעור החולים עם תגובות לב (כולם או חמורים) לא עלה המחזורים השונים.

אירועים נוירולוגיים

דווח על מקרים של תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (PRES) / תסמונת לוקואנצפלופתיה אחורית (RPLS). הסימנים והתסמינים כללו הפרעות ראייה, כאבי ראש, התקפים ושינוי מצב נפשי, עם או בלי יתר לחץ דם קשור. אבחון של PRES / RPLS דורש אישור באמצעות הדמיה מוחית. במקרים המתוארים היו גורמי סיכון ידועים ל- PRES / RPLS, כולל המחלה הבסיסית של החולים, יתר לחץ דם, טיפול חיסוני ו / או כימותרפיה.

נויטרופניה

מקרים של נויטרופניה נצפו בעקבות טיפול ב- MabThera, שרובם היו חולפים ומתונים בעוצמתם. נויטרופניה יכולה להתרחש מספר חודשים לאחר מתן MabThera (ראה סעיף 4.4).

בניסויים קליניים מבוקרי פלסבו, 0.94% (13/382) מהחולים שטופלו ב- MabThera ו- 0.27% (2/731) מהחולים שטופלו בפלסבו פיתחו נויטרופניה חמורה.

אירועים נויטרופניים, כולל נויטרופניה מאוחרת חמורה ומתמשכת, שחלקם נקשרו לזיהומים קטלניים, דווחו רק לעתים נדירות בחוויה שלאחר השיווק.

הפרעות עור ורקמות תת עוריות

מקרים של נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת ליל) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, חלקם עם תוצאה קטלנית, דווחו לעתים רחוקות מאוד.

חריגות מעבדה

היפוגמגלובולינמיה (IgG או IgM מתחת לגבול התחתון של הנורמה) נצפתה בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית שטופלו ב- MabThera. לא נרשמה עלייה בשיעור הזיהומים הכלליים או החמורים בעקבות רמות IgG או IgM נמוכות (ראה סעיף 4.4).

מספר קטן של מקרים ספונטניים וספרותיים הקשורים להיפוגמגלובולינמיה, במקרים מסוימים חמורים ודורשים טיפול החלפת אימונוגלובולין לטווח ארוך, נצפו בחולים ילדים שטופלו ב- MabThera. ההשלכות של דלדול תאי B לטווח ארוך בחולי ילדים אינן ידועות.

ניסיון בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופי

במחקר קליני בנושא גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, 99 מטופלים טופלו ב- MabThera (375 מ"ג / מ"ר, פעם בשבוע למשך 4 שבועות) ובגלוקוקורטיקואידים (ראה סעיף 5.1).

רשימת תגובות שליליות בצורה של טבלה

תופעות הלוואי המופיעות בטבלה 3 מייצגות את כל תופעות הלוואי שהתרחשו בשכיחות ≥ 5% בקבוצת MabThera.

טבלה 3. תגובות שליליות של תרופות המתרחשות ב ≥ 5% מהחולים שקיבלו MabThera ובתדירות גבוהה יותר מקבוצת ההשוואה במחקר הקליני המרכזי של 6 חודשים.

מערכת גוף אירוע שלילי ריטוקסימאב (n = 99) הפרעות במערכת הדם והלימפה טרומבוציטופניה 7% הפרעות במערכת העיכול שִׁלשׁוּל 18% בעיות בעיכול 6% עצירות 5% הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול בצקת היקפית 16% הפרעות במערכת החיסון תסמונת שחרור ציטוקינים 5% זיהומים ונגעים דלקות בדרכי השתן 7% בְּרוֹנכִיטִיס 5% שַׁלבֶּקֶת חוֹגֶרֶת 5% דלקת באף 5% בדיקות אבחון הפחתת המוגלובין 6% מטבוליזם והפרעות תזונה היפרקלמיה 5% הפרעות שריר ושלד וחיבור התכווצות שרירים 18% ארתרלגיה 15% כאב גב 10% חולשת שרירים 5% כאבי שרירים ושלד 5% כאבים בגפיים 5% הפרעות במערכת החיסון סְחַרחוֹרֶת 10% רַעַד 10% הפרעות פסיכיאטריות נדודי שינה 14% הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal לְהִשְׁתַעֵל 12% קוֹצֶר נְשִׁימָה 11% אפיסטקסיס 11% גודש באף 6% הפרעות עור ורקמות תת עוריות אקנה 7% פתולוגיות כלי דם לַחַץ יֶתֶר 12% אוֹדֶם 5%

מבחר תגובות שליליות לתרופות

תגובות הקשורות לאינפוזיה

IRR במחקרים קליניים המתייחסים לגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית הוגדרו כאירוע שלילי המתרחש תוך 24 שעות לאחר עירוי ונחשב לעירוי הקשור על ידי החוקר באוכלוסיית הבטיחות. 99 חולים טופלו ב- MabThera ו -12% חוו לפחות IRR אחד. כל ה- IRR היו בדרגה 1 או 2 על פי CTC. ה- IRR הנפוץ ביותר כלל תסמונת שחרור ציטוקינים, גלי חום, גירוי בגרון ורעידות. MabThera ניתנה בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים תוך ורידי העלולים להפחית את שכיחותם וחומרתם של אירועים אלה.

זיהומים

ב -99 החולים שטופלו ב- MabThera, שיעור הזיהומים הכולל עמד על כ -237 ל -100 שנות מטופל (95% CI 197-285) בנקודת הסיום העיקרית של 6 חודשים. זיהומים היו בעיקר קלים עד בינוניים וכללו בעיקר זיהומים. דרכי העיכול, הרפס זוסטר ודלקות בדרכי השתן. שיעור הזיהומים החמורים עמד על כ -25 ל -100 שנות חולה. הזיהום החמור ביותר המדווח בקבוצת MabThera היה דלקת ריאות בתדירות של 4%.

ניאופלזמות

שכיחות ממאירות בחולים שטופלו ב- MabThera במחקרים קליניים המתייחסים לגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית הייתה 2.00 לכל 100 שנות חולה בתאריך הסיום המחקר המשותף (כאשר החולה האחרון השלים את תקופת המעקב). -מעלה). בהתבסס על יחס ההיארעות הסטנדרטי, נראה כי שכיחות ממאירות דומה לזו שדווחה בעבר בחולים עם דלקת כלי הדם הקשורים ל- ANCA.

תגובות שליליות קרדיווסקולריות

אירועי לב התרחשו בשיעור של כ 273 לכל 100 שנות מטופל (95 % CI 149-470) בנקודת הסיום העיקרית של 6 חודשים. שיעור אירועי הלב החמור היה 2.2 ל -100 שנות מטופל (95 % CI 3-15) תופעת הלוואי המדווחת ביותר הייתה טכיקרדיה (4%) ופרפור פרוזדורים (3%) (ראה סעיף 4.4).

אירועים נוירולוגיים

דווח על מקרים של תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (PRES) / תסמונת לוקואנצפלופתיה אחורית (RPLS). הסימנים והתסמינים כללו הפרעות ראייה, כאבי ראש, התקפים ושינוי מצב נפשי, עם או בלי יתר לחץ דם קשור. אבחון של PRES / RPLS דורש אישור באמצעות הדמיה מוחית. במקרים המתוארים היו גורמי סיכון ידועים ל- PRES / RPLS, כולל המחלה הבסיסית של החולים, יתר לחץ דם, טיפול חיסוני ו / או כימותרפיה.

הפעלה מחדש של הפטיטיס B.

מספר קטן של מקרים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B, חלקם עם תוצאה קטלנית, דווחו בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית שטופלו ב- MabThera במסגרת השיווק שלאחר השיווק.

היפוגמגלובולינמיה

היפוגמגלובולינמיה (IgA, IgG או IgM מתחת לגבול התקין) נצפתה בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית שטופלו ב- MabThera.במחקר בן שישה חודשים, רב מרכזיים, אקראיים, כפול סמיות, מבוקר פעולות שאינן נחיתות בקבוצת MabThera, בקרב 27%, 58%ו -51%מהחולים עם רמות אימונוגלובולינים בסיסיות בסיסיות היו רמות נמוכות של IgA, IgG ו- IgM, בהתאמה, בהשוואה ל -25%, 50% ו -46% מקבוצת הציקלופוספמיד. שיעור מוגבר של זיהומים כלליים או זיהומים חמורים לא נצפה בחולים עם רמות נמוכות של IgA, IgG או IgM.

נויטרופניה

במחקר רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר-פעולות שאינו נחיתות של MabThera לגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית, 24% מהחולים בקבוצת MabThera (מחזור בודד) ו -23% מהחולים בקבוצת הציקלופוספמיד. פיתחו נויטרופניה בדרגה 3 ומעלה. נויטרופניה לא הייתה קשורה לעלייה שנצפתה בזיהומים חמורים בחולים שטופלו ב- MabThera. ההשפעה של מספר קורסים של MabThera בהתפתחות נויטרופניה בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית לא נחקרה במחקרים קליניים.

הפרעות עור ורקמות תת עוריות:

דיווחו על פרקים של נקרוליזה אפידרמיס רעילה (תסמונת ליל) ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון, חלקם עם תוצאה קטלנית.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור רציף של איזון התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.

04.9 מנת יתר

יש ניסיון מוגבל מניסויים קליניים בבני אדם עם מינונים גבוהים מזה שאושרו לניסוח תוך ורידי של MabThera. המינון הגבוה ביותר תוך ורידי של MabThera שנבדק בבני אדם עד כה הוא 5000 מ"ג (2250 מ"ג / מ"ר), שנבדקו. במחקר עליית מינון ב- חולים עם לוקמיה לימפוציטית כרונית. לא זוהו סימני בטיחות נוספים.

חולים הסובלים ממנת יתר צריכים להפסיק באופן מיידי את העירוי ולהיות במעקב צמוד.

חמישה מקרים של מנת יתר של MabThera דווחו לאחר השיווק. שלושה מהמקרים הללו לא דיווחו על תופעות לוואי. שני תופעות הלוואי שדווחו היו סימפטומים דמויי שפעת עם מנה של 1.8 גרם של ריטוקסימאב ואי ספיקה נשימתית קטלנית עם מנה של 2 גרם של ריטוקסימאב.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: חומרים אנטי -אופלסטיים, נוגדנים חד שבטיים, קוד ATC: L01X C02.

ריטוקסימאב נקשר במיוחד לאנטיגן טרנסממברני CD20, פוספופרוטאין שאינו גליקוסילטי, המצוי על לימפוציטים טרום B ולימפוציטים בוגרים B. האנטיגן מתבטא ביותר מ- 95% מכלל הלימפומות של התא שאינן הודג'קין B (NHL).

CD20 נמצא בתאי B רגילים וניאופלסטיים, אך לא בתאי גזע המטופויאטיים, בתאי פרו-B, בתאי פלזמה תקינים או ברקמות רגילות אחרות. האנטיגן אינו מופנם לאחר קשירת נוגדנים ואינו מופץ מפני התא. CD20 אינו מסתובב בדם כאנטיגן חופשי ולכן אינו מתחרה בכריכת נוגדנים. תחום ה- Fab של ריטוקסימאב נקשר לאנטיגן CD20 על לימפוציטים B ותחום ה- Fc יכול להפעיל את פונקציות האפקטור של מערכת החיסון במטרה לגרום לתמוגה של תאי B. מנגנונים אפשריים של תמוגה של תאים בתיווך אפקטור כוללים ציטוטוקסיות תלויית השלמה (CDC) באמצעות חיבור ל- C1q וציטוטוקסיות תאית תלויה נוגדנים (ADCC ) בתיווך של קולטני Fcγ אחד או יותר על פני השטח של גרנולוציטים, מקרופאגים ותאי NK. קשירת ריטוקסימאב לאנטיגן CD20 על לימפוציטים B הוכחה גם היא כגורמת למוות תאים על ידי אפופטוזיס.

ספירת תאי B היקפיים ירדה מתחת לנורמה לאחר מתן המנה הראשונה של MabThera. בחולים שטופלו בסרטן המטולוגי, התאוששות תאי B מתחילה תוך 6 חודשים מהטיפול וחוזרת בדרך כלל לרמות נורמליות תוך 12 חודשים לאחר סיום הטיפול, אם כי ההתאוששות עשויה להיות ארוכה יותר אצל חלק מהחולים (עם חציון התאוששות של 23 חודשים לאחר האינדוקציה. תֶרַפּיָה). בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, התדלדלות מיידית של תאי B היקפיים בדם נצפתה לאחר שתי חליטות של 1000 מ"ג כל אחת מ MabThera, מופרדות במרווח של 14 ימים. ספירת תאי B היקפיים מתחילה לעלות משבוע 24 וסימני התאוששות נראים במרבית החולים משבוע 40, הן כאשר MabThera ניתנת כטיפול יחיד והן כאשר הם ניתנים בשילוב עם מתוטרקסט. אחוז קטן מהחולים חוו דלדול ממושך של תאי B ב- 2 שנים או יותר לאחר המנה האחרונה של MabThera. בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס או פוליאנגיטיס מיקרוסקופית, מספר תאי B היקפיים בדם ירד ל -2, ונשאר ברמה זו ב- רוב החולים עד נקודת זמן 6 חודשים. רוב החולים (81%) הראו סימנים של שחזור תאי B עם ספירות> 10 תאים / μl תוך 12 חודשים, והגיעו ל -87% מהחולים עד חודש 18.

ניסיון קליני בלימפומה שאינה הודג'קין ולוקמיה לימפוציטית כרונית

לימפומה פוליקולרית

מונוטרפיה

טיפול ראשוני, מדי שבוע במשך 4 מנות

במחקר המרכזי, 166 מטופלים עם NHL בתאי B מסוג B נמוך חוזרת או כימוריסטית קיבלו 375 מ"ג / מ"ר של MabThera כעירוי תוך ורידי פעם בשבוע במשך ארבעה שבועות. אחוז התגובות הכוללות (ORR) באוכלוסייה מוערך על פי "כוונה לטפל בניתוח (ITT) היה 48% (95% CI 41% - 56%) עם 6% תגובות מלאות (CR) ו- 42% תגובות חלקיות (יחסי ציבור). חציון ההקרנה (TTP) החציוני לחולים המגיבים היה 13.0 חודשים. בניתוח תת קבוצות, ה- ORR היה גבוה יותר בחולים עם תת סוגים היסטולוגיים IWF B, C ו- D בהשוואה לאלה עם תת סוג A היסטולוגית IWF (58% מול 12%), בחולים עם קוטר נגע גדול יותר 7 ס"מ (53% מול 38% ) ובמטופלים עם הישנות כימית -רגישה לעומת אלו עם הישנות כימוריסטית (מוגדרת כמשך התגובה

ה- ORR בחולים שטופלו בעבר בהשתלת מח עצם אוטולוגית (ABMT) היה 78% לעומת 43% בחולים שלא טופלו בעבר ב- ABMT. גיל, מין, דרגת לימפומה, אבחון ראשוני, נוכחות או היעדר מחלה מגושמת, LDH רגיל או גבוה. , לנוכחות מחלה חוץ -מודאלית לא הייתה השפעה מובהקת סטטיסטית (הבדיקה המדויקת של פישר) על התגובה ל- MabThera. זוהה מתאם מובהק סטטיסטית בין שיעור התגובה לבין מעורבות מוח העצם. 40% מהחולים עם מעורבות מוח עצם הגיבו לעומת 59% מהחולים ללא מעורבות מוח עצם (p = 0.0186). ממצא זה לא נתמך על ידי ניתוח מה שנקרא "רגרסיה לוגיסטית צעד אחר צעד" בו זוהו הגורמים הבאים כגורמים פרוגנוסטיים: סוג היסטולוגי, חיוביות בסיסית bcl-2, עמידות לכימותרפיה אחרונה. ומחלה מגושמת.

טיפול ראשוני, מדי שבוע במשך 8 מנות

במחקר רב-מרכזי, חד-זרוע, 37 חולים עם NHL עם תאי B מסוג B, עם הישנות חוזרת או כימוריסטית, קיבלו MabThera 375 מ"ג / מ"ר כעירוי תוך ורידי לשמונה מנות. ה- ORR עמד על 57% (95% מרווח האמון (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) עם תחזית TTP חציונית למגיבים של 19.4 חודשים (טווח 5.3 עד 38.9 חודשים).

טיפול ראשוני, מחלה מגושמת, מדי שבוע במשך 4 מנות

במאגר נתונים משלושה מחקרים, 39 חולים עם NHL חוזר או כימוריסטי, מחלה מגושמת (נגע יחיד בקוטר 10 סנטימטר), מחלה נמוכה או פוליקולרית של תאי B, קיבלו MabThera 375 מ"ג / מ"ר כעירוי תוך ורידי במשך ארבעה מינונים. ה- ORR עמד על 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) עם חציון TTP לחולים מגיבים של 9.6 חודשים (טווח 4.5 - 26.8 חודשים).

טיפול חוזר, מדי שבוע במשך 4 מנות

במחקר רב-מרכזי, בעל זרוע אחת, 58 חולים עם NHL תאי B מסוג B מסוג B חוזרת או כימוריסטית, שהשיגו תגובה קלינית אובייקטיבית למהלך טיפול קודם עם MabThera, נסוגו עם 375 מ"ג / מ"ר של MabThera כ- עירוי תוך ורידי ארבע מנות. שלושה מהחולים הללו קיבלו שני קורסי MabThera לפני ההרשמה וכך קיבלו קורס שלישי במחקר. שני חולים נסוגו פעמיים במחקר. עבור 60 הטיפולים במחקר, ה- ORR עמד על 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) עם תחזית חציונית של TTP לחולים מגיבים של 17.8 חודשים (טווח 5, 4-26.6) . נתונים אלה טובים יותר מה- TTP שהתקבל לאחר הקורס הראשון של MabThera (12.4 חודשים).

טיפול ראשוני, בשילוב עם כימותרפיה

בניסוי קליני אקראי עם תווית פתוחה, סך של 322 מטופלים שטרם טופלו בעבר בלימפומה זקיקית חולקו באקראי לטיפול כימותרפי מסוג CVP (ציקלופוספמיד 750 מ"ג / מ"ר, וינכריסטין 1.4 מ"ג / מ"ר עד 2 מ"ג לכל היותר ביום 1 ופרדניזולון. 40 מ"ג / מ"ר / יום בימים 1-5) כל 3 שבועות במשך 8 מחזורים או MabThera 375 מ"ג / מ"ר בשילוב עם CVP (R-CVP). MabThera ניתנה ביום הראשון של כל מחזור טיפול. סך הכל 321 מטופלים (162 R-CVP, 159 CVP) קיבלו טיפול ונותחו לצורך יעילות. חציון המעקב אחר החולים היה 53 חודשים. R-CVP הביא להטבה משמעותית לעומת CVP עבור נקודת הסיום העיקרית, כלומר זמן עד כישלון טיפול (27 חודשים לעומת 6.6 חודשים, p

ההבדל בין קבוצות הטיפול בהישרדות הכוללת הראה הבדל קליני משמעותי (p = 0.029, בדיקת דירוג יומן מרובד לפי מרכז): שיעור ההישרדות ל -53 חודשים היה 80.9% לחולים בקבוצת R. CVP לעומת 71.1% עבור חולים בקבוצת ה- CVP.

תוצאות משלושה ניסויים אקראיים אחרים באמצעות MabThera בשילוב עם משטרי כימותרפיה שאינם CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) הראו גם שיפור משמעותי בשיעורי התגובה, פרמטרים תלויי זמן והישרדות כוללת. התוצאות החשובות מכל ארבעת המחקרים מסוכמות בטבלה 4.

טבלה 4 סיכום ממצאי מפתח מארבעת הניסויים האקראיים שלב III שהעריכו את התועלת של MabThera עם משטרי כימותרפיה שונים בלימפומה הזקיקית.

לימוד טיפול, לא. חציון FU, חודשים ORR,% CR,% חציון TTF / PFS / EFS חודשים אחוזי מערכת הפעלה,% M & SUP3; 9021 CVP, 159 53 57 10 חציון TTP: 53 חודשים 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 עמ p = 0.029 GLSG "00 קוצץ, 205 18 90 17 חציון TTF: 18 חודשים 2.6 שנים 90 R-CHOP, 223 96 20 לא הושג 95 עמ p = 0.016 OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 חֲצִיוֹן 48 חודשים PFS: 28.8 74 R-MCP, 105 92 50 לא הגיעו עמ ' 87 p = 0.0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 חֲצִיוֹן 42 חודשים EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 לא הושג 91 עמ p = 0.029

EFS - הישרדות ללא אירועים

TTP - זמן להתקדמות או למוות

PFS - הישרדות ללא התקדמות

TTF - זמן עד כישלון טיפול

אחוזי מערכת ההפעלה - שיעורי הישרדות בזמן הניתוח

טיפול תחזוקה

לימפומה זקיקית שלא טופלה בעבר

במחקר פוטנציאלי, פתוח, בינלאומי, רב מרכזי, שלב III, 1193 חולים עם לימפומה פוליקולרית מתקדמת שטרם טופלו קיבלו טיפול אינדוקציה עם R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) או R-FCM (n = 44), מבוסס על בחירת החוקר. בסך הכל 1078 מטופלים הגיבו לטיפול אינדוקציה, מתוכם 1018 היו אקראיים לתחזוקת MabThera (n = 505) או תצפית (n = 513). שתי קבוצות הטיפול היו מאוזנות היטב ביחס למאפייני הבסיס ולמצב המחלה. טיפול תחזוקה ב- MabThera כלל עירוי יחיד של MabThera הניתן במינון של 375 מ"ג / מ"ר שטח גוף כל 2 חודשים עד להתקדמות המחלה או עד שנתיים.

לאחר זמן תצפית חציוני של 25 חודשים מרנדומליזציה, טיפול תחזוקה ב- MabThera הניב שיפור קליני רלוונטי ומובהק סטטיסטית בנקודת הסיום העיקרית של חוקר ההישרדות ללא התקדמות (PFS) בהשוואה לתצפית בחולים. (טבלה 5).

תועלת ניכרת מטיפול MabThera נצפתה גם לגבי נקודות ההישרדות המשניות ללא אירועים (EFS), זמן הטיפול הבא נגד לימפומה (TNLT), הזמן עד לכימותרפיה הבאה (TNCT) ושיעור התגובה הכולל (ORR) (טבלה 5) . תוצאות הניתוח העיקרי אושרו במעקב ארוך יותר (זמן תצפית חציוני: 48 חודשים ו -73 חודשים) והתוצאות המעודכנות נוספו לטבלה 5 כדי להמחיש את ההשוואה בין תקופת המעקב של 25, 48 ו -73 חודשים.

טבלה 5 שלב התחזוקה: סיכום תוצאות היעילות של MabThera לעומת תצפית לאחר 73 חודשי זמן תצפית חציוני (בהשוואה לתוצאות הניתוח העיקרי המבוסס על זמן התצפית החציוני של 25 חודשים והניתוח המעודכן המבוסס על זמן התצפית החציוני של 48 חודשים)

תצפית N = 513 MabThera N = 505 ערך P- דירוג יומן הפחתת סיכון עיקרון היעילות PFS (חציון) 48.5 חודשים לא 42% [48.4 חודשים] [לא] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) משנית ליעילות EFS (חציון) 48.4 חודשים לא 39% [47.6 חודשים] [NR] [ [42%] (37.8 חודשים) (NR) ( (46%) מערכת הפעלה (חציון) לא לא -2% [לא] [לא] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (חציון) 71.0 חודשים לא 37% [60.2 חודשים] [לא] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (חציון) 85.1 חודשים לא 0,0006 30% [לא] [לא] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) ORR * 60,7% 79,0% או = 2.43 [60,7%] [79,0%] [] [או = 2.43] (55,0%) (74,0%) ( (או = 2.33) אחוז תגובה מלא (CR / CRu) * 52,7% 66,8% או = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [או = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (או = 2.21)

* בתום תחזוקה / תצפית; # p- ערכים ממבחן הצ'י-מרובע.

הערכים העיקריים תואמים את זמן התצפית החציוני של 73 חודשים, הערכים המופיעים באותיות נטויות בסוגריים תואמים 48 חודשים של זמן תצפית חציוני, והערכים בסוגריים תואמים את זמן התצפית החציוני של 25 חודשים (ראשוני אָנָלִיזָה).

PFS: הישרדות ללא התקדמות; EFS: הישרדות ללא אירועים; מערכת הפעלה: הישרדות כוללת; TNLT: זמן לטיפול הבא נגד לימפומה; TNCT: זמן הטיפול הכימותרפי הבא; ORR: שיעור התגובה הכולל: NR: לא ניתן להגיע אליו בזמן לחתוך קלינית; או: יחס סיכויים.

טיפול תחזוקה עם MabThera סיפק תועלת עקבית בכל קבוצות המשנה שנבדקו: מין (זכר, נקבה), גיל (= 60 שנים), ציון FLIPI (= 3), טיפול אינדוקציה (R-CHOP, R-CVP או R-FCM) וללא קשר איכות התגובה לטיפול באינדוקציה (CR, CRu או יחסי ציבור). ניתוחים חקריים של התועלת בטיפול תחזוקה הראו השפעה פחות בולטת בקרב חולים מבוגרים (מעל גיל 70), אולם גודל המדגם היה קטן.

לימפומה זקיקית חוזרת / עקשן

במחקר פרוספקטיבי, בינלאומי, רב-מרכזי, שלב III, 465 מטופלים עם לימפומה פוליקולרית חוזרת / עמידה חולקו באקראי בשלב הראשון לטיפול אינדוקציה ב- CHOP (ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, וינסריסטין ופרדניסולון; n = 231) o MabThera בתוספת CHOP (R-CHOP, n = 234). שתי קבוצות הטיפול היו מאוזנות היטב ביחס למאפייני הבסיס ולמצב המחלה. בסך הכל 334 מטופלים שהשיגו הפוגה מלאה או חלקית לאחר טיפול אינדוקציה, הוקצו באקראי לשלב השני לטיפול בתחזוקת MabThera (n = 167) או תצפית (n = 167). טיפול תחזוקה ב- MabThera כלל עירוי חד פעמי של MabThera בשטח 375 מ"ג / מ"ר בגוף הניתן כל 3 חודשים עד להתקדמות המחלה או עד שנתיים.

ניתוח היעילות הסופי כלל את כל החולים באקראי בשני חלקי המחקר.לאחר זמן תצפית חציוני של 31 חודשים לחולים שהוקצו באקראי בשלב האינדוקציה, R-CHOP שיפר משמעותית את הפרוגנוזה של חולים עם לימפומה. קוצץ (ראה טבלה 6).

טבלה 6 שלב האינדוקציה: רשימת תוצאות היעילות של CHOP בהשוואה ל- R-CHOP (זמן תצפית חציוני 31 חודשים).

לִקצוֹץ R-CHOP ערך p הפחתת סיכונים 1) משתנים עיקריים של יעילות ORR2) 74% 87% 0,0003 NA CR2) 16% 29% 0,0005 NA יחסי ציבור 2) 58% 58% 0,9449 NA

1) האומדן חושב בסיכון יחסי.

2) תגובת הגידול האחרונה כפי שהעריכה החוקר. המבחן הסטטיסטי ה"ראשוני "ל"תגובה" היה מבחן המגמה של CR לעומת יחסי ציבור לעומת אי תגובה (עמ '

קיצורים: NA, לא זמין; ORR: אחוז התגובות הגלובליות; CR: תשובה מלאה; יחסי ציבור: תגובה חלקית.

עבור מטופלים שאקראו לשלב התחזוקה של המחקר, זמן התצפית החציוני היה 28 חודשים מרנדום ועד תחזוקה. טיפול תחזוקה ב- MabThera הביא לשיפור קליני רלוונטי ומובהק סטטיסטית בנקודת הסיום העיקרית, PFS (זמן מרנדום לתחזוקה ועד הישנות, התקדמות מחלה או מוות), בהשוואה לתצפית בלבד (p

טבלה 7 שלב התחזוקה: רשימת תוצאות היעילות של MabThera ביחס לתצפית (28 חודשי זמן תצפית חציוני).

פרמטרי יעילות אומדן קפלן-מאייר של הזמן החציוני לאירוע (חודשים) הפחתת סיכון תצפית (N = 167) MabThera (N = 167) ערך p-value הישרדות ללא התקדמות (PFS) 14,3 42,2 61% השרדות כוללת לא לא 0,0039 56% הגיע הזמן לטיפול חדש נגד לימפומה 20,1 38,8 50% הישרדות ללא מחלות 16,5 53,7 0,0003 67% ניתוח תת קבוצות PFS לִקצוֹץ 11,6 37,5 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% יחסי ציבור 14,3 37,8 54% מערכת הפעלה לִקצוֹץ לא לא 0,0348 55% R-CHOP לא לא 0,0482 56%

NR: לא הגיע; ת: חל רק על מטופלים שמשיגים CR.

היתרון של טיפול תחזוקה MabThera אושר בכל קבוצות המשנה שניתחו ללא קשר למשטר האינדוקציה (CHOP או R-CHOP) או איכות התגובה לטיפול באינדוקציה (CR או PR) (טבלה 7). טיפול תחזוקה ב- MabThera האריך משמעותית את חציון ה- PFS בחולים שהגיבו לטיפול אינדוקציה ב- CHOP (חציון של PFS 37.5 חודשים לעומת 11.6 חודשים, p

מפזרים לימפומה גדולה של תאי B שאינה הודג'קין

במחקר אקראי ופתוח, 399 חולים קשישים שטרם טופלו בעבר (בגילאי 60 עד 80) עם לימפומה מפושטת של תאי B קיבלו קורסים סטנדרטיים של כימותרפיה של CHOP (ציקלופוספמיד 750 מ"ג / מ"ר, דוקסורוביצין 50 מ"ג / מ"ר, וינסקריטין 1.4 מ"ג / מ"ר עד 2 מ"ג לכל היותר ביום 1, ופרדניזולון 40 מ"ג / מ"ר ליום ניתן בימים 1-5) כל 3 שבועות במשך שמונה מחזורים, או MabThera 375 מ"ג / מ"ר בשיתוף עם CHOP (R -לִקצוֹץ).

MabThera ניתנה ביום הראשון למחזור הטיפול.

הניתוח הסופי של נתוני היעילות כלל את כל החולים האקראיים (197 CHOP, 202 R-CHOP) והציג משך מעקב חציוני של כ -31 חודשים. שתי קבוצות הטיפול היו מאוזנות היטב ביחס למאפייני המחלה ומצבם בתחילת המחקר. הניתוח הסופי אישר כי טיפול ב- R-CHOP קשור לשיפור רלוונטי מבחינה קלינית ומשמעותית סטטיסטית במהלך ההישרדות ללא אירועים (פרמטר היעילות העיקרי; אירועים היו מוות, הישנות או התקדמות לימפומה, או מעבר לאנטי- טיפול בלימפומה) (p = 0.0001). הערכת קפלן-מאייר למשך החציון של ההישרדות ללא אירועים הייתה 35 חודשים בזרוע ה- R-CHOP לעומת 13 חודשים בזרוע ה- CHOP, מה שמייצג הפחתת סיכון של 41%. לאחר 24 חודשים, אומדן ההישרדות הכולל היה 68.2% בזרוע ה- R-CHOP לעומת 57.4% בזרוע ה- CHOP. ניתוח לאחר מכן של משך ההישרדות הכולל, שבוצע במהלך חציון מעקב של 60 חודשים, אישר את התועלת של טיפול R-CHOP על פני CHOP (p = 0.0071), המייצגת הפחתה של 32% בסיכון.

ניתוח כל הפרמטרים המשניים (שיעור התגובה, הישרדות ללא התקדמות, הישרדות ללא מחלה, משך התגובה) אימת את יעילות הטיפול ב- R-CHOP בהשוואה ל- CHOP. שיעור התגובה המלא לאחר 8 מחזורים היה 76.2% בקבוצת R-CHOP ו -62.4% בקבוצת CHOP (p = 0.0028). הסיכון להתקדמות המחלה הופחת ב- 46% והסיכון להישנות ב- 51%.

בכל תת-קבוצות המטופלים (מין, גיל, IPI מותאם לגיל, שלב אן ארבור, ECOG, β2-microglobulin, LDH, אלבומין, תסמיני B, מחלה מגושמת, אתרים חוץ-מודליים, מעורבות מוח עצם), יחסי הסיכון להישרדות ללא אירועים ו ההישרדות הכוללת (RCHOP בהשוואה ל- CHOP) הייתה פחות מ -0.83 ו- 0.95 בהתאמה. R-CHOP היה קשור לשיפור הפרוגנוזה בקרב חולים בסיכון גבוה ובנמוך, בהתאם ל- IPI המותאם לגיל.

נתוני מעבדה קליניים

לא נצפו תגובות מ -67 המטופלים שעברו את בדיקת הנוגדן האנושי לעכבר (HAMA). מתוך 356 המטופלים שעברו את בדיקת HACA, 1.1% (4 חולים) הם נבדקו חיוביים.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

בשני מחקרים אקראיים עם תווית פתוחה, 817 חולים שטרם טופלו בעבר ב- CLL ו -552 חולים עם CLL חוזר / עקשן חולקו באופן אקראי לקבלת כימותרפיה CF (פלודראבין 25 מ"ג / מ"ר, ציקלופוספמיד 250 מ"ג / מ"ר, ימים 1-3) כל 4 שבועות ל -6 מחזורים או MabThera בשילוב עם FC (R-FC). MabThera ניתנה במינון של 375 מ"ג / מ"ר במהלך המחזור הראשון, יום אחד לפני הכימותרפיה, ובמינון של 500 מ"ג / מ"ר ביום הראשון של כל מחזור טיפול עוקב. מטופלים לא נכללו במחקר CLL הישנות / עקשן אם הם טופלו בעבר בנוגדנים חד שבטיים או היו עקשנים (שהוגדרו ככשל בהשגת הפוגה חלקית במשך 6 חודשים לפחות) לפלודראבין או כל אנלוגי נוקלאוזיד. סך של 810 חולים (403 R-FC, 407 FC) למחקר הקו הראשון (טבלה 8 א וטבלה 8 ב) ו -552 חולים (276 R-FC, 276 FC) למחקר החוזר / עקשן (טבלה 9), נותחו ליעילות.

במחקר הקו הראשון, לאחר זמן תצפית חציוני של 48.1 חודשים, חציון ה- PFS עמד על 55 חודשים בקבוצת R-FC ו -33 חודשים בקבוצת ה- FC (p

ניתוח ההישרדות הכולל הוכיח יתרון משמעותי בטיפול ב- RFC בהשוואה לכימותרפיה CF בלבד (p = 0.0319, בדיקת דירוג יומן) (טבלה 8 א). התועלת ב- PFS נצפתה בעקביות ברוב קבוצות המטופלים שנותחו בהתאם לסיכון למחלה בסיסית (במיוחד שלבי Binet AC ) (טבלה 8 ב).

טבלה 8 א טיפול קו ראשון בלוקמיה לימפוציטית כרונית תיאור תוצאות היעילות של MabThera plus CF לעומת CF. משאבי אנוש בלבד - זמן תצפית חציוני של 48.1 חודשים.

פרמטרי יעילות אומדן קפלן-מאייר של הזמן החציוני לאירוע (חודשים) הפחתת סיכון FC (N = 409) R-FC (N = 408) ערך p-value הישרדות ללא התקדמות (PFS) 32,8 55,3 45% השרדות כוללת לא לא 0,0319 27% הישרדות ללא אירועים 31,3 51,8 44% שיעור תגובה (CR, nPR או PR) 72,6% 85,8% לא אחוז ה- CR 16,9% 36,0% לא משך התגובה * 36,2 57,3 44% הישרדות ללא מחלות (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% הגיע הזמן לטיפול חדש 47,2 69,7 42%

אחוז התגובות ואחוז ה- CR שנותחו על פי המבחן הצ'י-מרובע. NR: לא הגיע; נ.א .: לא

יָשִׂים.

*: חל רק על מטופלים המקבלים CR, nPR, PR.

**: חל רק על מטופלים שמשיגים CR.

טבלה 8 ב טיפול קו ראשון בלוקמיה לימפוציטית כרונית יחס סיכון להישרדות ללא התקדמות לפי שלב Binet (ITT)-זמן תצפית ממוצע של 48.1 חודשים

הישרדות ללא התקדמות (PFS) מספר חולים יחס סיכון (95% CI) ערך p (מבחן וולד, שגוי) FC R-FC איצטדיון בינט א 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 אצטדיון בינט ב 259 263 0,52 (0,41; 0,66) אצטדיון בינט סי 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: מרווח ביטחון.

במחקר הישנות / עקשן, ההישרדות החציונית ללא התקדמות (נקודת סיום עיקרית) הייתה 30.6 חודשים בקבוצת ה- R-FC ו -20.6 חודשים בקבוצת ה- FC (p = 0.0002, בדיקת דירוג יומן).

התועלת ל- PFS נצפתה כמעט בכל קבוצות המשנה של החולים שנותחו לפי הסיכון למחלות בסיסיות. דווח על שיפור קל אך לא משמעותי בהישרדות הכוללת בזרוע ה- R-FC בהשוואה לזרוע ה- FC.

טבלה 9 טיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית חוזרת / עקשן - תיאור תוצאות היעילות של MabThera בתוספת HR לעומת HR בלבד (זמן תצפית חציוני 25.3 חודשים).

פרמטרי יעילות אומדן קפלן-מאייר של הזמן החציוני לאירוע (חודשים) הפחתת סיכון משאבי אנוש (N = 276) R-FC (N = 276) ערך p-value הישרדות ללא התקדמות (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% השרדות כוללת 51,9 לא 0,2874 17% הישרדות ללא אירועים 19,3 28,7 0,0002 36% שיעור תגובה (CR, nPR או PR) 58,0 69,9% 0,0034 לא אחוז ה- CR 13,0% 24,3% 0,0007 לא משך התגובה * 27,6 39,6 0,0252 31% הישרדות ללא מחלות (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% הגיע הזמן לטיפול חדש 34,2 לא 0.0024 35%

אחוז התגובות ואחוז ה- CR שנותחו על פי המבחן הצ'י-מרובע.

*: חל רק על מטופלים המקבלים CR, nPR, PR; NR = לא הגיע; לא = לא רלוונטי.

**: חל רק על מטופלים שמשיגים CR.

גם תוצאות מחקרים תומכים אחרים המשתמשים ב- MabThera בשילוב עם משטרי כימותרפיה אחרים (כולל CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine ו cladribine) לטיפול בחולים שטרם טופלו ו / או חוזרים עם CLL / עקשן, הראו "אחוז גבוה" של תגובות עולמיות עם הטבות באחוזים של PFS, אם כי עם רעילות מעט גבוהה יותר (במיוחד מיאלוטוקסיות). מחקרים אלה תומכים בשימוש ב- MabThera בכל כימותרפיה.

נתונים של כ -180 חולים שטופלו מראש ב- MabThera הוכיחו תועלת קלינית (כולל CR) ותומכת בטיפול חוזר ב- MabThera.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם MabThera בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים ב לימפומה פוליקולרית ולוקמיה לימפוציטית כרונית. ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים.

ניסיון קליני בדלקת מפרקים שגרונית

היעילות והבטיחות של MabThera בהקלה על הסימפטומים והסימנים של דלקת מפרקים שגרונית בחולים עם תגובה לא מספקת למעכבי TNF הודגמו במחקר מרכזי, אקראי, מבוקר, כפול סמיות, רב מרכזי (מחקר 1).

מחקר 1 העריך 517 מטופלים עם תגובה לא מספקת או חוסר סובלנות לתרופה אחת או יותר מעכבי TNF. לחולים הזכאים הייתה "דלקת מפרקים שגרונית פעילה, המאובחנת על פי קריטריונים של המכללה האמריקאית לראומטולוגיה (ACR)". MabThera ניתנה כשתי חליטות IV. מופרדים במרווח של 15 ימים. החולים קיבלו עירוי תוך ורידי של 2 x 1000 מ"ג של MabThera או פלסבו בשילוב עם MTX. כל החולים קיבלו במקביל 60 מ"ג של פרדניזולון דרך הפה בימים 2-7 ו -30 מ"ג בימים 8 עד 14 לאחר העירוי הראשון. נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור החולים שהשיגו תגובה ACR20 בשבוע 24. המטופלים היו במעקב מעבר ל -24 שבועות למטרות ארוכות טווח, שכללו הערכה רדיוגרפית לאחר 56 שבועות ו -104 שבועות. במהלך תקופה זו, "81% מהחולים מקבוצת הפלצבו המקורית קיבלה את MabThera בין השבועות 24 עד 56, כחלק ממחקר הארכת פרוטוקולים "פתוח".

מחקרים עם MabThera בחולים עם דלקת פרקים בשלב מוקדם (מטופלים שטרם טופלו במתוטרקסט וחולים עם תגובה לא מספקת למתוטרקסט אך טרם טופלו במעכבי TNF-אלפא) עמדו בנקודות הסיום העיקריות שלהם. MabThera אינו מצוין עבור מטופלים אלה מאחר ונתוני הבטיחות בטיפול ארוך טווח ב- MabThera אינם מספיקים, במיוחד בנוגע לסיכון לפתח סרטן או PML.

תוצאות פעילות המחלה

MabThera בשילוב עם methotrexate הגדילו באופן משמעותי את שיעור החולים שהשיגו שיפור של 20% לפחות בתגובת ה- ACR בהשוואה לחולים שטופלו ב- methotrexate בלבד (טבלה 10). בכל המחקרים המרכזיים, תועלת הטיפול הייתה דומה בחולים ללא קשר לגיל, מין, שטח גוף, גזע, מספר טיפולים קודמים או מצב מחלה.

שיפורים משמעותיים מבחינה קלינית וסטטיסטית נצפו גם בכל המרכיבים האישיים של תגובת ה- ACR (ספירת מפרקים כואבת ונפוחה, הערכה כוללת של המטופל והרופא, מדד נכות (HAQ), הערכת כאבים וחלבון תגובתי C (mg / dl)).

טבלה 10 תוצאות התגובה הקלינית בנקודת הסיום העיקרית במחקר 1 (אוכלוסיית ITT).

תוֹצָאָה† פלסבו + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 מ"ג) לימוד 1 N = 201 N = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** תגובת EULAR (טובה / בינונית) 44 (22%) 193 (65%)*** שינוי ממוצע ב- DAS -0,34 -1,83***

† תוצאה בשבוע 24.

הבדל משמעותי מפלסבו + MTX אל נקודת זמן ראשי: *** p ≤ 0.0001.

לחולים שטופלו ב- MabThera בשילוב עם מתוטרקסט הייתה ירידה משמעותית ב- DAS28 (ציון פעילות המחלה) בהשוואה לחולים שטופלו במתוטרקסט בלבד (טבלה 9). באופן דומה, בכל המחקרים תגובה EULAR (הליגה האירופית נגד שיגרון) טוב עד בינוני הושג על ידי חולים רבים יותר שטופלו ב- MabThera ובמתוטרקסט מאשר מטופלים שטופלו במתוטרקסט בלבד (טבלה 10).

תגובה רדיולוגית

נזק מבני במפרק נבדק באופן רדיולוגי ובא לידי ביטוי כשינוי בניקוד החד הכולל שהשתנה (mTSS) ומרכיביו, ציון השחיקה וציון הפער המשותף.

במחקר 1, שבוצע בנבדקים עם תגובה לא מספקת או חוסר סובלנות לטיפולים עם אחד או יותר אנטגוניסטים מסוג TNF שקיבלו MabThera בשילוב עם מתוטרקסט, לחולים הייתה התקדמות רדיוגרפית פחות משמעותית בשבוע 56 מאלו שקיבלו במקביל מתוטרקסט לבד. מבין החולים שטופלו במקור במתוטרקסט בלבד, 81% קיבלו את MabThera כטיפול להצלה בין שבועות 16-24, או כהרחבה של המחקר, לפני שבוע 56. בנוסף, שיעור גבוה יותר של החולים שקיבלו את "הטיפול המקורי ב- MabThera". / MTX לא הראו התקדמות של נגעים שחוקים לאורך 56 שבועות (טבלה 11).

טבלה 11 תוצאות רדיולוגיות לאחר שנה (אוכלוסיית mITT)

פלסבו + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 מ"ג לימוד 1 (n = 184) (n = 273) שינוי ממוצע מתחילת המחקר: סה"כ ציון שארפ שונה 2,30 1,01* ציון שחיקה 1,32 0,60* ציון הקו המשותף 0,98 0,41** אחוז החולים ללא שינויים רדיולוגיים 46% 53%, NS אחוז החולים ללא התקדמות שחיקה 52% 60%, NS

150 חולים שהוקצו במקור במחקר 1 עבור פלסבו + MTX קיבלו קורס אחד לפחות של RTX + MTX

בעוד שנה.

* עמ '

עיכוב קצב התקדמות הנזק למפרקים נצפתה גם לטווח הארוך. ניתוח רדיוגרפי של שנתיים במחקר 1 הוכיח ירידה משמעותית בהתקדמות הנזק המפרקי המבני בחולים שקיבלו MabThera בשילוב עם מתוטרקסט בהשוואה לאלו המטוטרקסטים בלבד. ואחוז גבוה משמעותית מהחולים ללא התקדמות של פגיעה במפרקים מעבר לשנתיים.

תפקוד גופני ותוצאות איכות חיים

ירידות ניכרות במדד הנכות (HAQ-DI) ואסתניה (FACIT-עייפות) נצפו בחולים שטופלו ב- MabThera בהשוואה לחולים שטופלו במתוטרקסט בלבד. שיעור המטופלים שטופלו ב- MabThera שהראו הבדל מינימלי חשוב (MCID) ב- HAQ-DI (המוגדר כהפחתת הציון הכולל של הפרט> 0.22) היה גם גדול מזה שנראה בחולים שקיבלו מתוטרקסט לבד (טבלה 12) .

הוכח שיפור משמעותי בבריאות מבחינת איכות החיים עם שיפור משמעותי הן בציון הבריאות הגופנית (PHS) והן בציון בריאות הנפש (MHS) של ה- SF-36. בנוסף, אחוז חולים גבוה משמעותית השיג MCID לציונים אלה (טבלה 12).

לוח 12 תפקוד גופני ותוצאות חיים בשבוע 24 במחקרים 1.

תוצאות† פלסבו + MT X MabThera + MTX (2 x 1000 מ"ג) n = 201 n = 298 שינוי ממוצע ב- HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% וריאציה ממוצעת של ה- FACIT-T -0,5 -9,1*** n = 197 n = 294 וריאציה ממוצעת של ה- SF-36 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** וריאציה ממוצעת של MHS SF-36 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† תוצאות בשבוע 24.

הבדל משמעותי בין פלסבו ל נקודת זמן ראשי: * עמ '

MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.

יעילות בחולים סרופוזיטיביים עם נוגדנים עצמיים (RF ו או נגד CCP)

מטופלים Rheumatoid (RF) ו / או Cyclic Peptide Citrullinate (anti-CCP) שטופלו ב- MabThera בשילוב עם methotrexate הראו תגובה טובה יותר מחולים שליליים לשניהם.

תוצאות היעילות בחולים שטופלו ב- MabThera נותחו בהתבסס על מצב נוגדנים אוטומטיים לפני תחילת הטיפול. בשבוע 24, לחולים שהיו seropositive ל- RF ו / או ל- CCPs בתחילת המחקר, היה גבוה משמעותית בהשגת ACR20 ו- 50 תגובות בהשוואה לחולים seronegative. (p = 0.0312 ו- p = 0.0096) (טבלה 13). תוצאות אלו שוכפלו בשבוע 48, שבו סרופוזיטיביות של נוגדנים עצמאית הגדילה באופן משמעותי את הסבירות להשיג ACR70. בשבוע 48, חולים סרופוזיטיביים נוטים להגיע לתגובת ACR פי 2-3 מאשר לחולים סרונוגטיביים. -ESR מאשר חולים סרונגטיביים.

טבלה 13 סיכום יעילות המבוסס על מצב נוגדן אוטומטי בתחילת המחקר.

שבוע 24 שבוע 48 חיובי ל- HIV (n = 514) Seronegative (n = 106) חיובי ל- HIV (n = 506) Seronegative (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 תגובת EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 וריאציה ממוצעת של DAS28-VES -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

רמות משמעותיות הוגדרו כ * עמ '

יעילות לטווח ארוך עם קורסי טיפול חוזרים ונשנים

טיפול ב- MabThera בשילוב עם methotrexate במשך מספר מחזורים הביא לשיפור דרמטי בסימנים ותסמינים קליניים של דלקת מפרקים שגרונית, כפי שמעידים תגובות ACR, DAS28-VES ו- EULAR שהיו ניכרות בכל האוכלוסיות שנבדקו. הם נצפו. שיפור ניכר ב- תפקוד גופני כפי שמצוין בציון HAQ-DI ואחוז החולים שהשיגו MCID עבור HAQ-DI.

תוצאות המעבדה הקלינית

במחקרים קליניים, סך של 392 מתוך 3095 (12.7%) חולים עם דלקת מפרקים שגרונית נבדקו חיוביים ל- HACA לאחר טיפול ב- MabThera. ברוב החולים, הופעת HACA לא הייתה קשורה להחמרה קלינית או לסיכון מוגבר לתגובות לחליטות שלאחר מכן.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם MabThera בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים בדלקת מפרקים אוטואימונית. עיין בסעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים.

ניסיון קליני בגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס (וגנר) ובפוליאנגיטיס מיקרוסקופית סך של 197 חולים בני 15 ומעלה עם פוליאנגיטיס פעילה וחמורה עם פוליאנגיטיס (75%) ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית (24%) נרשמו וטופלו ברב המרכז, מחקר אקראי, כפול סמיות, פעיל להשוואה.

החולים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת ציקלופוספמיד דרך הפה מדי יום (2 מ"ג / ק"ג / יום) למשך 3-6 חודשים או MabThera (375 מ"ג / מ"ר) פעם בשבוע למשך 4 שבועות. כל החולים בזרוע הציקלופוספמיד קיבלו טיפול תחזוקה של אזתיופרין במהלך המעקב. חולים בשתי הזרועות קיבלו 1000 מ"ג בולוס מתילפרדניסולון תוך ורידי (או מינון מקביל אחר) ליום למשך 1-3 ימים, ואחריו פרדניזון דרך הפה (1 מ"ג / ק"ג ליום, שלא יעלה על 80 מ"ג ליום). הפחתת הפרדניזון הושלמה תוך 6 חודשים מיום תחילת הטיפול במחקר. מדד הסיום העיקרי היה השגת הפוגה מלאה לאחר 6 חודשים שהוגדרה כ- פעילות בירמינגהאם וסקוליטיס עבור גרנולומטוזיס של ווגנר (BVAS / WG) של 0, והיעדר טיפול בגלוקוקורטיקואידים. שיעור ברירת המחדל של נחיתות להפרש בין הטיפולים היה 20%. המחקר הוכיח אי נחיתות של MabThera לציקלופוספמיד להפוגה מלאה (CR) לאחר 6 חודשים (טבלה 14). היעילות נצפתה הן לחולים שאובחנו לאחרונה והן לחולים עם מחלה חוזרת (טבלה 15).

טבלה 14 אחוז החולים שהשיגו הפוגה מלאה תוך 6 חודשים (אוכלוסייה שנועדה לטפל *).

MabThera (n = 99) ציקלופוספמיד (n = 98) ההבדל בין טיפולים (MabThera-Cyclophosphamide) גִירִית 63,6% 53,1% 10,6% 95.1% CI ב (-3.2%, 24.3%) א - CI = מרווח ביטחון. - * זקיפה במקרה הגרוע ביותר. הוכח חוסר נחיתות כאשר הגבול התחתון (- 3.2%) היה גדול ממרווח אי הנחיתות שהוגדר מראש (- 20%). b רמת הביטחון של 95.1% משקפת 0.001 אלפא נוספת שיש לשקול ניתוח מודעה זמנית של יעילות.

טבלה 15 הפוגה מלאה לאחר 6 חודשים לפי מצב המחלה.

MabThera ציקלופוספמיד הבדל (95% CI) כל החולים n = 99 n = 98 אבחון חדש n = 48 n = 48 הישנות n = 51 n = 50 הפוגה מלאה כל החולים 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) אבחון חדש 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) הישנות 66,7% 42,0% 24,7%

ייחוס המקרים הגרועים ביותר מוחל על מטופלים עם נתונים חסרים.

הפוגה מלאה בגיל 12 ו -18 חודשים

בקבוצת MabThera, 48% מהחולים השיגו CR בגיל 12 חודשים ו -39% מהחולים השיגו CR בגיל 18 חודשים. בחולים שטופלו בציקלופוספמיד (ואחריהם אזתיופרין לשמירה על הפוגה מלאה), 39% מהחולים השיגו CR בגיל 12 חודשים ו -33% מהחולים השיגו CR בגיל 18 חודשים. מחודש 12 עד חודש 18 נצפו 8 נסיגות בקבוצת MabThera לעומת 4 בקבוצת cyclophosphamide.

טיפול חוזר עם MabThera

בהתבסס על שיקול דעתו של החוקר, 15 חולים קיבלו קורס שני של טיפול ב- MabThera לטיפול בהישנות פעילות המחלה שהתרחשה בין 6 ל -18 חודשים לאחר הקורס הראשון של MabThera. נתונים מוגבלים מהמחקר הנוכחי מונעים כל מסקנה הנוגעת ליעילותה של קורסים הבאים של MabThera בחולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית.

טיפול רציף בדיכוי חיסוני עשוי להיות מתאים במיוחד בחולים בסיכון להישנות (למשל עם היסטוריה של הישנות קודמות וגרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס, או חולים עם שחזור תאי B בנוסף ל- PR3-ANCA במהלך ניטור). כאשר הושגה הפוגה עם MabThera, ניתן לשקול המשך טיפול דיכוי חיסוני כדי למנוע הישנות. היעילות והבטיחות של MabThera בטיפול תחזוקה לא נקבעו.

בדיקות מעבדה

בסך הכל 23/99 (23%) מהחולים שטופלו ב- MabThera במחקר נבדקו חיוביים ל- HACA תוך 18 חודשים. אף אחד מ -99 החולים שטופלו ב- MabThera לא היו חיוביים ל- HACA בעת ההקרנה. המשמעות הקלינית של התפתחות HACA בחולים שטופלו ב- MabThera אינה ברורה.

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

לימפומה שאינה הודג'קין

בהתבסס על ניתוח ניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסייה של 298 חולי NHL שקיבלו אינפוזיה חד פעמית או מרובה של MabThera כסוכן יחיד או בשילוב עם טיפול CHOP (מינונים של MabThera בשימוש הנע בין 100 ל- 500 מ"ג / מ"ר), אומדני אוכלוסייה אופייניים עבור הסליקה הלא ספציפית (CL1), הסליקה הספציפית (CL2) עם תרומה סבירה של תאי B או מסת גידול, ונפח התפלגות התא המרכזי (V1) היו 0.14 ליטר ליום, 0.59 ליטר ליום ו -2.7 ליטר, בהתאמה. חציון זמן החיסול הסופי הסופי של MabThera היה 22 ימים (טווח: 6.1-52 ימים). ספירת תאים חיובית CD19 חיובית וקוטר נגעי הגידול הניתנים למדידה תרמו בין השאר לשונות ב- CL2 של MabThera כפי שניתן לראות מנתונים מ- 161 לחולים שנטלו 375 מ"ג / מ"ר כעירוי תוך ורידי במשך 4 מנות שבועיות. לחולים עם ספירת תאים חיובית CD19 או פגיעות גידול גדולות יותר היה CL2 גבוה יותר. עם זאת, מרכיב גדול של שונות בין אינדיבידואלים נשאר ל- CL2 לאחר תיקון ל- CD19 -ספירת תאים חיובית וקוטר נגע הגידול. V1 משתנה בהתאם לשטח פני הגוף (שטח פנים הגוף, BSA) וטיפול ב- CHOP. שונות זו ב- V1 (27.1% ו- 19.0%) שנקבעה על פי טווח ה- BSA (1.53 עד 2.32 מ"ר) ובטיפול מקביל ב- CHOP בהתאמה, הייתה קטנה יחסית. גיל, מין וביצועים למצב WHO לא הייתה השפעה על הפרמקוקינטיקה של MabThera.ניתוח זה מצביע על כך שסבירות להתאמת המינון של MabThera עם כל אחד מהמגוונים המוערכים תביא לירידה משמעותית בשונות הפרמקוקינטית שלו.

MabThera, הניתנת כעירוי תוך ורידי במינון של 375 מ"ג / מ"ר במרווחים שבועיים במשך 4 מנות ל -203 חולי NHL נאיביים ל- MabThera, הביאה ל- Cmax ממוצע לאחר העירוי הרביעי של 486 מק"ג / מ"ל ​​(טווח: 77.5 - 996, 6 מק"ג / מ"ל). ריטוקסימאב זוהה בסרום החולה 3 - 6 חודשים לאחר סיום הטיפול האחרון.

לאחר מתן MabThera במינון של 375 מ"ג / מ"ר כ- iv. במרווחים שבועיים של 8 מנות ל -37 חולי NHL, ממוצע ה- C עלה עם כל עירוי לאחר מכן, הנע בין ממוצע של 243 מק"ג / מ"ל ​​(טווח: 16 - 582 מק"ג / מ"ל) לאחר העירוי הראשון ל -550 מק"ג / מ"ל ​​(טווח : 171 - 1177 מק"ג / מ"ל) לאחר העירוי השמיני.

הפרופיל הפרמקוקינטי של MabThera כאשר הוא ניתן כ- 6 חליטות של 375 מ"ג / מ"ר בשילוב עם 6 מחזורים של כימותרפיה CHOP היה דומה לזה שניתן לראות ב- MabThera בלבד.

לוקמיה לימפוציטית כרונית

MabThera ניתנה תוך עירוי תוך ורידי כאשר המינון הראשון של 375 מ"ג / מ"ר גדל ל -500 מ"ג / מ"ר לכל מחזור לאחר מכן, במשך 5 מנות, בשילוב עם פלודראבין וציקלופוספמיד בחולים עם CLL. ממוצע ה- Cmax (N = 15) לאחר העירוי החמישי של 500 מ"ג / מ"ר היה 408 מק"ג / מ"ל ​​(טווח 97-764 מק"ג / מ"ל) ומחצית החיים הטרמינלית הממוצעת הייתה 32 ימים (טווח 14-62 ימים).

דלקת מפרקים שגרונית

לאחר שני חליטות תוך ורידיות של MabThera במינון של 1000 מ"ג, בהפרש של שבועיים, מחצית החיים הטרמינלית הממוצעת הייתה 20.8 ימים (טווח 8.58 עד 35.9 ימים), המרווח המערכתי הממוצע היה 0.23 ליטר ליום (טווח 0.091 עד 0.67 ליטר / יום) ונפח ההפצה הממוצע של מצב יציב היה 4.6 ליטר (טווח 1.7 עד 7.51 ליטר). אוכלוסיית אותם נתונים נתנה ערכים ממוצעים דומים לסריקה מערכתית ומחצית החיים, של 0.26 ליטר ליום ו -20.4 ימים, בהתאמה. ניתוחים פרמקוקינטיים לאוכלוסייה גילו כי BSA ומגדר היו המשתנים המשמעותיים ביותר להסברת השונות הבין -אינדיווידואלית בפרמטרים הפרמקוקינטיים. לאחר התאמה ל- BSA, לנבדקים זכרים היה נפח הפצה גבוה יותר ופינוי מהיר יותר מהנבדקים. הבדלים פרמקוקינטיים הקשורים למין לא נחשבו רלוונטיים מבחינה קלינית ואין צורך בהתאמת מינון. אין נתונים פרמקוקינטיים זמינים בחולים עם אי ספיקת כליות או כבד.

הפרמקוקינטיקה של ריטוקסימאב הוערכה לאחר שתי מנות תוך ורידיות של 500 מ"ג ו -1000 מ"ג בימים 1 ו -15 בארבעה מחקרים. בכל המחקרים הללו, הפרמקוקינטיקה של ריטוקסימב הייתה במינון ביחס לטווח המינון המוגבל שנחקר. ממוצע ה- Cmax בסרום של ריטוקסימאב לאחר העירוי הראשון נע בין 157 ל -171 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 500 מ"ג ובין 298 עד 341 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 1000 מ"ג. לאחר העירוי השני, ערך ה- Cmax הממוצע היה בין 183 ל -198 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 א 500 מ"ג ובין 355 ל -404 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 הוא 1000 מחצית החיים הממוצעת של חיסול סופני הייתה בין 15 ל -16 ימים למינון 2 x 500 מ"ג ובין 17 ל -21 ימים למינון 2 הוא 1000 מ"ג. Cmax היה בין 16 ל -19%, גבוה יותר לאחר העירוי השני בהשוואה לחליטה הראשונה לשתי המינונים.

הפרמקוקינטיקה של ריטוקסימאב הוערכה לאחר שני IV. 500 מ"ג ו -1000 מ"ג לאחר עיבוד מחדש במחזור השני. ממוצע ה- Cmax בסרום של rituximab לאחר העירוי הראשון נע בין 170 ל- 175 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 500 מ"ג ובין 317 עד 370 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 1000 מ"ג. לאחר העירוי השני, ערך ה- Cmax הממוצע היה 207 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 500 מ"ג ובין 377 ל -386 מק"ג / מ"ל ​​למינון 2 x 1000 מ"ג. ממוצע מחצית החיים של החיסול הסופי לאחר העירוי השני, לאחר המחזור השני, היה 19 ימים למינון 2 x 500 מ"ג ובין 21 ל -22 ימים למינון 2 x 1000 מ"ג. הפרמטרים הפרמקוקינטיים של rituximab היו דומים לשני קורסי הטיפול.

הפרמטרים הפרמקוקינטיים באוכלוסיית הנבדקים עם תגובה לא מספקת לנוגדני TNF, הכפופים לאותו משטר מינון (2 x 1000 מ"ג iv, 2 שבועות זה מזה), היו דומים עם ריכוז ממוצע של סרום של 369 מק"ג / מ"ל ​​ו"חצי- חיים "ממוצע של 19.2 ימים.

גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופית בהתבסס על ניתוחים פרמקוקינטיים של אוכלוסיות של 97 חולים עם גרנולומטוזיס עם פוליאנגיטיס ופוליאנגיטיס מיקרוסקופיים שקיבלו 375 מ"ג / מ"ר של MabThera פעם בשבוע במשך ארבעה שבועות, ממוצע מחצית החיים החיסוני הסופי היה 23 ימים (טווח 9 עד 49 ימים). המרווח הממוצע והיקף ההפצה של ריטוקסימאב היו 0.313 ליטר ליום (טווח 0.116 עד 0.726 ליטר ליום) ו -4.50 ליטר (טווח 2.25 עד 7.39 ליטר), בהתאמה. הפרמטרים הפרמקוקינטיים של rituximab בחולים אלה נראים דומים לאלה שנראו בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

Rituximab היה מאוד ספציפי לאנטיגן CD20 בתאי B. מחקרי רעילות של קופים צינומולגוס הם לא חשפו השפעות מלבד הדלדול התרופתי הצפוי של תאי B בדם ההיקפי וברקמת בלוטות הלימפה.

מחקרים על רעילות אבולוציונית נערכו בקופים צינומולגוס במינונים של עד 100 מ"ג לק"ג (טיפול בימי 20-50) והראו כי אין עדות לרעילות עוברית עקב ריטוקסימאב. עם זאת, התדלדלות נצפתה באיברי הלימפה של תא B העובר תלוי במינון. פרמקולוגיה, שנשמרה עד לאחר הלידה והייתה קשורה לירידה ברמות IgG בבעלי חיים שנפגעו. ספירת תאי B חזרה לנורמלי בבעלי חיים אלה תוך 6 חודשים מיום הלידה ולא פגעה בתגובות החיסון.

בדיקות סטנדרטיות לחקר מוטגניות לא בוצעו, שכן בדיקות אלה אינן רלוונטיות למולקולה זו. לא בוצעו מחקרים ארוכי טווח בבעלי חיים על מנת לקבוע את הפוטנציאל המסרטן של ריטוקסימאב.

לא בוצעו מחקרים ספציפיים לקביעת ההשפעות של ריטוקסימאב על פוריות. באופן כללי במחקרי רעילות של קופיםצינומולגוס לא נצפו השפעות מזיקות על איברי הרבייה הזכרים או הנקביים.

06.0 מידע פרמצבטי

06.1 מרכיבים

נתרן ציטראט

פוליסורבט 80

נתרן כלורי

נתרן הידרוקסידי

חומצה הידרוכלורית

מים להזרקות

06.2 חוסר התאמה

לא נצפו חוסר תאימות בין MabThera לבין שקיות פוליוויניל כלוריד או פוליאתילן, או ציוד אינפוזיה.

06.3 תקופת תוקף

30 חודשים

הפתרון של MabThera המוכן לעירוי יציב פיזית וכימית למשך 24 שעות בטמפרטורה שבין 2 ° C ל- 8 ° C ולאחר מכן למשך 12 שעות בטמפרטורת החדר.

מנקודת מבט מיקרוביולוגית, יש להשתמש מיד בתמיסת החליטה המוכנה. אם לא משתמשים בה מיד, זמני האחסון והתנאים לפני השימוש הם באחריות המשתמש ובדרך כלל לא יעלה עליהם. 24 שעות בטמפרטורה בין 2 ° C ל- 8 ° C, אלא אם כן התרחשה דילול בתנאים אספטיים מבוקרים ותוקפים.

06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון

שומרים במקרר (2 ° C - 8 ° C). שמור את המיכל באריזה החיצונית כדי להגן עליו מפני אור.

לתנאי אחסון לאחר דילול המוצר, ראה סעיף 6.3.

06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה

בקבוקוני זכוכית שקופים מסוג I עם פקק גומי בוטיל המכיל 100 מ"ג של ריטוקסימאב ב -10 מ"ל. אריזות של 2 בקבוקונים.

06.6 הוראות שימוש וטיפול

MabThera מסופק בבקבוקונים סטריליים, ללא חומרים משמרים, שאינם פירוגניים לשימוש חד פעמי.

לשאוב, בתנאים סטריליים, את הכמות הנדרשת של MabThera ולדלל לריכוז מחושב של 1 עד 4 מ"ג / מ"ל ​​של ריטוקסימב לשקית אינפוזיה המכילה נתרן כלורי סטרילי 9 מ"ג / מ"ל ​​(0.9%) לזריקה. ), או 5% D- גלוקוז במים. כדי לערבב את הפתרון, הפוך את השקית לאט כדי להימנע מקצף. יש להקפיד להבטיח את עקרות הפתרונות המוכנים. מכיוון שהתכשיר אינו מכיל חומרים משמרים מיקרוביאלית או חומרים בקטריוסטטיים, יש להקפיד על טכניקות אספטיות. יש לבדוק את התרופות הפארנטרליות מבחינה ויזואלית לאיתור חלקיקים או שינוי צבע לפני הניהול.

יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.

מחזיק רשות השיווק 07.0

רוש רישום מוגבלת

דרך פלקון 6

פארק שיר

וולווין גארדן סיטי

AL7 1TW

בְּרִיטַנִיָה

08.0 מספר אישור השיווק

האיחוד האירופי/1/98/067/001

033315019

09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור

תאריך האישור הראשון: 2 ביוני 1998

תאריך החידוש האחרון: 2 ביוני 2008

10.0 תאריך עיון הטקסט

11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי

12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות.