AFINITOR - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Afinitor - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: אוורולימוס

טבליות Afinitor 2.5 מ"ג
טבליות Afinitor 5 מ"ג
טבליות Afinitor 10 מ"ג

אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Afinitor? לשם מה זה?

Afinitor היא תרופה לסרטן המכילה חומר פעיל בשם everolimus. Everolimus מפחית את אספקת הדם לגידול ומאט את צמיחתם והתפשטותם של תאים סרטניים.

Afinitor משמש לטיפול בחולים מבוגרים עם:

סרטן שד מתקדם חיובי לקולטנים הורמונליים בנשים לאחר גיל המעבר שבהן טיפולים אחרים (המכונים "מעכבי ארומטאז לא סטרואידים") אינם יכולים עוד לשלוט במחלה. הוא ניתן יחד עם סוג של תרופה. תרופה הנקראת אקסמסטאן, א. מעכב ארומטאז סטרואידים, המשמש לטיפול הורמונאלי נגד סרטן.
סרטן מתקדם הנקרא גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם בקיבה, במעיים, בריאות או בלבלב. הוא משמש אם הגידולים אינם פעילים ואינם מייצרים יותר מדי הורמונים ספציפיים או חומרים טבעיים קשורים אחרים.
סרטן כליות מתקדם (סרטן כליות מתקדם) כאשר טיפולים אחרים (המכונים "טיפולים ממוקדים נגד VEGF") לא סייעו לעצור אותו.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Afinitor

Afinitor ייקבע לך רק על ידי רופא בעל ניסיון בטיפול בסרטן. בצע את כל הוראות הרופא בזהירות. הוראות אלה עשויות להיות שונות מהמידע הכללי בעלון זה. אם יש לך שאלות לגבי Afinitor או מדוע הוא נקבע עבורך, שאל את הרופא שלך.

אל תיקח Afinitor

אם אתה אלרגי ל- everolimus, לחומרים דומים כגון sirolimus או temsirolimus, או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).

אם אתה חושב שאתה אלרגי, שאל את הרופא שלך לייעוץ

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Afinitor

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Afinitor:

אם יש לך בעיות בכבד או שהיתה לך מחלה כלשהי שעלולה לפגוע בכבד שלך. אם זה המצב, ייתכן שהרופא יצטרך לרשום מנה אחרת של Afinitor.
אם יש לך סוכרת (רמות סוכר גבוהות בדם). Afinitor יכול להעלות את רמות הסוכר בדם ולהחמיר את הסוכרת. זה עשוי לדרוש שימוש באינסולין ו / או טיפול בתרופות אנטי -סוכרתיות דרך הפה. ספר לרופא אם אתה צמא יתר על המידה או אם אתה שתן מוגבר.
אם אתה צריך לקחת חיסון בזמן שאתה נוטל Afinitor.
אם יש לך רמות כולסטרול גבוהות. Afinitor יכול להעלות את רמות הכולסטרול ו / או שומנים אחרים בדם.
אם עברת לאחרונה ניתוח, או אם יש לך פצע שטרם נרפא לאחר הניתוח. Afinitor יכול להגדיל את הסיכון לבעיות הקשורות לריפוי פצעים.
אם יש לך זיהום. ייתכן שיהיה צורך לטפל בזיהום לפני תחילת Afinitor.
אם סבלת בעבר מהפטיטיס B מכיוון שהיא ניתנת להפעלה מחדש במהלך הטיפול ב- Afinitor (ראה סעיף 4 "תופעות לוואי אפשריות").

Afinitor יכול גם:

להחליש את המערכת החיסונית. לכן, אתה עלול להיחשף לסיכון ללקות בזיהום במהלך הטיפול ב- Afinitor.
לפגוע בתפקוד הכליות. לכן הרופא שלך יפקח על תפקוד הכליות שלך במהלך הטיפול ב- Afinitor.
לגרום לקוצר נשימה, שיעול וחום.

ספר לרופא אם אתה נתקל בסימפטומים אלה.

במהלך הטיפול תתבצע בדיקות דם סדירות.בדיקות אלו יבדקו את כמות תאי הדם בגופך (תאי דם לבנים, תאי דם אדומים וטסיות) כדי לבדוק אם לאפיניטור יש השפעה לא רצויה על תאים אלה. יהיו לך גם בדיקות דם לבדיקת תפקוד הכליות שלך (רמת קריאטינין) ותפקוד הכבד (רמות טרנסמינאז) ורמות הסוכר והכולסטרול בדם. רמות אלה יכולות להיות מושפעות גם על ידי Afinitor.

ילדים ומתבגרים

אין להשתמש ב- Afinitor בילדים או מתבגרים (מתחת לגיל 18 שנים).

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Afinitor

Afinitor יכול להשפיע על אופן הפעולה של תרופות מסוימות. אם אתה נוטל תרופות אחרות במקביל ללקיחת Afinitor, ייתכן שהרופא יצטרך לשנות את המינון של Afinitor או את התרופות האחרות.

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

החומרים הבאים עשויים להגביר את הסיכון לתופעות לוואי של Afinitor:

ketoconazole, itraconazole, voriconazole או fluconazole ואנטי פטריות אחרות המשמשות לטיפול בזיהומים פטרייתיים.
clarithromycin, telithromycin או erythromycin, אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים חיידקיים.
ריטונוויר ותרופות אחרות המשמשות לטיפול בזיהום HIV / איידס.
verapamil או diltiazem המשמשים לטיפול במחלות לב או לחץ דם גבוה.
dronedarone, משמש לסייע בוויסות פעימות הלב.
ציקלוספורין, תרופה המשמשת לעצור את הגוף מלדחות איברים שהושתלו.
imatinib, המשמש לעצור את הצמיחה של תאים חריגים.
מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) (כגון רמיפריל) המשמשים לטיפול בלחץ דם גבוה או בעיות לב וכלי דם אחרות.

החומרים הבאים עשויים להפחית את האפקטיביות של Afinitor:

ריפמפיצין, המשמש לטיפול בשחפת (שחפת).
efavirenz או nevirapine, המשמשים לטיפול בזיהום HIV / איידס.
ג 'ון סנט (Hypericum perforatum), מוצר צמחי מרפא המשמש לטיפול בדיכאון ומצבים אחרים.
דקסמתזון, קורטיקוסטרואיד המשמש לטיפול במגוון רחב של מצבים כולל בעיות דלקתיות או חיסוניות.
פניטואין, קרבמזפין או פנוברביטל ותרופות אנטי אפילפטיות אחרות המשמשות לחסימת התקפים.

יש להימנע מתרופות אלו במהלך הטיפול ב- Afinitor. אם אתה נוטל אחת מהתרופות הללו, הרופא שלך עשוי לרשום לך תרופות שונות, או לשנות את המינון של Afinitor.

Afinitor עם אוכל ושתייה

עליך ליטול את Afinitor באותו זמן בכל יום, באופן קבוע עם או בלי אוכל. הימנע מאשכוליות ומיץ אשכוליות בעת הטיפול באפיניטור.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון, הנקה ופוריות

הֵרָיוֹן

Afinitor יכול להזיק לתינוק שטרם נולד ואינו מומלץ במהלך ההריון. ספר לרופא אם הינך בהריון או חושד בהריון. הרופא שלך ידון איתך האם עליך ליטול תרופה זו במהלך ההריון.

נשים שעלולות להיכנס להריון צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל במיוחד במהלך הטיפול. אם, למרות האמצעים הללו, אתה חושד שאתה בהריון, פנה לייעוץ מהרופא לפני נטילת Afinitor שוב.

זמן האכלה

Afinitor יכול להזיק לתינוק. אסור להניק במהלך הטיפול. ספר לרופא אם אתה מניקה.

פוריות נשים

חלק מהחולים הנוטלים Afinitor נצפו הפרעות במחזור החודשי (אמנוריאה).

Afinitor יכולה להשפיע על פוריות הנשים. ספר לרופא אם אתה רוצה להביא ילדים לעולם.

פוריות הגבר

Afinitor יכול להשפיע על פוריות הגבר. דבר עם הרופא שלך אם אתה רוצה להיות אבא.

נהיגה ושימוש במכונות

אם אתה מרגיש עייף בצורה יוצאת דופן (עייפות היא תופעת לוואי שכיחה מאוד), יש להיזהר במיוחד בעת נהיגה או שימוש במכונות.

Afinitor מכיל לקטוז

Afinitor מכיל לקטוז (סוכר חלב). אם אמרו לך הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Afinitor: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

המינון המומלץ הוא 10 מ"ג, נלקח פעם ביום. הרופא שלך יגיד לך כמה טבליות Afinitor לקחת.

אם יש לך בעיות בכבד, הרופא שלך עשוי לרשום מינון נמוך יותר של Afinitor (2.5, 5 או 7.5 מ"ג ליום).

אם אירועי לוואי מסוימים מתרחשים בזמן נטילת Afinitor (ראה סעיף 4), הרופא שלך עשוי להפחית את המינון או להפסיק את הטיפול לזמן קצר או לצמיתות.

קח את Afinitor פעם ביום, בערך באותה שעה בכל יום, באופן קבוע עם או בלי אוכל.

בלע את הטבליות בשלמותן עם כוס מים אין ללעוס או לרסק את הטבליות.

אם שכחת לקחת Afinitor

אם שכחת ליטול מנה, פשוט קח את המנה הבאה כמתוכנן. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת Afinitor

אל תפסיק לקחת Afinitor אלא אם כן הרופא שלך אומר לך. אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Afinitor

אם נטלת יותר Afinitor ממה שאתה צריך, או אם מישהו אחר לקח את הטבליות שלך בטעות, פנה לרופא או פנה לבית חולים באופן מיידי. ייתכן שיהיה צורך בטיפול חירום.

שמור את האריזה ועלון זה כדי שהרופא שלך יידע מה נלקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Afinitor

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

הפסק את הטיפול ב- Afinitor ופנה לרופא מיד אם אתה נתקל באחד מהסימנים הבאים לתגובה אלרגית:

קשיי נשימה או בליעה
נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון או בגרון
גירוד חמור בעור, עם פריחה אדומה או נפיחות בעור

תופעות לוואי חמורות של Afinitor כוללות:

שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 משתמשים)

עלייה בטמפרטורה, צמרמורת (סימני זיהום)
חום, שיעול, קשיי נשימה, צפצופים (סימנים לדלקת ריאות, המכונה גם דלקת ריאות)

נפוץ (עשוי להשפיע על עד 1 מכל 10 משתמשים)

צמא רב, תפוקת שתן גבוהה, תיאבון מוגבר עם ירידה במשקל, עייפות (סימנים לסוכרת)
דימום (דימום), למשל בדופן המעי
ירידה חמורה בייצור השתן (סימנים לאי ספיקת כליות)

לא נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 משתמשים)

חום, פריחה, כאבי מפרקים ודלקות, כמו גם עייפות, חוסר תיאבון, בחילות, צהבת (הצהבה של העור), כאבים בבטן הימנית העליונה, צואה בהירה, שתן כהה (עשויים להיות סימנים להפעלה מחדש של הפטיטיס B )
צפצופים, קשיי נשימה בשכיבה, נפיחות בכפות הרגליים והרגליים (סימנים לאי ספיקת לב)
נפיחות ו / או כאב באחת הרגליים, בדרך כלל בעגל, אדמומיות או חמימות העור באזור הפגוע (סימנים של חסימה של כלי דם (וריד) ברגליים הנגרמות כתוצאה מקרישת דם)
התפרצות פתאומית של קוצר נשימה, כאבים בחזה או שיעול דם (סימנים פוטנציאליים של תסחיף ריאתי, מצב המתרחש כאשר עורק אחד או יותר בריאות נחסמים)
ירידה חמורה בייצור השתן, נפיחות ברגליים, תחושת בלבול, כאבי גב (סימנים לאי ספיקת כליות פתאומית)
פריחה בעור, גירוד, כוורות, קשיי נשימה או בליעה, סחרחורת (סימנים לתגובות אלרגיות קשות, הנקראות גם רגישות יתר)

נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 1,000 משתמשים)

קוצר נשימה או נשימה מהירה (סימנים לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה)

אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי הללו, דווח לרופא באופן מיידי מכיוון שהדבר עלול לסכן חיים.

תופעות לוואי אפשריות אחרות של Afinitor כוללות:

שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 משתמשים)

רמות סוכר גבוהות בדם (היפרגליקמיה)
אובדן תיאבון
חוש הטעם השתנה (דיסג'וסיה)
כְּאֵב רֹאשׁ
דימום מהאף (אפיסטקסיס)
לְהִשְׁתַעֵל
כיבים בפה
בטן עצובה כולל תחושת בחילה (בחילה) או שלשולים
פריחה
עִקצוּץ
עייפות או חולשה
עייפות, קוצר נשימה, סחרחורת, עור חיוור, סימנים לרמה נמוכה של כדוריות דם אדומות (אנמיה)
נפיחות בזרועות, בידיים, ברגליים, בקרסוליים או בחלקים אחרים של הגוף (סימני בצקת)
ירידה במשקל
רמות גבוהות של שומנים (שומנים) בדם (יתר כולסטרול)

נפוץ (עשוי להשפיע על עד 1 מכל 10 משתמשים)

דימום או חבורות ספונטניות (סימנים לרמת טסיות נמוכה, המכונה גם טרומבוציטופניה)
קוצר נשימה (קוצר נשימה)
צמא, תפוקת שתן נמוכה, שתן כהה, עור יבש ואדום, עצבנות (סימני התייבשות)
קשיי שינה (נדודי שינה)
כאבי ראש, סחרחורת (סימנים לאובדן דם גבוה, המכונה גם יתר לחץ דם)
חום, כאב גרון, כיבים בפה הנגרמים כתוצאה מזיהומים (סימנים לספירה נמוכה של תאי דם לבנים, לוקופניה, לימפופניה ו / או נויטרופניה)
חום
דלקת של הציפוי הפנימי של הפה, הקיבה והמעיים
פה יבש
צרבת (הפרעות בעיכול)
תחושת בחילה (הקאות)
קושי בבליעה (דיספגיה)
כאבי בטן
אקנה
פריחה וכאבים בכפות הידיים או בכפות הרגליים (תסמונת כף רגל)
אדמומיות העור (אריתמה)
כאבים במפרקים
כאב בפה
הפרעות במחזור החודשי כגון מחזורים לא סדירים
רמות גבוהות של שומנים (שומנים) בדם (היפרליפידמיה, עליה בטריגליצרידים)
רמה נמוכה של אשלגן בדם (היפוקלמיה)
רמה נמוכה של פוספטים בדם (היפופוספטמיה)
רמה נמוכה של סידן בדם (היפוקלצמיה)
יובש, קילוף ופגעי עור
בעיות ציפורניים, שבירת ציפורניים
נשירת שיער קלה
תוצאות השתנו בבדיקות דם לתפקוד הכבד (עלייה באלנין ובאמינוטרנספרז אספרטט)
תוצאות השתנו בבדיקות דם לתפקוד הכליות (קריאטינין מוגבר)
פריקה מהעיניים עם גירוד, אדמומיות ונפיחות
חלבון בשתן

לא נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 משתמשים)

חולשה, דימום ספונטני או חבורות וזיהומים תכופים עם סימנים כגון חום, צמרמורות, כאב גרון או כיבים בפה (סימנים לרמה נמוכה של תאי דם, הידועה גם בשם pancytopenia)
אובדן חוש הטעם (גילוי)
שיעול דם (המופטיזה)
הפרעות במחזור החודשי כגון היעדר מחזוריות (אמנוריאה)
צריך להשתין לעתים קרובות יותר במהלך היום
כאב בחזה
בעיות בריפוי פצעים
שוטפים
עיניים אדומות (דלקת הלחמית)

נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 1000 משתמשים)

עייפות, קוצר נשימה, סחרחורת, חיוורון (סימנים לרמה נמוכה של כדוריות דם אדומות, אולי בגלל סוג של אנמיה הנקראת אפלזיה של תאים אדומים טהורים)
נפיחות בפנים, סביב העיניים, הפה ובתוך הפה ו / או הגרון, כמו גם בלשון וקשיי נשימה או בליעה (הידועה גם בשם אנגיואדמה), עשויות להיות סימנים לתגובה אלרגית.

אם תופעות לוואי אלו מחמירות, אנא דווח לרופא ו / או לרוקח. מרבית תופעות הלוואי בעוצמה קלה או בינונית ובדרך כלל נעלמות אם מפסיקים את הטיפול למספר ימים.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון והשלפוחית. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
אין לאחסן מעל 25 ° C.
יש לאחסן באריזה המקורית להגנה מפני אור ולחות.
פתח את השלפוחית רק בעת נטילת הטבליות.
אין להשתמש בתרופה זו אם האריזה ניזוקה או שחבלה.

אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מידע אחר

מה מכיל Afinitor

המרכיב הפעיל הוא everolimus.
- כל טבליה של Afinitor 2.5 מ"ג מכילה 2.5 מ"ג everolimus.
- כל טבליה של Afinitor 5 מ"ג מכילה 5 מ"ג everolimus.
- כל טבליה של Afinitor 10 מ"ג מכילה 10 מ"ג everolimus.
המרכיבים הנוספים הם בוטילהידרוקסיטולואן (E321), מגנזיום סטרט, לקטוז מונוהידראט, היפרומלוז, קרוספובידון מסוג A ולקטוז נטול מים.

תיאור המראה של Afinitor ותכולת האריזה

טבליות Afinitor 2.5 מ"ג הן טבליות לבנות עד צהבהבות מוארכות. יש להן חותמת "LCL" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

טבליות Afinitor 5 מ"ג הן טבליות לבנות עד צהבהבות מוארכות. יש להם "5" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

טבליות Afinitor 10 מ"ג הן טבליות לבנות עד צהבהבות מוארכות. יש להם "UHE" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

Afinitor 2.5 מ"ג זמין באריזות המכילות 30 או 90 טבליות.

Afinitor 5 מ"ג ו- Afinitor 10 מ"ג זמינים באריזות המכילות 10, 30 או 90 טבליות.

לא כל גדלי האריזה או החוזקות עשויים להיות משווקים במדינה שלך.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Afinitor ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.00 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

לוחות AFINITOR

02.0 הרכב איכותי וכמותי

טבליות Afinitor 2.5 מ"ג

כל טבליה מכילה 2.5 מ"ג everolimus.

חומר בעל השפעות ידועות:

כל טבליה מכילה 74 מ"ג לקטוז.

טבליות Afinitor 5 מ"ג

כל טבליה מכילה 5 מ"ג everolimus.

חומר בעל השפעות ידועות:

כל טבליה מכילה 149 מ"ג לקטוז.

טבליות Afinitor 10 מ"ג

כל טבליה מכילה 10 מ"ג everolimus.

חומר בעל השפעות ידועות:

כל טבליה מכילה 297 מ"ג לקטוז.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

לוּחַ.

טבליות Afinitor 2.5 מ"ג

טבליות לבנות עד צהובות, מוארכות, עם קצה משופע וללא ניקוד, מובלטות עם "LCL" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

טבליות Afinitor 5 מ"ג

טבליות לבנות עד צהובות מעט מוארכות עם קצה משופע וללא ניקוד, מובלטות עם "5" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

טבליות Afinitor 10 מ"ג

טבליות לבנות עד צהובות מעט מוארכות עם קצה משופע וללא ניקוד, מובלטות עם "UHE" בצד אחד ו- "NVR" בצד השני.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

סרטן שד מתקדם בעל מצב חיובי לקולטן הורמון

Afinitor מיועדת לטיפול בסרטן שד מתקדם של רצפטורי הורמון חיובי, HER2 / neu שלילי, בשילוב עם אקסמסטאן, בנשים לאחר גיל המעבר ללא מחלת קרביים סימפטומטית לאחר הישנות או התקדמות לאחר טיפול במעכב ארומטאז. לא סטרואידים.

גידולים נוירואנדוקריניים ממוצא לבלב

Afinitor מיועדת לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים שאינם ניתנים לגילוי או גרורתי, מבודד היטב או בינוני, לא ניתן לניתוח או גרורתי ממקור הלבלב אצל מבוגרים.

גידולים נוירואנדוקריניים ממוצא גסטרואינטסטינאלי או ריאתי

Afinitor מיועדת לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים מבודדים היטב (דרגה 1 או כיתה 2), שאינם מתפקדים, בלתי ניתנים לניתוח או גרוריים ממקור במערכת העיכול או הריאה בהתקדמות המחלה במבוגרים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

קרצינומה של תאי הכליה

Afinitor מיועדת לטיפול בחולים עם קרצינומה של תאי כליות מתקדמים שהתקדמו במהלך הטיפול או לאחר הטיפול בטיפול ממוקד נגד VEGF.

04.2 מינון ושיטת הניהול

הטיפול באפיניטור צריך להיות יזום ומפוקח על ידי רופא המנוסה בשימוש בטיפולים נגד סרטן.

מִנוּן

עבור משטרי המינון השונים Afinitor זמין בטבליות 2.5 מ"ג, 5 מ"ג ו -10 מ"ג.

המינון המומלץ של everolimus הוא 10 מ"ג פעם ביום. הטיפול צריך להימשך כל עוד נצפתה תועלת קלינית או עד להופעת רעילות בלתי קבילה.

אם מחמיצים מנה, החולה לא צריך ליטול מנה נוספת, אלא לקחת את המנה הרגילה הבאה שנקבעה.

התאמת המינון עקב תגובות שליליות

טיפול בחשד לתגובות שליליות חמורות ו / או בלתי נסבלות עשוי לדרוש הפחתת מינון ו / או הפסקת זמנית של Afinitor. לתגובות שליליות בדרגה 1, בדרך כלל אין צורך בהתאמת מינון. אם יש צורך בהורדת מינון, המינון המומלץ הוא 5 מ"ג ליום ולא צריך להיות נמוך מ -5 מ"ג ליום.

טבלה 1 מסכמת את ההמלצות להתאמת המינון לתגובות שליליות ספציפיות (ראו גם סעיף 4.4).

טבלה 1 המלצות להתאמת המינון של Afinitor

תגובה שלילית חומרה 1 התאמת המינון של Afinitor דלקת ריאות לא זיהומית כיתה 2 שקול להפסיק את הטיפול עד שהסימפטומים ישתפרו לדרגה ≤ 1. המשך את הטיפול ב -5 מ"ג ביום. הפסק את הטיפול אם אין החלמה תוך 4 שבועות. דרגה 3 יש להפסיק את הטיפול עד שהתסמינים יחזרו לדרגה ≤1. שקול לחדש את הטיפול עם 5 מ"ג ליום. אם הרעילות חוזרת לדרגה 3, שקול להפסיק את הטיפול. כיתה 4 להפסיק את הטיפול. סטומטיטיס כיתה 2 הפרעה זמנית במתן המינון עד להחלמה לדרגה ≤1. יש להמשיך את הטיפול באותה מנה. אם סטומטיטיס חוזרת לדרגה 2, יש להפסיק את המינון עד להשגת כיתה ≤1. המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. דרגה 3 הפרעה זמנית במינון עד להחלמה לדרגה ≤1. המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. כיתה 4 להפסיק את הטיפול. רעילות לא-המטולוגית אחרת (לא כולל אירועים מטבוליים) כיתה 2 אם הרעילות נסבלת, אין צורך בהתאמת מינון. אם הרעילות הופכת לבלתי נסבלת, יש להפסיק באופן זמני את המינון עד להחלמה לדרגה ≤1. יש להמשיך את הטיפול באותה מנה. אם הרעילות חוזרת לדרגה 2, יש להפסיק את הטיפול עד להחלמה לדרגה ≤1. המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. דרגה 3 יש להפסיק באופן זמני את המינון עד להחלמה לדרגה ≤1. שקול לחדש את הטיפול עם 5 מ"ג ליום. אם הרעילות חוזרת לדרגה 3, שקול להפסיק את הטיפול. כיתה 4 להפסיק את הטיפול. אירועים מטבוליים (למשל היפרגליקמיה, דיסליפידמיה) כיתה 2 אין צורך בהתאמת מינון. דרגה 3 הפרעה זמנית במינון. המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. כיתה 4 להפסיק את הטיפול. טרומבוציטופניה כיתה 2 ( הפרעה זמנית במינון עד להחלמה לדרגה ≤1 (≥75x109 / ליטר). יש להמשיך את הטיפול באותה מנה. כיתה ג 'ו -4 ( הפסקת מינון זמנית עד להחלמה לדרגה ≤1 (≥75x109 / ליטר). יש להמשיך את הטיפול ב -5 מ"ג ביום. נויטרופניה דרגה 2 (≥1x109 / l) אין צורך בהתאמת מינון. דרגה 3 ( הפרעה זמנית במינון עד להחלמה לדרגה ≤2 (≥1x109 / L). יש להמשיך את הטיפול באותה מנה. כיתה 4 ( הפרעה זמנית במינון עד להחלמה לדרגה ≤2 (≥1x109 / L). המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. ניוטרופניה קדחנית דרגה 3 הפרעה זמנית במינון עד להחלמה לדרגה ≤2 (≥1.25x109 / ליטר) והיעדר חום. המשך הטיפול ב -5 מ"ג ליום. כיתה 4 להפסיק את הטיפול. 1 סיווג תחת קריטריוני הטרמינולוגיה הנפוצה של המכון הלאומי לסרטן (NCI) לאירועים שליליים (CTCAE) v3.0

קטגוריות מיוחדות של מטופלים

חולים קשישים (≥65 שנים)

אין צורך בהתאמת מינון (ראה סעיף 5.2).

ליקוי כלייתי

אין צורך בהתאמת מינון (ראה סעיף 5.2).

ספיקת כבד

- ליקוי בכבד קל (Child -Pugh A) - המינון המומלץ הוא 7.5 מ"ג ליום.

- פגיעה בכבד בינונית (Child -Pugh B) - המינון המומלץ הוא 5 מ"ג ליום.

- ליקוי חמור בכבד (Child -Pugh C) - Afinitor מומלץ רק אם התועלת הצפויה עולה על הסיכון. במקרה זה, אין לחרוג מהמינון של 2.5 מ"ג ליום.

יש לבצע התאמות במינון אם מצב הכבד של המטופל משתנה במהלך הטיפול (ראו גם סעיפים 4.4 ו- 5.2).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של Afinitor בילדים בגילאי 0-18 שנים לא נקבעו. אין נתונים זמינים.

שיטת ניהול

יש לתת את Afinitor דרך הפה פעם ביום באותו הזמן, באופן קבוע עם או בלי אוכל (ראה סעיף 5.2). יש לבלוע טבליות Afinitor בשלמותן עם כוס מים, אין ללעוס או למעוך את הטבליות.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל, לנגזרות רפמיצין אחרות או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

דלקת ריאות לא זיהומית

דלקת ריאות לא זיהומית היא השפעה קלאסית של נגזרות רפמיצין, כולל everolimus. דלקת ריאות לא זיהומית (כולל מחלות ריאה ביניים) דווחה לעתים קרובות בחולים שטופלו ב- Afinitor (ראה סעיף 4.8). חלק מהמקרים היו חמורים, ובמקרים נדירים דווחו על תוצאות קטלניות. יש לשקול אבחנה של דלקת ריאות שאינה זיהומית בחולים עם סימנים ותסמינים נשימתיים שאינם ספציפיים כגון היפוקסיה, נפיחות פלורלית, שיעול או קוצר נשימה שבגינה לא נכללו סיבות זיהומיות, ניאופלסטיות ואחרות שאינן קשורות לאחר ניתוח מתאים. יש להוציא זיהומים אופורטוניסטיים כגון pneumocystis jirovecii (carinii) דלקת ריאות (PJP, PCP) באבחנה המבדלת של דלקת ריאות לא זיהומית (ראה "זיהומים" להלן). יש לייעץ למטופלים לדווח על כל תסמין נשימתי חדש או מחמיר.

חולים הסובלים משינויים רדיולוגיים המעידים על דלקת ריאות לא זיהומית וללא תסמינים מועטים או לא יכולים להמשיך בטיפול ב- Afinitor ללא התאמת מינון. אם התסמינים מתונים (דרגה 2) או חמורה (דרגה 3), ייתכן שיהיה צורך בשימוש בקורטיקוסטרואידים עד שהסימפטומים הקליניים יפתרו.

עבור מטופלים הדורשים שימוש בקורטיקוסטרואידים לטיפול בדלקת ריאות לא זיהומית, ניתן לשקול טיפול מונע לדלקת ריאות pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

זיהומים

לאוורולימוס יש תכונות חיסוניות ועלולות לגרום לחולים לזיהומים חיידקיים, פטרייתיים, ויראליים או פרוטוזואליים, כולל זיהומים עם פתוגנים אופורטוניסטיים (ראה סעיף 4.8). זיהומים מקומיים ומערכיים, כולל דלקת ריאות, זיהומים חיידקיים אחרים, זיהומים פטרייתיים פולשניים, כגון אספרגילוזיס, קנדידה או דלקת ריאות pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) וזיהומים ויראליים כולל הפעלה מחדש של וירוס הפטיטיס B. חלק מהזיהומים הללו חלו רציני (למשל מוביל לאלח דם, אי ספיקת נשימה או כבד) ולעתים קטלני.

רופאים וחולים צריכים להיות מודעים לסיכון המוגבר לזיהומים ב- Afinitor. יש לטפל כראוי בזיהומים קיימים ויש לפתור אותם לחלוטין לפני תחילת הטיפול ב- Afinitor. במהלך הטיפול ב- Afinitor יש לשים לב לסימפטומים ולסימנים של " הַדבָּקָה; אם מאובחנת זיהום, יש להתחיל מיד את הטיפול המתאים ולשקול הפסקת או הפסקת טיפול ב- Afinitor.

אם מאובחנת זיהום פטרייתי מערכתי פולשני, יש להפסיק את הטיפול באפיניטור באופן מיידי וקבוע ולהטפל בחולה בטיפול אנטי פטרייתי מתאים.

מקרים של דלקת ריאות pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), חלקם עם תוצאה קטלנית, דווחו בחולים שקיבלו everolimus. PJP / PCP עשוי להיות קשור לשימוש בו -זמני בקורטיקוסטרואידים או בסוכנים חיסוניים אחרים. יש לשקול מניעת PJP / PCP כאשר יש צורך במקביל בסטרואידים או בסוכנים חיסוניים אחרים.

תגובות רגישות יתר

תגובות רגישות יתר שהתרחשו עם תסמינים, כולל, אך לא רק, אנפילקסיס, קוצר נשימה, שטיפה, כאבים בחזה או אנגיואדמה (למשל נפיחות בדרכי הנשימה או הלשון, עם או בלי פגיעה נשימתית) נצפו עם everolimus (ראה סעיף 4.3) .

שימוש במקביל במעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE)

לחולים הנוטלים מעכבי ACE כטיפול מקביל (למשל רמיפריל) עלולים להיות סיכון מוגבר לאנגיואדמה (למשל נפיחות בדרכי הנשימה או הלשון, עם או בלי פגיעה בנשימה) (ראה סעיף 4.5).

כיבים של חלל הפה

כיבים בפה, סטומטיטיס ורירית הפה נצפו בחולים שטופלו ב- Afinitor (ראה סעיף 4.8). טיפולים מקומיים מומלצים במקרים אלה, אך יש להימנע משימוש במי פה המכילים אלכוהול, חמצנים, מוצרים מיודרים ונגזרות טימין מכיוון שהם עלולים להחמיר את המצב. אין להשתמש בסוכנים נגד פטריות אלא אם אובחן זיהום פטרייתי (ראו סעיף 4.5 ).

אירועים של אי ספיקת כליות

מקרים של אי ספיקת כליות (כולל אי ספיקת כליות חריפה), חלקם עם תוצאה קטלנית, נצפו בחולים שטופלו ב- Afinitor (ראה סעיף 4.8). יש לעקוב אחר תפקוד הכליות במיוחד כאשר לחולים יש גורמי סיכון נוספים שעלולים לפגוע עוד יותר בתפקוד הכליות.

ניתוח ומעקב מעבדתי

תפקוד כליות

דווחו עלייה בקריאטינין בסרום, בדרך כלל קל, ובפרוטאינוריה (ראה סעיף 4.8). מומלץ לעקוב אחר תפקוד הכליות, כולל מדידת חנקן אוריאה בדם (BUN), חלבון בשתן או רמות קריאטינין בסרום לפני תחילת הטיפול ב- Afinitor ומדי פעם במהלך הטיפול.

גליקמיה

דווח על מקרים של היפרגליקמיה (ראה סעיף 4.8). מומלץ לעקוב אחר גלוקוז בדם בצום לפני תחילת הטיפול ב- Afinitor ומדי פעם במהלך הטיפול. מומלץ לבצע ניטור תכוף יותר כאשר Afinitor מנוהל במקביל לתרופות אחרות שיכולות לגרום להיפרגליקמיה. במידת האפשר, יש להשיג שליטה אופטימלית ברמת הסוכר בדם לפני הטיפול בחולה עם Afinitor.

שומנים

דווח על מקרים של דיסליפידמיה (כולל היפרכולסטרולמיה והיפרטריגליצרידמיה). בדיקת רמת הכולסטרול והטריגליצרידים בדם מומלצת לפני תחילת הטיפול באפיניטור ומדי פעם לאחר מכן, וכן טיפול עם טיפול תרופתי מתאים.

פרמטרים המטולוגיים

דווח על הפחתות בהמוגלובין, בלימפוציטים, נויטרופילים וטסיות (ראה סעיף 4.8). מומלץ לעקוב אחר ספירת דם מלאה לפני תחילת הטיפול ב- Afinitor ומדי פעם במהלך הטיפול.

גידולים קרצינואידים מתפקדים

במחקר רב-מרכזי, אקראי, כפול-סמיות בחולים עם גידולים תפקודיים של קרצינואידים, הושווה Afinitor פלוס אוקטריוטיד בשחרור איטי עם פלסבו בתוספת אוקטרוטידים בשחרור איטי. המחקר לא עמד בנקודת הסיום העיקרית של היעילות (הישרדות ללא התקדמות (PFS)) וניתוח ההישרדות הכולל הביניים (OS) היה חיובי מבחינה מספרית עבור פלסבו פלוס זרוע הטיפול. שחרור איטי של אוקטרוטידים. לכן הבטיחות והיעילות של Afinitor בחולים עם גידולים קרצינואידים מתפקדים לא נקבעו.

גורמים פרוגנוסטיים בגידולים נוירואנדוקריניים שמקורם במערכת העיכול או הריאה

בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים במערכת העיכול או הריאתית שאינם מתפקדים ועם גורמים פרוגנוסטיים טובים בתחילת המחקר, למשל ileus כאתר גידול ראשוני וערכי כרומוגראנין A תקינים או ללא מעורבות עצם, יש לבצע הערכת תועלת-סיכון פרטנית לפני תחילת הטיפול ב- Afinitor. עדויות מוגבלות לתועלת PFS דווחו בתת -הקבוצה של חולים עם אילאוס כאתר הגידול העיקרי (ראה סעיף 5.1).

אינטראקציות

יש להימנע מניהול משותף עם מעכבים וממריצים של CYP3A4 ו / או משאבת הזרימה המרובה, P-glycoprotein (PgP). אם הניהול המשותף של א לְמַתֵן לא ניתן להימנע ממעכב או מעורר של CYP3A4 ו / או PgP, ניתן לשקול התאמת מינון של Afinitor על בסיס AUC הצפוי (ראה סעיף 4.5).

טיפול במקביל עם חָזָק מעכבי CYP3A4 מעלים באופן דרמטי את ריכוזי הפלזמה של everolimus (ראה סעיף 4.5). כרגע אין מספיק נתונים כדי לאפשר המלצות על מינון במצב זה. מכאן, טיפול במקביל ב- Afinitor עם חָזָק מעכבים לא מומלץ.

יש לנקוט משנה זהירות כאשר נלקחת Afinitor בשילוב עם מצעים CYP3A4 עם אינדקס טיפולי צר הניתן דרך הפה בשל הפוטנציאל לאינטראקציות תרופתיות. אם Afinitor נלקח עם מצעים CYP3A4 בעל פה בעל אינדקס טיפולי צר (למשל פימוזיד, טרפנאדין, אסטמיזול, ציסאפריד, קינידין או נגזרות אלקלואיד), יש לפקח על המטופל על תופעות לוואי המתוארות בעלון. מצע CYP3A4 בעל פה ( ראה סעיף 4.5).

ספיקת כבד

חשיפת Everolimus עלתה בחולים עם ליקוי בכבד קל (Child-Pugh A), בינוני (Child-Pugh B) וחמור (Child-Pugh C) (ראה סעיף 5.2).

Afinitor מומלץ בחולים עם ליקוי בכבד חמור (Child-Pugh C) רק אם התועלת הפוטנציאלית עולה על הסיכון (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2).

אין כרגע נתוני יעילות ובטיחות קליניים לתמיכה בהתאמת המינון לניהול תגובות שליליות בחולים עם ליקוי בכבד.

חיסונים

יש להימנע משימוש בחיסונים חיים במהלך הטיפול ב- Afinitor (ראה סעיף 4.5).

לקטוז

חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז לא צריכים לקחת תרופה זו.

סיבוכים בריפוי פצעים

ריפוי פצעים מואט הוא אפקט קלאסי של נגזרות רפמיצין, כולל everolimus. לכן יש להשתמש באפיניטור בזהירות בתקופה הניתוחית.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

Everolimus הוא מצע של CYP3A4, כמו גם מצע ומעכב מתון של PgP. לכן הספיגה וסילוקו של everolimus לאחר מכן עלולים להיות מושפעים מחומרים המפריעים ל- CYP3A4 ו / או ל- PgP. בַּמַבחֵנָה, everolimus הוא מעכב תחרותי של CYP3A4 ומעכב מעורב של CYP2D6.

אינטראקציות ידועות ותיאורטיות עם מעכבי CYP3A4 ו- PgP נבחרים וגורמים מפורטים בטבלה 2 להלן.

מעכבי CYP3A4 ו- PgP המעלים את ריכוזי ה- everolimus

חומרים שהם מעכבי CYP3A4 או PgP עשויים להגדיל את ריכוזי הדם של everolimus על ידי הפחתת חילוף החומרים או זרימת everolimus מתאי המעי.

מחוללי CYP3A4 ו- PgP אשר מפחיתים ריכוזי everolimus

חומרים המעוררים CYP3A4 או PgP עשויים להפחית את ריכוזי הדם של everolimus על ידי הגדלת חילוף החומרים או זרימת everolimus מתאי המעי.

טבלה 2 השפעות חומרים פעילים אחרים על everolimus

חומרים פעילים לפי סוג האינטראקציה אינטראקציה - שינוי ב- AUC / Cmax יחס ממוצע גיאומטרי של everolimus (טווח נצפה) המלצות בנוגע לניהול משותף חָזָק מעכבי CYP3A4 / PgP קטוקונזול עלייה ב- AUC בגורם 15.3 (טווח 11.2-22.5) טיפול במקביל ב- Afinitor עם מעכבים חזקים אינו מומלץ. עלייה ב- Cmax בגורם 4.1 (טווח 2.6-7.0) Itraconazole, posaconazole, voriconazole לא למד. צפויה עלייה חזקה בריכוז everolimus. Telithromycin, clarithromycin נפזודון ריטונוויר, אטאזאנאוויר, סאקינאוויר, דרונאוויר, אינדינאוויר, נלפינאוויר לְמַתֵן מעכבי CYP3A4 / PgP אריתרומיצין עלייה ב- AUC בגורם 4.4 (טווח 2.0-12.6) היזהר כאשר לא ניתן להימנע מניהול משותף של מעכבי CYP3A4 או PgP מתונים. אם מטופלים זקוקים למתן שיתוף של מעכב CYP3A4 או PgP מתון, ניתן לשקול הפחתת מינון ל -5 מ"ג ליום או 2.5 מ"ג ליום.עם זאת, אין נתונים קליניים התומכים בהתאמת מינון זו. בשל השתנות בין נושאים, יתכן שהתאמות המינון המומלצות אינן אופטימליות אצל כל האנשים, ולכן מומלץ לעקוב אחר תגובות שליליות. אם הופסק המעכב המתון, יש לשקול תקופת שטיפה של 2-3 ימים לפחות (זמן חיסול ממוצע של המעכבים הבינוניים הנפוצים ביותר) לפני החזרה למינון Afinitor ששימש לפני השיתוף. עלייה ב- Cmax בפקטור של 2.0 (טווח 0.9-3.5) אימאטיניב עלייה ב- AUC בגורם 3.7 עלייה ב- Cmax בפקטור של 2.2 Verapamil עלייה ב- AUC בגורם 3.5 (טווח 2.2-6.3) עלייה ב- Cmax בגורם 2.3 (טווח 1.3-3.8) ציקלוספורין דרך הפה עלייה ב- AUC בגורם 2.7 (טווח 1.5-4.7) עלייה ב- Cmax בפקטור של 1.8 (טווח 1.3-2.6) פלוקונזול לא למד. צפויה עלייה בחשיפה. דילטיאזם Dronedarone לא למד. צפויה עלייה בחשיפה. Amprenavir, fosamprenavir לא למד. צפויה עלייה בחשיפה. מיץ אשכוליות או מזונות אחרים המשפיעים על CYP3A4 / PgP לא למד. צפויה חשיפה מוגברת (האפקט משתנה מאוד). חזק ומתון מעוררים של CYP3A4 ריפמפיצין הפחתה ב- AUC ב -63% (טווח 0-80%) הימנע משימוש במקביל עם גורמים חזקים של CYP3A4. אם מטופלים זקוקים למתן שיתוף של משרה CYP3A4 חזק, יש לשקול עלייה במינון של Afinitor מ -10 מ"ג ליום עד 20 מ"ג ליום, תוך שימוש בתוספות של 5 מ"ג או פחות מיושמות בימים. 4 ו -8 לאחר תחילת טיפול הממריץ. מינון זה של Afinitor מוערך בהתאמה ל- AUC לטווח הנצפה בהיעדר מעוררים. עם זאת, אין נתונים קליניים תומכים. של התאמת מינון זו. אם הופסק טיפול הממריץ, שטיפה. יש לשקול תקופה של 3-5 ימים לפחות (זמן סביר להפחתת אנזימים משמעותית) לפני החזרה למינון Afinitor המשמש. הפחתה ב- Cmax ב -58% (טווח 10-70%) דקסמתזון לא למד. צמצום חשיפה צפוי. קרבמזפין, פנוברביטל, פניטואין לא למד. צמצום חשיפה צפוי. Efavirenz, nevirapine לא למד. צמצום חשיפה צפוי. סנט ג'ון (Hypericum Perforatum) לא למד. צפויה הפחתה חזקה של החשיפה. אין להשתמש בתכשירים המכילים וורט סנט ג'ון במהלך הטיפול ב- everolimus.

סוכנים שריכוז הפלזמה שלהם עשוי להשתנות על ידי everolimus

מבוסס על תוצאות בַּמַבחֵנָה, אין זה סביר שריכוזים סיסטמיים המתקבלים לאחר מינונים יומיים אוראליים של 10 מ"ג יגרמו לעיכוב של PgP, CYP3A4 ו- CYP2D6. עם זאת, אי אפשר לשלול עיכוב של CYP3A4 ו- PgP במעי. מחקר אינטראקציה בנבדקים בריאים הוכיח כי ניהול משותף של מינון אוראלי של midazolam, מצע CYP3A רגיש מאושר, ו- everolimus הביא לעלייה של 25% ב- Cmax של midazolam ועלייה של 30% ב- AUC (0-inf) של midazolam. ההשפעה עשויה להיגרם על ידי עיכוב של CYP3A4 במעי על ידי everolimus. לכן everolimus עשוי להשפיע על הזמינות הביולוגית של מצעים CYP3A4 המנוהלים בעל פה. עם זאת, לא צפויה השפעה קלינית רלוונטית על חשיפת מצעי CYP3A4 הניתנים דרך הפה (ראה סעיף 4.4).

ניהול משותף של everolimus ו- octreotide בשחרור איטי הגביר את ה- Cmin של octreotide עם יחס ממוצע גיאומטרי (everolimus / placebo) של 1.47. לא ניתן היה לקבוע השפעה קלינית משמעותית על תגובת היעילות ל- everolimus בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים.

ניהול משותף של everolimus ו- exemestane הגביר את ה- Cmin ו- C2h של exemestane ב -45% ו -64% בהתאמה. עם זאת, רמות המצב היציב המקביל של אסטרדיול

(4 שבועות) לא היו שונים בשתי זרועות הטיפול. לא נצפתה עלייה בתופעות הלוואי הקשורות לאקסמסטאן בחולים עם סרטן שד חיובי לקולטן הורמון מתקדם שקיבלו את השילוב. לא סביר שלרמות מוגברות של אקססטסטן תהיה השפעה על היעילות או הבטיחות.

שימוש במקביל במעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE)

לחולים הנוטלים מעכבי ACE כטיפול במקביל (למשל רמיפריל) עלולים להיות סיכון מוגבר לאנגיואדמה (ראה סעיף 4.4).

חיסונים

Afinitor עשוי להשפיע על התגובה החיסונית לחיסונים ולכן חיסונים המתבצעים במהלך הטיפול ב- Afinitor עשויים להיות פחות יעילים. יש להימנע משימוש בחיסונים חיים במהלך הטיפול באפיניטור (ראה סעיף 4.4). דוגמאות לחיסונים חיים הם כדלקמן: שפעת תוך -לאומית, חצבת, חזרת, אדמת, פוליו אוראלית, BCG (Bacillus)

Calmette-Guérin), קדחת צהובה, אבעבועות רוח וטיפוס TY21a.

04.6 הריון והנקה

נשים בעלות פוטנציאל להריון / אמצעי מניעה אצל גברים ונשים

נשים בעלות יכולת ללדת חייבות להשתמש באמצעי מניעה יעיל ביותר (למשל שיטת אמצעי מניעה הורמונלית שאינה מכילה אסטרוגן דרך הפה, זריקה או השתלה, אמצעי מניעה מבוססי פרוגסטרון, כריתת רחם, קשירת צינורות, התנזרות מוחלטת, שיטות מחסום, מכשיר תוך רחמי [IUD], וכן / או עיקור נקבה / זכר) בעת שימוש ב- everolimus, ועד 8 שבועות לאחר סיום הטיפול. אין לאסור על מטופלים לזכר להיכנס להריון.

הֵרָיוֹן

אין נתונים מספקים על השימוש ב- everolimus בנשים בהריון.מחקרים בבעלי חיים הראו השפעות רעילות הרבייה לרבות עוברי רעילות ועוברות (ראה סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע.

Everolimus אינו מומלץ במהלך ההריון ובנשים עם יכולות פוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה.

זמן האכלה

לא ידוע אם everolimus מופרש בחלב האדם. עם זאת, אצל חולדות, everolimus ו / או המטבוליטים שלו עוברים במהירות לחלב (ראה סעיף 5.3). לכן, נשים המטופלות ב- everolimus אינן צריכות להניק.

פוריות

הפוטנציאל של everolimus לגרום לאי פוריות בחולים ונקבות אינו ידוע, אולם אמנוריאה (אמנוריאה משנית ואי סדרים הווסתיים אחרים) הקשורים לחוסר הורמון luteinizing (LH) / הורמון מגרה זקיקים נצפו בחולים (FSH). פוריות זכרים ונקבות, המבוססת על ממצאים לא קליניים, עלולה להיפגע על ידי טיפול ב- everolimus (ראה סעיף 5.3).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

Afinitor עשויה להשפיע קלות או בינוניות על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות. יש להמליץ למטופלים להיות זהירים בעת נהיגה או הפעלת מכונות אם הם חווים עייפות במהלך הטיפול ב- Afinitor.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות מבוסס על נתונים מאוגדים של 2,672 מטופלים שטופלו ב- Afinitor בעשרה ניסויים קליניים, כולל חמישה מחקרי שלב III אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרי פלסבו וחמישה מחקרי שלב I ושלב II. בהתוויות שאושרו.

מתוך נתוני הבטיחות התגובות השליליות השכיחות ביותר (שכיחות ≥ 1/10) היו (בסדר יורד): סטומטיטיס, פריחה, עייפות, שלשולים, זיהומים, בחילות, ירידה בתיאבון, אנמיה, דיסגוסיה, דלקת ריאות, בצקת היקפית, היפרגליקמיה, אסתניה, גירוד, ירידה במשקל, היפרכולסטרולמיה, אפיסטקסיס, שיעול וכאבי ראש.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה 3-4 (שכיחות ≥1 / 100 לדימום, היפופוספטמיה, פריחה, יתר לחץ דם, דלקת ריאות, עלייה באנינוטרנספרז אלנין (ALT) הגדילו את האספרטט אמינוטרנספראז (AST) וסוכרת. מעלות עוקבות אחר הגרסה 3.0 ו- 4.03 של ה- CTCAE.

טבלה של תגובות שליליות

טבלה 3 מפרטת את קטגוריית התדירות של תופעות הלוואי המדווחות בניתוח המשולב לנתוני בטיחות. תגובות שליליות מופיעות לפי מחלקות איברי מערכת של MedDRA וקטגוריית תדרים. (≥1 / 100,

טבלה 3 תגובות שליליות שדווחו במחקרים קליניים

זיהומים ונגעים מאד שכיח זיהומים א, * הפרעות במערכת הדם והלימפה מאד שכיח אֲנֶמִיָה מְשׁוּתָף טרומבוציטופניה, נויטרופניה, לוקופניה, לימפופניה נָדִיר פנסיטופניה נָדִיר אפלזיה של תאים אדומים טהורים הפרעות במערכת החיסון נָדִיר רגישות יתר מטבוליזם והפרעות תזונה מאד שכיח ירידה בתיאבון, היפרגליקמיה, היפרכולסטרולמיה מְשׁוּתָף היפרטריגליצרידמיה, היפופוספטמיה, סוכרת, היפרליפידמיה, היפוקלמיה, התייבשות, היפוקלקמיה הפרעות פסיכיאטריות מְשׁוּתָף נדודי שינה הפרעות במערכת העצבים מאד שכיח דיסג'וסיה, כאבי ראש נָדִיר Ageusia הפרעות בעיניים מְשׁוּתָף בצקת של העפעפיים נָדִיר דַלֶקֶת הַלַחמִית פתולוגיות לב נָדִיר אי ספיקת לב פתולוגיות כלי דם מְשׁוּתָף דימום ב, יתר לחץ דם נָדִיר פקקת ורידים עמוקה הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal מאד שכיח דלקת ריאות c, אפיטקסיס, שיעול מְשׁוּתָף קוֹצֶר נְשִׁימָה נָדִיר המופטיזה, תסחיף ריאתי נָדִיר תסמונת מצוקה חריפה בדרכי נשימה הפרעות במערכת העיכול מאד שכיח דלקת סטומטיטיס d, שלשולים, בחילות מְשׁוּתָף הקאות, יובש בפה, כאבי בטן, דלקת רירית, כאבי פה, הפרעות בעיכול, דיספגיה הפרעות בכבד מְשׁוּתָף מוגבר aminotransferase אספרטט, aminotransferase alanine מוגברת הפרעות עור ורקמות תת עוריות מאד שכיח פריחה, גירוד מְשׁוּתָף עור יבש, הפרעת ציפורניים, התקרחות קלה, אקנה, אריתמה, אוניצ'וקלאזיס, תסמונת אריתרודיזסטיה של כף היד-פלנטרית, קילוף עור, נגע בעור נָדִיר אנגיואדמה הפרעות שריר ושלד וחיבור מְשׁוּתָף ארתרלגיה הפרעות בכליות ובשתן מְשׁוּתָף פרוטאינוריה *, עלייה בקריאטינין בדם, אי ספיקת כליות * נָדִיר שתן מוגברת במהלך היום, אי ספיקת כליות חריפה מחלות של מערכת הרבייה והשד מְשׁוּתָף מחזור לא סדיר נָדִיר Amerorreae הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול מאד שכיח עייפות, אסתניה, בצקת היקפית מְשׁוּתָף פירקסיה נָדִיר כאבים בחזה לא לבביים, האטת ריפוי הפצע בדיקות אבחון מאד שכיח הפחתת משקל * ראה גם סעיף קטן "תיאור תגובות שליליות שנבחרו" a כולל את כל התגובות ממחלקת איברים במערכת "זיהומים ונגועים", כולל דלקת ריאות (שכיחה), דלקת בדרכי השתן; (נדיר) ברונכיטיס, הרפס זוסטר, אלח דם, מורסה ומקרים בודדים של זיהומים אופורטוניסטיים. אספרגילוזיס, קנדידה, דלקת ריאות carinii) דלקת ריאות (PJP, PCP) והפטיטיס B (ראה גם סעיף 4.4)] ודלקת שריר הלב הנגיפית (נדירה) ב כולל אירועי דימום שונים מאתרים שונים שאינם רשומים בנפרד c כולל דלקת ריאות (שכיחה), מחלת ריאות אינטרסטיציונלית, חדירת ריאות ודימום רירית רירית (נדירה) רירית, רעילות ריאתית ודלקת alveolitis d כולל סטומטיטיס (נפוץ מאוד), סטומטיטיס אפטוטית (נפוצה), כיבים בפה ולשון ו- glossodynia וגלוסיטיס (נדיר) e תדירות המבוססת על מספר הנשים בגילאי 10 עד 55 שנים בנתונים המשולבים

תיאור תגובות שליליות נבחרות

בניסויים קליניים ובדיווחים ספונטניים שלאחר השיווק, everolimus נקשרה במקרים חמורים של הפעלה מחדש של הפטיטיס B, כולל תוצאות קטלניות. הפעלה מחדש של זיהום היא אירוע צפוי בתקופות של דיכוי חיסוני.

במחקרים קליניים ובדיווחים ספונטניים שלאחר השיווק, Everolimus נקשר לאירועים של אי ספיקת כליות (כולל מקרים קטלניים) ופרוטאינוריה. מומלץ לעקוב אחר תפקוד הכליות (ראה סעיף 4.4).

במחקרים קליניים ובדיווחים ספונטניים שלאחר השיווק, Everolimus נקשרה במקרים של אמנוריאה (אמנוריאה משנית ואי סדרים במחזור החודשי).

בניסויים קליניים ובדיווחים ספונטניים שלאחר השיווק, everolimus נקשרה במקרים של דלקת ריאות pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), חלקם עם תוצאה קטלנית (ראה סעיף 4.4).

במחקרים קליניים ובדיווחים ספונטניים שלאחר השיווק דווח על אנגיואדמה עם או בלי שימוש במקביל במעכבי ACE (ראה סעיף 4.4).

מטופלים מבוגרים

במערך נתוני הבטיחות, 37% מהחולים שטופלו ב- Afinitor היו בני 65+. מספר החולים עם תגובה שלילית שהובילה להפסקת התרופה היה גבוה יותר בקרב חולים בני 65+ (20% לעומת 13%) הכי הרבה תופעות הלוואי השכיחות שהובילו להפסקת התרופה היו דלקת ריאות (כולל מחלת ריאות ביניים), דלקת סטומטיטיס, עייפות וקוצר נשימה.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. .

04.9 מנת יתר

הניסיון של מנת יתר בבני אדם מוגבל מאוד. מינונים בודדים של עד 70 מ"ג ניתנו עם סבילות חריפה מקובלת. בכל המקרים של מנת יתר, יש לנקוט באמצעי תמיכה כלליים.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופות אנטי -אופלסטיות, חומרים אנטי -אופלסטיים אחרים, מעכבי קינאז חלבונים.

קוד ATC: L01XE10.

מנגנון הפעולה

Everolimus הוא מעכב סלקטיבי של mTOR (יעד יונקים של רפמיצין). mTOR הוא קינאז סרין-תראונין מרכזי שפעילותו ידועה כמסודרת במספר סוגי סרטן אנושיים. אוורולימוס נקשר לחלבון התוך-תאי FKBP-12, ויוצר קומפלקס המעכב את פעילות קומפלקס mTOR-1 (mTORC1). עיכוב מסלול האיתות mTORC1 מפריע לתרגום ולסינתזה של חלבונים על ידי הפחתת הפעילות של חלבון ריבוזומלי קינאז S6 (S6K1) וגורם התארכות התרגום האאוקריוטי 4E (4EBP-1) המסדיר חלבונים המעורבים במחזור התא, אנגיוגנזה וגליקוליזה. S6K1 הוא האמין כי הוא פוספורילט תחום תפקודי 1 של הפעלת קולטן האסטרוגן, האחראי להפעלה בלתי תלויה של הקולטן. Everolimus מפחית את רמות גורם הגדילה האנדותל הווסקולרי (VEGF), אשר מגביר תהליכים אנגיוגניים של הגידול. Everolimus הוא מעכב רב עוצמה של צמיחה והתפשטות של תאים סרטניים, תאי אנדותל, פיברובלסטים ותאי שריר חלקים הקשורים לכלי דם והוכח כי הוא מפחית את הגליקוליזה בגידולים מוצקים. בַּמַבחֵנָה וכן in vivo.

יעילות ובטיחות קלינית

סרטן שד מתקדם בעל מצב חיובי לקולטן הורמון

מחקר ה- BOLERO-2 (CRAD001Y2301), אקראי, כפול סמיות, שלב III מרכזי של Afinitor + exemestane לעומת פלסבו + exemestane, נערך בנשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד חיובי להורמון, HER2 / neu בשלב מתקדם עם הישנות או התקדמות לאחר טיפול קודם ב- letrozole או anastrozole. האקראיות רובדה על ידי רגישות מתועדת לטיפול הורמונלי קודם ועל ידי נוכחות של גרורות קרביים. רגישות לטיפול הורמונלי קודם הוגדרה כתועלת קלינית מתועדת (תגובה מלאה [CR], תגובה חלקית [PR], מחלה יציבה ≥24 שבועות) לפחות לטיפול הורמונלי אחד קודם במסגרת המתקדמת או לפחות 24 חודשים של טיפול הורמונלי משלים. לפני תחילת החזרה.

נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הישרדות ללא התקדמות (PFS) כפי שהוערכה על ידי RECIST (קריטריונים להערכת התגובה בגידולים מוצקים), המבוססת על הערכת חוקר (הערכה רדיולוגית מקומית). ניתוחים תומכים ל- PFS התבססו על סקירה רדיולוגית ריכוזית בלתי תלויה.

נקודות קצה משניות כללו הישרדות כוללת, שיעור תגובה אובייקטיבי, שיעור תועלת קלינית, פרופיל בטיחות, שינוי באיכות החיים (QoL) וזמן להחמרה באונקולוגיה המזרחית השיתופית (ECOG) PS. מצב הביצועים בקבוצה).

בסך הכל 724 חולים חולקו באקראי ביחס של 2: 1 לאוורולימוס (10 מ"ג ליום) + אקסמסטאן (25 מ"ג ליום) (n = 485) או לפלסבו + אקסמסטאן (25 מ"ג ליום) (n = 239).) בזמן הניתוח הסופי של מערכת ההפעלה, משך החציון של הטיפול ב- everolimus היה 24.0 שבועות (טווח 1.0-199.1 שבועות). משך החציון של הטיפול ב- exemestane היה ארוך יותר ב- 29.5 שבועות (1.0-199.1) בקבוצת everolimus + exemestane לעומת 14.1 שבועות (1.0-156.0) בקבוצת הפלסבו + exemestane.

תוצאות היעילות של נקודת הסיום העיקרית התקבלו מניתוח ה- PFS הסופי (ראה טבלה 4).חולים בזרוע פלסבו + אקסמסטאן לא עברו ל- everolimus בזמן ההתקדמות.

טבלה 4 תוצאות יעילות BOLERO-2

מנתח Afinitora n = 485 פלסבואה n = 239 יחס סכנה ערך p חציון הישרדות ללא התקדמות (חודשים) (95% CI) סקירה רדיולוגית של החוקר 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) סקירה רדיולוגית עצמאית 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) חציון הישרדות כוללת (חודשים) (95% CI) חציון הישרדות כוללת 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 התגובה הכוללת הטובה ביותר (%) (95% CI) שיעור תגובה אובייקטיבי ב 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / מודעה שיעור הטבה קלינית ג 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / מודעה ל- exemestane יותר b שיעור תגובה אובייקטיבי = שיעור החולים עם תגובה מלאה או חלקית c שיעור התועלת הקלינית = שיעור החולים עם תגובה מלאה או חלקית או מחלה יציבה ≥24 שבועות ד לא ישים ערך p מתקבל עם בדיקת Cochran-Mantel-Haenszel המדויקת באמצעות גרסה שכבתית של בדיקת התמורה Cochran-Armitage.

ההשפעה המשוערת של הטיפול על PFS נתמכה על ידי ניתוח תת -קבוצתי מתוכנן של PFS המבוסס על הערכת חוקר. השפעה חיובית של טיפול ב- everolimus + exemestane לעומת פלסבו + exemestane עם יחס סיכון מוערך הנע בין 0.25 ל 0.60.

לא נצפו הבדלים בשתי הזרועות לאורך זמן עד להחמרה של ≥5% בציוני התחום הגלובליים והתפקודיים QLQ-C30.

גידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים ממוצא הלבלב (pNET)

מחקר שלב III, רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, RADIANT-3 (CRAD001C2324) של Afinitor פלוס הטיפול התומך הטוב ביותר (BSC) לעומת פלסבו בתוספת BSC בחולים עם pNET מתקדם, הוכיח יתרון קליני מובהק סטטיסטית של Afinitor בהשוואה לפלסבו עם הארכה פי 2.4 של ההישרדות החציונית ללא התקדמות (PFS) (11.04 חודשים לעומת 4.6 חודשים), (HR 0.35; 95 % CI: 0.27, 0.45; p

RADIANT-3 רשמה מטופלים עם גידולים נוירו-אנדוקריניים מתקדמים היטב או בינוניים, ממחלת הלבלב (pNET) שמחלתם התקדמה במהלך 12 החודשים הקודמים. טיפול באנלוגים של סומטוסטטין היה מותר במסגרת BSC.

נקודת הסיום העיקרית של המחקר הוערכה ב- PFS על פי קריטריוני הערכת התגובה בגידולים מוצקים (RECIST). בעקבות התקדמות מתועדת רדיולוגית, הרופא יכול היה לפתוח את קוד האקראי של המטופל. לאחר מכן ניתן היה לטפל בחולים עם פלסבו ב- Afinitor בתווית פתוחה.

נקודות קצה משניות כללו את פרופיל הבטיחות, שיעור התגובה האובייקטיבית, משך התגובה וההישרדות הכוללת (OS).

בסך הכל 410 מטופלים חולקו באקראי, ביחס של 1: 1, לקבלת Afinitor 10 מ"ג ליום (n = 207) או פלסבו (n = 203). הדמוגרפיה הייתה מאוזנת היטב (חציון גיל 58, 55% גברים, 78.5% קווקזים). חמישים ושמונה אחוזים מהחולים בשתי הזרועות קיבלו טיפולים סיסטמיים קודמים. משך החציון של הטיפול המסנוור במחקר היה 37.8 שבועות (טווח 1.1-129.9 שבועות) לחולים שקיבלו everolimus ו- 16.1 שבועות (טווח 0.4-147.0 שבועות) עבור אלו שקיבלו פלסבו.

בעקבות התקדמות המחלה או פתיחת עיוור המחקר, 172 מתוך 203 מטופלים (84.7%) שהוקצו באופן אקראי לפלסבו עברו טיפול פתוח עם Afinitor. חציון משך הטיפול הפתוח היה 47. 7 שבועות בקרב כל החולים; 67.1 שבועות בקרב 53 מטופלים באקראי לאוורולימוס שעברו ל- everolimus עם תווית פתוחה ו -44.1 שבועות ב -172 מטופלים שאקראו לפלסבו שעברו ל- everolimus עם תווית פתוחה.

טבלה 5 RADIANT -3 - תוצאות יעילות

אוּכְלוֹסִיָה Afinitor n = 207 פלסבו n = 203 יחס סיכון (95% CI) ערך p חציון הישרדות ללא התקדמות (חודשים) (95% CI) סקירה רדיולוגית של החוקר 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) סקירה רדיולוגית עצמאית 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) חציון הישרדות כוללת (חודשים) (95% CI) חציון הישרדות כוללת 44,02 37,68 0,94 0,300

גידולים נוירואנדוקריניים ממוצא גסטרואינטסטינאלי או ריאתי

מחקר ה- RADIANT-4 של שלב III, רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות (מחקר CRAD001T2302) של Afinitor פלוס הטיפול התומך הטוב ביותר (BSC) לעומת פלסבו פלוס BSC נערך בחולים עם גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם במערכת העיכול או הריאתית, מובחנים היטב (דרגה 1 או כיתה 2) שאינו מתפקד, אינו ניתן לפעולה או גרורתי ללא תסמינים קודמים או פעילים הקשורים לתסמונת קרצינואידית.

נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הישרדות ללא התקדמות (PFS) כפי שהוערכה על פי קריטריוני הערכת התגובה בגידולים מוצקים (RECIST), המבוססת על סקירה רדיולוגית עצמאית. ניתוח תומך של PFS התבסס על סקירה רדיולוגית של חוקר מקומי. נקודות קצה משניות כללו הישרדות כוללת, שיעור התגובה הכולל, שיעור בקרת המחלות, בטיחות, שינוי באיכות החיים (FACT-G) וזמן להידרדרות ב- PS (מצב הביצועים של ארגון הבריאות העולמי).

בסך הכל, 302 מטופלים חולקו באקראי ביחס של 2: 1 לקבלת אוורולימוס (10 מ"ג ליום) (n = 205) או פלסבו (n = 97). מאפייני הדמוגרפיה ומאפייני המחלה היו בדרך כלל מאוזנים (חציון גיל 63 שנים [טווח 22-86], 76% קווקזי, שימוש באנלוגי סומטוסטטין קודם [SSA]). משך החציון של הטיפול המסנוור היה 40.4 שבועות עבור מטופלים שקיבלו Afinitor ו- 19.6 שבועות עבור אלו שקיבלו פלסבו. חולים בזרוע הפלצבו לא עברו ל- everolimus בזמן ההתקדמות.

תוצאות היעילות של נקודת הסיום העיקרית התקבלו מניתוח ה- PFS הסופי (ראה טבלה 6).

טבלה 6 RADIANT-4-תוצאות הישרדות ללא התקדמות

אוּכְלוֹסִיָה Afinitor n = 205 פלסבו n = 97 יחס סיכון (95% CI) p valuea חציון הישרדות ללא התקדמות (חודשים) (95% CI) סקירה רדיולוגית עצמאית 11,01 3,91 0,48 סקירה רדיולוגית של החוקר 13,96 5,45 0,39 ערך p חד צדדי של מבחן דרגת היומן השכבה

בניתוחים תומכים, ההשפעה הטיפולית החיובית נצפתה בכל תת-הקבוצות למעט תת-הקבוצה של חולים עם אילאוס כאתר הגידול העיקרי (ileus: HR = 1.22 [95% CI: 0.56-2.65]; non-ileus: HR = 0.34 [95% CI: 0.22-0.54]; ריאה: HR = 0.43 [95% CI: 0.24-0.79]).

ניתוח הביניים המתוכנן מראש של מערכת ההפעלה לאחר 101 מקרי מוות (מתוך 191 הדרושים לניתוח הסופי) ו -33 חודשי מעקב העדיפו את זרוע הארולימוס; אולם לא נצפה הבדל מובהק סטטיסטית במערכת ההפעלה (HR = 0.73 [95 % CI: 0.48-1.11; p = 0.071]).

לא נצפו הבדלים בשתי הזרועות בין הזמן להידרדרות מוחלטת ב- PS PS (≥1 נקודה) לבין הזמן להידרדרות איכותית בחיים (הציון הכולל FACT-G ≥7 נקודות).

קרצינומה של תאי כליות מתקדמת

מחקר ה- RECORD-1 (CRAD001C2240), שלב III, בינלאומי, רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, להשוואת everolimus 10 מ"ג ליום לעומת פלצבו, שני הטיפולים בשילוב עם הטיפול התומך הטוב ביותר, נערך בחולים עם קרצינומה של תאי כליות גרורתי. שהתקדמו במהלך הטיפול או לאחר הטיפול ב- VEGFR-TKI (מעכבי קולטני גדילה וסקולריים של אנדותל טירוזין קינאז: sunitinib, sorafenib או שניהם). מותר גם טיפול קודם עם bevacizumab ואינטרפרון-אלפא. החולים היו מרובדים על פי קריטריונים פרוגנוסטיים לפרוגנוזה של Memorial Sloan-Kettering Center (MSKCC) (קבוצות סיכון חיוביות לעומת. ביניים לעומת. לא חיובי) וטיפול אנטי סרטני קודם (1 לעומת. 2 VEGFR-TKI קודמים).

נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות ללא התקדמות, המתועדת באמצעות קריטריוני הערכת התגובה בגידולים מוצקים (RECIST) והוערכה על ידי סקירה ריכוזית עצמאית מסונוורת. נקודות קצה משניות כללו פרופיל בטיחות, שיעור תגובה אובייקטיבי של הגידול, הישרדות כוללת, תסמינים הקשורים למחלה ו איכות החיים. בעקבות התקדמות מתועדת רדיולוגית, הרופא יכול היה לפתוח את קוד האקראי של המטופל: לאחר מכן ניתן היה לטפל בחולי פלצבו ב- everolimus 10 מ"ג ליום פתוח. L "וועדת ניטור נתונים עצמאית (ועדת בקרת נתונים עצמאית) המליץ להפסיק את המחקר בזמן ניתוח הביניים השני מכיוון שנקודת הסיום העיקרית התקיימה.

בסך הכל, 416 חולים חולקו באקראי, ביחס של 2: 1, לקבלת Afinitor (n = 277) או פלסבו (n = 139). הדמוגרפיה הייתה מאוזנת היטב (גיל חציוני משולב [61 שנים; טווח 27-85], 78% גברים, 88% קווקזים, מספר טיפולים קודמים ב- VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). משך החציון של הטיפול המסנוור במחקר היה 141 ימים (טווח 19-451) לחולים שקיבלו everolimus ו -60 ימים (טווח 21-295) לאלו שקיבלו פלסבו.

Afinitor היה עדיף על פלסבו על פני נקודת הסיום העיקרית של הישרדות ללא התקדמות, עם ירידה מובהקת סטטיסטית של 67% בסיכון להתקדמות או למוות (ראה טבלה 7).

טבלה 7 RECORD-1-תוצאות הישרדות ללא התקדמות

אוּכְלוֹסִיָה נ Afinitor n = 277 פלסבו n = 139 יחס סיכון (95% CI) פ. חציון הישרדות ללא התקדמות (חודשים) (95% CI) ניתוח ראשוני הכל (סקירה מרוכזת עצמאית עצמאית) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) ניתוח תומך / רגישות הכל (סקירת חוקר מקומי) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) קריטריוני הסיכון הפרוגנוסטי של MSKCC (סקירה מרכזית עצמאית מסונוורת) סיכון נוח 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) סיכון בינוני 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) סיכון לא חיובי 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 מבחן דירוג יומן מרובד

שיעור ה- PFS למשך 6 חודשים היה 36% עבור Afinitor לעומת 9% עבור פלסבו.

תגובות אובייקטיביות לגידול נצפו ב -5 חולים (2%) שטופלו ב- Afinitor, בעוד שלא נצפתה תגובה בחולים שטופלו בפלסבו. לכן, יתרון ההישרדות ללא התקדמות משקף בעיקר את האוכלוסייה עם ייצוב המחלה (המקביל ל -67% מקבוצת הטיפול ב- Afinitor).

לא נמצאו הבדלים סטטיסטיים הקשורים לטיפול ביחס להישרדות הכוללת (יחס סיכון 0.87; מרווח ביטחון: 0.65-1.17; p = 0.177). החלפת מטופלים שהוקצו לפלסבו לאפיניטור פתוח לאחר התקדמות המחלה השפיעה על קביעת ההבדלים הקשורים לטיפול בהישרדות הכוללת.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Afinitor בכל קבוצות האוכלוסייה הפדיאטרית בגידולים נוירואנדוקריניים ממוצא לבלב, גידולים ביתיים נוירואנדוקריניים וקרצינומה של תאי כליות (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים, ריכוז השיא (Cmax) של everolimus מגיע בממוצע שעה אחת לאחר מתן everolimus 5 ו -10 מ"ג ליום בצום או עם חטיף קל ללא שומן. Cmax הוא המינון היחסי בין 5 ל -10 מ"ג. Everolimus הוא מצע ומעכב מתון של PgP.

השפעת המזון

בנבדקים בריאים, ארוחות עתירות שומן הפחיתו את החשיפה המערכתית של everolimus 10 מ"ג (נמדד כ- AUC) ב -22%וריכוז השיא של C ב -54%. ארוחות דלות שומן הפחיתו את AUC ב- 32%.%ו- Cmax של 42%. אולם לאוכל לא הייתה השפעה ברורה על פרופיל הריכוז-זמן לאחר הקליטה.

הפצה

יחס הדם לפלזמה של everolimus, התלוי בריכוז בטווח של 5 עד 5,000 ng / mL, נע בין 17% ל -73%. בחולי סרטן שטופלו ב- everolimus 10 מ"ג ליום כ- 20% מריכוז ה- everolimus בדם מלא מוגבל לפלזמה. מחייב חלבון פלזמה הוא כ -74% בקרב נבדקים בריאים ובחולים עם ליקוי בכבד בינוני. בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים, ה- Vd היה 191 ליטר בתא המרכזי לכאורה ו -517 ליטר בתא ההיקפי לכאורה.

ביו טרנספורמציה

Everolimus הוא מצע של CYP3A4 ו- PgP. לאחר מתן אוראלי, everolimus הוא המרכיב העיקרי במחזור הדם בדם האנושי. שישה מטבוליטים עיקריים של everolimus זוהו בדם אנושי, כולל שלושה מטבוליטים מונוהידרוקסילטים, שני מוצרים שנוצרו על ידי פתיחת ההידרוליטית של הטבעת המחזורית ו- everolimus phosphatidylcholine מצומדת. מטבוליטים אלה זוהו גם במיני בעלי חיים המשמשים במחקרי רעילות. והראו פחות מפי 100 מפעילות מאשר everolimus. אפרולימוס נחשב אפוא לתורם את מרבית הפעילות הפרמקולוגית הכוללת.

חיסול

ממוצע הסילוק הפומי (CL / F) של everolimus לאחר מינון של 10 מ"ג ליום בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים היה 24.5 ליטר לשעה. זמן מחצית החיים הממוצע של everolimus הוא כ -30 שעות.

לא נערכו מחקרי הפרשה ספציפיים בחולי סרטן; עם זאת, נתונים ממחקרים בחולי השתלה זמינים. לאחר מתן מנה אחת של everolimus רדיואקטיבי בשילוב עם ציקלוספורין, 80% מהרדיואקטיביות התאוששו בצואה, בעוד 5% מופרשים בשתן. המוצר האב לא זוהה בשתן ובצואה.

פרמקוקינטיקה של מצב יציב

לאחר מתן everolimus בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים, AUC0- במצב יציב האם המינון היה פרופורציונלי בטווח המינון של 5 עד 10 מ"ג ליום. מצב יציב מושג תוך שבועיים. Cmax הוא המינון היחסי בין 5 ל -10 מ"ג. Tmax מושגת 1-2 שעות לאחר המינון. במצב יציב, AUC0-? זה מתואם באופן משמעותי עם רמות השוק.

קטגוריות מיוחדות של מטופלים

ספיקת כבד

הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של everolimus הוערכו בשני מחקרים של מנה אוראלית אחת של טבליות Afinitor ב -8 ו -34 נבדקים עם תפקוד כבד לקוי בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כבד תקין.

במחקר הראשון, ממוצע ה- AUC של everolimus ב -8 נבדקים עם ליקוי בכבד בינוני (Child-Pugh B) היה כפול מזה שנמצא ב- 8 נבדקים עם תפקוד כבד תקין.

במחקר השני שכלל 34 נבדקים עם דרגות שונות של ליקוי בכבד, בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כבד תקין, חלה עלייה של 1.6 פי 3.3, פי 3.6 בחשיפה (AUC0 אינפ) לנבדקים עם קלות (ילדים) -Pugh A), בינוני (Child-Pugh B) וחמור (Child-Pugh C) ליקוי בכבד, בהתאמה.

סימולציות פרמקוקינטיות במינון מרובה תומכות בהמלצות מינון בנבדקים עם ליקוי בכבד, בהתבסס על מצב הילד-פו.

בהתבסס על תוצאות שני המחקרים, מומלץ להתאים מינון לחולים עם ליקוי בכבד (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

ליקוי כלייתי

בניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסייה בקרב 170 חולים עם גידולים מוצקים מתקדמים, לא נצפתה השפעה משמעותית של סיקול קריאטינין (25-178 מ"ל / דקה) על everolimus CL / F. (טווח סיקול קריאטינין: 11-107 מ"ל / דקה) לא השפיע. הפרמקוקינטיקה של everolimus בחולי השתלה.

מטופלים מבוגרים

מתוך הערכה של פרמקוקינטיקה האוכלוסייה בחולי סרטן, לא נצפתה השפעה משמעותית של הגיל (27-85 שנים) על סיקול הפה של everolimus.

מוצא אתני

בחולי סרטן יפנים וקווקזים עם תפקוד כבד דומה, פינוי הפה (CL / F) דומה. מניתוח פרמקוקינטי של אוכלוסייה, ה- CL / F גבוה בממוצע ב- 20% בחולי השתלה שחורה.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

פרופיל הבטיחות הפרה -קליני של everolimus הוערך בעכברים, חולדות, חזירים, קופים וארנבות. איברי המטרה העיקריים שזוהו במיני בעלי חיים שונים היו אברי הרבייה של הזכר והנקבה (ניוון צינורי האשכים, ירידה בתכולת הזרע באפידידימיס וניוון הרחם); הריאות (מוגברת מקרופאגים מכתיים) בחולדות ובעכברים; הלבלב (פירוק וריקון של תאים אקסוקרינים בקוף ובחזיר, בהתאמה, והתנוונות של תאי אי בקוף), והעיניים (אטימות של קו התפר העדתי הקדמי) רק בחולדה. שינויים קלים בכליות נצפו בחולדה (החמרה של ליפופוסין הקשור לגיל באפיתל הצינורי, עלייה בהידרונפרוזיס) ובעכבר (החמרה של נגעים בסיסיים). לא היה שום אינדיקציה לרעילות הכליות בקוף או בחזיר.

נראה כי מחלות רקע המתרחשות באופן ספונטני (שריר הלב הכרוני בחולדות, פלזמה ונגיף קוקוססקי בלב בקופים, התפשטות של מערכת העיכול אצל חזירונים, נגעים בעכברים ובקופים) מחמירות על ידי טיפול ב- everolimus. ממצאים כאלה נצפו בדרך כלל בנוכחות רמות חשיפה מערכתיות בטווח הטיפולי ומעלה, למעט בחולדה, שם, בשל התפלגות רקמות גבוהה, ממצאים כאלה עולים מתחת לחשיפה הטיפולית.

במחקר פוריות של גברים על חולדות, מורפולוגית האשכים הושפעה במינונים של 0.5 מ"ג / ק"ג ומעלה ותנועתיות הזרע, ספירת הזרע ורמות הטסטוסטרון בפלזמה הופחתו ל -5 מ"ג לק"ג., ערך המוביל לירידה בפריון הגבר. . לא הייתה עדות להיפוך.

במחקרי רבייה בבעלי חיים לא חל שינוי בפריון הנשים. עם זאת, מינונים אוראליים של everolimus ≥0.1 מ"ג / ק"ג בחולדות (כ -4% מה- AUC0-24h בחולים שקיבלו את המינון היומי של 10 מ"ג) הביאו לעלייה באובדן העוברים שהושתלו מראש.

Everolimus חוצה את השליה והוכח כרעיל לעובר. בחולדה, everolimus גרם לעוברות ורעילות עוברית, המתבטאת כתמותה והורדת משקל העובר בנוכחות חשיפה מערכתית מתחת לטווח הטיפולי. מוּגדָל. אצל ארנבים, העוברות הטוקסיבית באה לידי ביטוי בעלייה בספיגה מושהית.

מחקרי גנוטוקסיות, שהעריכו את כל ההיבטים העיקריים של הגנוטוקסיות, לא הראו עדות לפעילות קלסטוגנית או מוטגנית. מתן Everolimus למשך עד שנתיים לא הצביע על פוטנציאל אונקוגני כלשהו בעכברים וחולדות עד למינונים הגבוהים ביותר המקבילים פי 3.9 ו -0.2 מהחשיפה המערכתית הקלינית הצפויה, בהתאמה.