כידוע, תאי דם אדומים (RBCs) מעבירים חמצן לרקמות ובספורט סיבולת, כגון רכיבה על אופניים, סקי קרוס קאנטרי וכו ', דרישות החמצן גבוהות מאוד.
לכן, במשך זמן מה נחקרו אסטרטגיות להגדלת ייצור ה- RBCs על מנת לשפר את ביצועי הספורט.
האסטרטגיה העדכנית ביותר מבוססת על תפקידו של erythropoietin (EPO) בגירוי מוח העצם לייצר תאי דם אדומים (RBC).
EPO אנושי רקומביננטי (rHuEPO) וחומרים קשורים (למשל darbepoietin) משמשים כסמים.
ל- EPO אורך חיים קצר יחסית בגוף בעוד שההשפעה הממריצה שלו יכולה להימשך עד שבועיים
חמצן d1985 לין וג'ייקובס שיבטו את הגן erythropoietin ופיתחו קו תאים שהועבר (תאי CHO) המסוגל לייצר erythropoietin אנושי רקומביננטי.
אריתרופויזה והיפוקסיה
אריתרופויזה (ייצור כדוריות דם אדומות חדשות) נשלטת על ידי מערכת משוב רגישה ביותר, שבה חיישן ברמת הכליה מרגיש שינויים באספקת החמצן.
המנגנון מבוסס על נוכחותו של גורם שעתוק הטרודימרי (גורם המעורר היפוקסיה, HIF-1) (HIF-1α ו- HIF-1β) אשר מגביר את הביטוי של הגן האריתרופויטין.
HIF-1α אינו יציב בנוכחות חמצן והוא מתפורר במהירות על ידי פרול-הידרוקסילאז עם תרומת חלבון פון היפל-לינדאו.
במהלך היפוקסיה הפרופיל-הידרוקסילאז אינו פעיל כתוצאה מכך HIF-1α מצטבר ומפעיל את הביטוי של אריתרופויטין המעורר את ההתרחבות המהירה של אבות אריתרואיד.
(אך 27 הראשונים מפוצלים במהלך ההפרשה).
הוא מיוצר בעיקר על ידי תאי הביניים הצפקיים של הכליה, תחת שליטה של גן הממוקם בכרומוזום 7.
לאחר ההפרשה, אריתרופואטין, ברקמה ההמטופויטית (מח העצם), נקשר לקולטן (EPO-R) הממוקם על פני אבות אריתרואיד ומופנם.
בנוכחות אנמיה או היפוקסמיה, הסינתזה של EPO עולה במהירות פי יותר מ -100 וכתוצאה מכך מגבירה את ההישרדות, ההתפשטות וההבשלה של תאי אב העצם גם באמצעות עיכוב אפופטוזיס (מוות תאים מתוכנת).
רמות נורמליות של EPO בדם הן בערך 2-25 mU / ml, אך יכולות להגדיל פי 100-1000 בתגובה להיפוקסיה.
מנגנון חיישן החמצן מוביל להפרעה בייצור EPO כאשר מספר תאי הדם האדומים ו / או אספקת החמצן לרקמות חוזר לשיווי משקל
מנגנון המשוב מבטיח ייצור נאות של RBCs למניעת אנמיה והיפוקסיה של רקמות, אך לא גבוה מכדי להוביל לפוליציטמיה עם צמיגות יתר של דם וסיכונים קרדיווסקולריים כתוצאה מכך.
ייצור יתר של EPO המוביל לפוליציטמיה (משני להבדיל מפוליציטמיה ורה או ראשונית: הפרעה myeloproliferative שבה שיבוטים עצמאיים של EPO של תאי אבות מתרבים עם עלייה הן ב- RBC והן בגרנולוציטים וטסיות) יכול לנבוע ממחלות לב או נשימה, מגובה , מחסימות של זרימת הדם לאתר הייצור של EPO, מגידולים המייצרים EPO.
בפוליציטמיה משנית, רמות ה- EPO גבוהות בדרך כלל, אך הן יכולות להיות תקינות גם בשל עלייה במחזור שלה.
ידוע כי ההבדלים הגנטיים הקיימים בין ספורטאים יכולים להיות אלמנט המבוסס על יכולות הביצוע השונות.
בין ההבדלים הגנטיים האפשריים, חלקם עשויים להתייחס לאריתרופויזה בכלל ובאופן ספציפי לאריתרופויטין.
דוגמה אחת היא סיפורו של גולש הקרוס-קאנטרי הפיני Eero Mäntyranta, מדליסט זהב כפול באולימפיאדת 1964 באינסברוק.
הוא נולד עם מוטציה של הגן Epo (המתבטא ברמת הקולטן) שהגדילה את יכולת נשיאת החמצן שלו עם תאי דם אדומים ב-25-50%.
ניתן היה לשכפל מצב פרפיזיולוגי זה באמצעות מניפולציה גנטית.
מספר קולטני ה- EPO משתנה בתאים השונים של קו האריתרוציטים. המקסימום מתרחש ב- CFU-E, המספר יורד ככל שההתמיינות וההבשלה של תאי האריתרוציטים מתקדמת. EPO.
קולטני EPO זוהו גם על מיוציטים, תאי אנדותל, מערכת העצבים המרכזית, השחלות והאשכים.
לכן, EPO ממלא תפקיד פיזיולוגי בהתפתחות הלב והמוח.
EPO מגן על רקמות הלב והעצב מפני דלקות ונזקים איסכמיים: הן באמצעות גירוי ישיר של תאי העצב והלב והן בעקיפין על ידי גיוס תאי אב אנדותל, ובכך מקדם ניאו-וסקולריזציה.
) ביחס ל- EPO הפיזיולוגי, אשר אולם באים לידי ביטוי בהתנהגות הכימית והפיזית של המולקולה, למשל ישנם הבדלים במטען החשמלי.למטרות ארגוגניות, rHuEPO משמש במתן הזרקות כל 2-3 ימים, במשך 3-4 שבועות, הקשור לתכשירי ברזל. למעשה, בתנאים של גירוי אריתרופויטין, יש צורך בסינתזת המוגלובין אצל ספורטאים בקצב גבוה בהרבה מהרגיל וזה דורש אספקה מספקת של ברזל כדי לשמור על יעילות אריתרופואית. מחצית חיים i.v. 8.5 שעות.
לאחר שהגיע שלב התחזוקה, הצריכה יכולה להתרחש במינונים נמוכים יותר, שקשה יותר לזהות אותם בבקרות סימום.
Darbepoietin
יציב יותר מ- EPO, בעל מחצית חיים ארוכה יותר (IVV 25.3 שעות) ויעילות רבה יותר; הוא ניתן לזיהוי ביתר קלות בשל מאפייניו המבניים השונים מהמוצר האנושי האנדוגני ובשל פינויו הנמוך יותר.
שימושים טיפוליים באריתרופויטין (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- אנמיה באי ספיקת כליות כרונית
- אנמיה של זידובודין (אנטי HIV)
- אנמיה "עקשן"
- אנמיה לאחר כימותרפיה נגד סרטן
- ליקויים פתולוגיים של EPO
- מיאלומה
- תסמונות מיאלודיספלסטיות.
מחקר מפותח במהירות ורציפות על אריתרופויטין:
מוצרים המחקים את פעילות ה- EPO
פפטידים קטנים או תרכובות שאינן פפטיד שיכולות להיקשר ולהפעיל אותן לקולטני ה- EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
לאחרונה, למשל, בניסויים במבחנה, הוכח כי המולימפת של תולעת משי מעכבת את האפופטוזיס של תאים המייצרים EPO על ידי הגדלת ייצור ה- EPO פי 5 (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(המטוקריט מבוטא באחוזים), רמות המוגלובין, ספירת רטיקולוציטיםברכיבה על אופניים מדידות המטוקריט מעל 50% מובילות להשעיה. ערכים מעל 50% חשודים על ידי ה- IOC
איגוד הסקי הבינלאומי הטיל מגבלת המוגלובין של 18.5 גרם / ד"ל לגברים ו -16.5 גרם / ד"ל בנשים, אם יימצא לפני תחרות הספורטאי לא יכול להשתתף כדי לשמור על בריאותו.
יש להדגיש כי ערכי ההמטוקריט וההמוגלובין יכולים להשתנות מספורטאי לספורטאי ובתגובה לאותו תרגיל. האידיאל הוא לקבל את הפרופיל ההמטולוגי של כל ספורטאי לאורך זמן:
החקירות לזיהוי השימוש ב- EPO נמשכו לענפי ספורט שונים וכמובן לאולימפיאדה
מרקו פנטאני נפסל מהסיור באיטליה תמורת ערך המטוקריט של 52%
בשנת 2003, הרץ למרחק הבינוני הקנייתי ברנרד לאגאט (הזמן השני הטוב ביותר אי פעם ב -1500 מ ') בדק חיובי (מחקר של rHuEPO בשתן) לצריכת EPO לפני אליפות העולם באתלטיקה בפריז (בה לא יכול היה להשתתף) לאחר מכן- אולם הניתוחים ניקו אותו. מקרה זה הוכיח את הצורך לחפש בדיקות מהימנות יותר.
לאחרונה פותחה שיטה איזואלקטרית ישירה חדשה (עם תוצאות טובות) להבחין בין אקסוגני לאנדוגני EPO בדגימות שתן, שפותחה במעבדה הצרפתית של צ'טנאי-מלאברי (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). ניתן היה לזהות EPO אקסוגני גם לאחר 3 ימים מהצריכה
(שכיחות 1-30%). המנגנון אינו מובן במלואו, "ל- EPO יש" פעולה מחזקת כלי הדם וחשיפה כרונית גורמת להתנגדות לפעולה הרחבת כלי הדם של תחמוצת החנקן. לבסוף, EPO מקדם את צמיחת תאי השריר החלקים של הכלים עם שיפוץ כלי דם והיפרטרופיה העשויים לתרום שמירה על יתר לחץ דם [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
כאבי עצמות (לא חמורים, חולפים, שכיחות גבוהה = 40%).
עוויתות (עקב עלייה מהירה בצמיגות הדם ואובדן הרחבת כלי הדם עם עלייה עקב בהתנגדות כלי הדם).
כְּאֵב רֹאשׁ.
תופעות טרומבואמבוליות (PE, MI, שבץ), כולן קשורות להיפר ויסקוזיות בדם.
אנמיה לאחר הטיפול עקב ירידה בייצור EPO אנדוגני.
אפלזיה של תאים אדומים טהורים (היווצרות נוגדנים נגד EPO?).
הפרעות מיאלופרוליפרטיביות (מחקרים בבעלי חיים, טיפולים ארוכי טווח?).
נזק מאריתרופויטין כסמום
הנתונים על תגובות הלוואי של אריתרופויטין המפורטים לעיל נובעים כמעט אך ורק מטיפולים טיפוליים בחולים עם מחלות בסיסיות
אין מחקרים על הנזק של אריתרופויטין המשמש כסמים לספורטאים בריאים
מחקר של ספורטאים שקיבלו EPO למשך 6 שבועות מצא עלייה משמעותית בלחץ הדם הסיסטולי בתגובה לפעילות גופנית תת-מקסימלית.
מספר ההרוגים בקרב רוכבי אופניים בלגים והולנדים בין השנים 1987 ל -1990 קשור לשימוש ב- EPO (גמברל ולומברדו. סמים וסמים: סימום דם ואריתרופויטין אנושי רקומביננטי. בתוך: מליון, מ.ב. (עורך): סודות לרפואת ספורט. פילדלפיה: האנלי ובלפוס, 1994, עמ '. 130-3)
אין זה נכון לחשוב שהתגובות השליליות הנראות אצל חולים יכולות להתרחש גם אצל ספורטאים בריאים אם כי עם שכיחות נמוכה יותר.
