ארטמיסין

המקורות

ההיסטוריה של הארטמיסין והשפעותיו הטיפוליות הפוטנציאליות מתחילה ב -23 במאי 1967, כאשר בסין קבוצה ההיגוי הלאומית לחקר תרופות נגד מלריה, שגייסה למעלה מ -600 מכונים, פתחה בסינון מרשים לזיהוי מרכיבים פעילים חדשים בעלי פעילות אנטי -פרזיטית.

איור: מבנה כימי של ארטמיסין

רק כמה שנים מאוחר יותר, בסביבות 1972, החל מצמח המשמש באופן מסורתי ברפואה הסינית - כלומר "Artemisia annua - זוהה ארטמיסין, התגלה כי עקרון פעיל זה, עם המבנה הכימי המורכב שלו, מסוגל להפעיל פעולה אנטי מלרית גם על טפילים עמידים לתרופות.
בשנת 1976 מחקרים שונים אפשרו להבהיר את מנגנון הפעולה העיקרי של ארטמיסין. בפרט, ססקוויטרפן מחומצן זה, הודות למבנה האנדופר -חמצן המיוחד שלו, יוכל ליצור אינטראקציה עם יון הברזל, ליצור רדיקלים חופשיים ולהוביל למוות של תאים כתוצאה מהלם חמצוני.
ריכוז הברזל הגבוה בתוך פלסמודיה המלריה מצדיק אפוא את הרגישות המיוחדת של טפילים אלה לפעולת הארטמיסין.

שימו לב: ארטמיסין ידוע גם בשם צ'ינגאוסו.

הפרספקטיבות הטיפוליות

לתאים הסרטניים יש גם ריכוזים תאיים גדולים של יוני ברזל, בשילוב עם מספר רב של קולטנים טרנסממברניים לטרנספרין (הכרחי ללכידת ברזל חוץ תאי ולהובלתו לתא).

למעשה, יון הברזל נחוץ לתמיכה בקצב החלוקה המיטוטי המתרגש המייחד תאים ניאופלסטים. באופן לא מפתיע, ריכוזי הקולטנים הטרנסממברניים לטרנספרין מתואמים באופן מושלם עם האגרסיביות של הגידול.

בשל ריכוזי הברזל החשובים, תאים ממאירים רגישים באופן תיאורטי יותר להשפעה הפרו-חמצונית של ארטמיסין, מה שהופך אותו לסלקטיבי למדי.
על סמך עדויות אלה והנחות אלו, השימוש בארטמיסין ונגזרותיו הסלקטיביות יותר, כגון artesunate ו- dihydroartemisin (DHA), באונקולוגיה החל לפני מספר שנים.
עד כה, אפוא, ההבטחות הטיפוליות העיקריות של מרכיבים פעילים אלה נשארות בדיוק אלו הנוגעות לפתולוגיות אונקולוגיות ואימונולוגיות.

מנגנוני פעולה נגד סרטן

הדחיפה העצומה שיש למחקר על ההשפעות האנטי -סרטניות של ארטמיסין, והדגיש את מספר המחקרים הגוברים שפורסמו בנושא, אפשרה לנו לשער, ובמקרים מסוימים לאשר באמצעות מודלים מולקולריים, מנגנוני פעולה פוטנציאליים שונים של פעיל זה עִקָרוֹן
נכון לעכשיו, התכונות האנטי -סרטניות של ארטמיסין ונגזרותיו נתמכות על ידי:

• "פעילות אנטי -פרליפרטיבית: מסוגל לווסת את הפעילות הלא מאוזנת של המחזור המשכפל המבדיל תאים סרטניים. בפרט נראה כי עקרונות פעילים אלה שולטים בביטוי של ציקלינים וקינאזים קשורים, המעורבים בקידום התהליך השגשוג.
  כל זה, אם כן, יביא למעצר של התפשטות תאים.
• "פעילות פרופופטוטית: כפי שנצפה במספר שורות תאי קרצינומה. ליתר דיוק, ארטמיסין, במיוחד אם משתמשים בו במינונים גבוהים, יכול לעורר הפעלה של גורמים פרו-אפופטוטיים, ולקבוע את הפעלת המנגנונים הביולוגיים המעורבים בפיצול ה- DNA ובמוות התא כתוצאה מכך.
• "פעילות אנטי -טסטטית: חשוב במיוחד למיקרו-גרורות שמקורן בשלבים המוקדמים של התפתחות הגידול. נראה כי סוג פעולה זה קשור ליכולתו של ארטמיסין לעכב את הביטוי של מטלופרוטאזים וחלבונים אחרים, השייכים למשפחת האינטגרינים, המעורבים בהדבקה של תא הגידול למטריצה ​​החוץ -תאית.
• "פעילות אנטי -אנגיוגנית: מראיות ניסיוניות ראשונות עולה היכולת של ארטמיסין לעכב ביטוי של גורמים כגון VEGF ו- FGF, המעורבים באופן קלאסי בתופעת האנגיוגנזה. ליתר דיוק, גורמים אלה יקלו על היווצרות מבנים וסקולריים תוך -צפקיים, הדרושים להזין את מסת הגידול וכן להקל על התפשטות הדם של שיבוטים ניאופלסטיים.
• פעילות תומכת בכימותרפיה: עדויות מעניינות הראו כיצד תוספת של ארטמיסין ונגזרותיו לכימותרפיה קלאסית יכולה לשפר את ההשפעה הציטוטוקסית של הגידול של הטיפול, במיוחד במקרה של פתולוגיות שאינן מגיבות מספיק או למרבה הצער גידולים עמידים לתרופות. עם זאת, פעילויות אלה טרם הובהרו.

לימודים

למרות שרוב המחקרים בהקשר זה עדיין ניסיוניים, ולכן נערכים בעיקר על שורות תאים או על מודלים של בעלי חיים, עד כה הנתונים מבטיחים במיוחד, הודות גם למנגנון פעולה שניתן לשחזור למדי.

בדיקות חוץ גופיות: מספר מחקרים הוכיחו את הפעילות הציטוטוקסית של ארטמיסין ונגזרותיו על שורות תאי התורן ועל אדנוקרצינומה כלייתית עכברית.
ליתר דיוק, הדגירה של 72 שעות של שורות תאים אלה עם ארטמיסין גרמה לעיכוב של 70 - 90% של התפשטותן, באמצעות אינדוקציה של התהליך האפופטוטי ומעצר מחזור התא, כפי שמעידים עבודות של רפואה מולקולרית.
השפעה מצוינת התקבלה גם על ידי שיוך ארטמיסין לתרופות הקלאסיות הציטוטוקסיות והכימותרפיות, המשמשות באופן קלאסי בתחום הטיפולי.
בעקבות מחקרים אלה, התוכנית לפיתוח טיפולי של המכון הלאומי לסרטן הבחינה ביעילות המעכבת של ארטמיסין ונגזרותיו החצי סינתטיות גם כנגד שורות תאים של קרצינומה של המעי הגס, השד, השחלות והמרכז., הלבלב, הריאות, ונגד מלנומה ולוקמיה. .

מבחני in vivo - מודלים ניסיוניים: הצלחות מחקרי המבחנה הביאו חוקרים העוסקים במאבק בסרטן לבדוק את יעילותו של ארטמיסין ונגזרותיו גם במודלים ניסיוניים של סרטן בעלי חיים.
במחקרים אלה, שנערכו בעיקר על גידולים מוצקים, נצפה כי צריכת ארטמיסין עלולה להאט משמעותית את הגידול האקספוננציאלי של הגידול, ובכך לא רק להביא לשיפור הכולל בתמונה הקלינית, אלא גם להפחתה משמעותית בתמותה. ...

ניסויים קליניים: ארטמיסין ונגזרותיו שימשו גם בניסויים קליניים בבני אדם ובמקרים קליניים בודדים. נצפו הצלחות מעניינות לגבי קרצינומה של תאי קשקש של הגרון, מקרואדנומה של יותרת המוח וכמה צורות של סרטן ריאות.
בכל המחקרים הללו נוספו המרכיבים הפעילים הנ"ל לכימותרפיה קלאסית.
מחקרים רבים עדיין מתנהלים כדי להבין את הפוטנציאל הקליני האמיתי של נגזרות אלה.

רעילות הארטמיסין

למרות שאין עדיין מחקרים ארוכי טווח, המסוגלים לאמת את ההשפעות הרעילות האפשריות הקשורות לשימוש הטיפולי בארטמיסין, המחקרים הראשונים הניסויים מראים, במינונים גבוהים במיוחד, בעיקר השפעות נוירוטוקסיות.
עם זאת, בהתייחסו למחקרים שפורסמו בספרות בנוגע לשימוש בארטמיסין כתרופה נגד מלריה, נראה שעקרון פעיל זה נסבל היטב במינונים סטנדרטיים.

יישומים עתידיים

ארטמיסין כבר הומלץ במשך שנים בשל הפעולה הרגישה שלו נגד מלריה.
עם זאת, עקרון פעיל זה הוכח לאחרונה כיעיל למדי במיוחד בזכות הפוטנציאל הציטוסטטי והציטוטוקסי החזק שלו.
מחקרים ניסיוניים הוכיחו את יעילות האנטי -גידול הגבוהה של ארטמיסין ונגזרותיו, היכולת להציע אלטרנטיבה טיפולית נוספת לרופאים, במיוחד נגד גידולים תוקפניים במיוחד או שאינם מגיבים כראוי לטיפול.
כל הפנורמה המדעית, על בסיס מחקרים מבטיחים אלה, מקווה שהניסויים הקליניים השונים המתנהלים כיום יכולים לאמת את ההשערות הטיפוליות שבוצעו, ובכך להרחיב את האפשרויות הטיפוליות הפוטנציאליות לטובת הרופא למאבק בסרטן.

בִּיבּלִיוֹגְרָפִיָה

השפעה דיפרנציאלית של ארטמיסינין נגד שורות תאים סרטניים.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 יוני; 4: 189-96.

נגזרת artemisinin artesunate מעוררת רגישות לרדיו בתאי סרטן צוואר הרחם במבחנה וב in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
רדיאט אונקול. 2014 במרץ 25; 9: 84

עיכוב סינרגטי של אנגיוגנזה על ידי artesunate וקפטופריל במבחנה וב in vivo.
קרוש ב ', ארנד ג'יי, אפרת ט.
עדות מבוססת עדות אלטרנטיבית .2013; 2013: 454783.

[התקדמות המחקר בפעילויות נגד גידולים של ארטמיסינין ונגזרותיו].
יאנג ה ', טאן XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 אוגוסט; 35: 466-71

ארטמיסינין גורם לאפופטוזיס בתאים סרטניים של בני אדם.
סינג NP, Lai HC.
מילוי נגד סרטן .2004 יולי-אוגוסט; 24: 2277-80.

Dihydroartemisinin הוא מעכב של צמיחת תאי סרטן השחלות.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 יולי; 28: 1045-56

פעילות אנטי-גידולית של ארטמיסינין ונגזרותיו: מסוכן ידוע נגד מלריה ועד לתרופה פוטנציאלית נגד סרטן.
חבר הפרלמנט קרספו-אורטיז, ויי MQ.
J ביומד ביוטכנול. 2012; 2012: 247597

Dihydroartemisinin (DHA) גורם לאפופטוזיס תלוי caspase-3 בתאי adenocarcinoma ריאות אנושיים בתאי ASTC-a-1.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci.2009 2 בפברואר; 16: 16