דיכאון ונוירוטרנסמיטורים
דיכאון הוא מצב פסיכיאטרי חמור הפוגע באנשים רבים. הוא כולל את מצב הרוח, המוח והגוף של החולים, שמרגישים חסרי תקווה וחווים תחושת חוסר תקווה, חוסר תועלת וחוסר אונים.
.jpg)
מונואמינים מסונתזים בתוך סיום העצב הפרסינפטי, מאוחסנים בשלפוחית ומשוחררים לאחר מכן בקיר הסינפטי (המרווח בין מסופי העצב הפרסינפטי והפוסט -סינפטי) כתגובה לגירויים מסוימים.
לאחר שהשתחררו מהמצבורים, המונואמינים מתקשרים עם הקולטנים שלהם - הן presynaptic והן postsynaptic - על מנת לבצע את הפעילות הביולוגית שלהם.
באופן זה מתאפשרת העברת הדחף העצבי מנוירון אחד לשני.
לאחר ביצוע תפקידם, המונואמינים נקשרים לקולטנים האחראים לספיגה מחדש שלהם (SERT לספיגה מחודשת של סרוטונין ו- NET לספיגה מחדש של נוראפינפרין) וחוזרים בתוך מסוף העצב הפרסינפטי.
סרוטונין (5-HT) נחשב לנוירוטרנסמיטר העיקרי המעורב בפתולוגיות דיכאוניות ושינויים בריכוזו נקשרו להפרעות מצב רוח רבות.
מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין סלקטיביים (או SSRI) מסוגלים - כפי שהשם מרמז - לעכב את קליטת הסרוטונין מחדש בתוך הסיום הפרסינפטי, לטובת הגדלת האות 5 -HT. עלייה זו מובילה לשיפור בפתולוגיה הדיכאונית.
הִיסטוֹרִיָה
תרופות נוגדות הדיכאון הראשונות שסונתזו היו TCA (תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות). עם זאת, צוין כי תרופות נוגדות דיכאון אלה - בנוסף לעיכוב ספיגה חוזרת של מונואמין - חסמו גם מערכות אחרות בגוף וגרמו לשורה ארוכה של תופעות לוואי, חלקן חמורות מאוד.
מכיוון שכבר עם השימוש בתרופות נוגדות הדיכאון הראשונות היה ברור שלסרוטונין יש תפקיד באטיולוגיה של דיכאון, מטרתם של כימאים פרמצבטיים הייתה לזהות ולסנתז את ה- SSRI האידיאלי, במטרה להשיג תרופה סלקטיבית במיוחד עבור המוביל של קליטה מחודשת של סרוטונין וכי לא הייתה לה זיקה מועטה - או לא - כלפי neuroreceptors האחראים לתופעות הלוואי של TCA.
_2.jpg)
צימלדינה - מבנה כימי
ההצלחה הראשונה הושגה עם סינתזה של זימלדין, נגזרת של amitriptyline נוגד דיכאון טריציקלי.מולקולה זו, למעשה, הצליחה לעכב באופן סלקטיבי את הספיגה המחודשת של 5-HT, עם השפעה מינימלית על ספיגה מחדש של נוראדרנלין; וחשוב יותר, לזימלדין לא היו תופעות הלוואי הטיפוסיות של TCA.
בכך הפך זימלדין למודל לפיתוח תרופות SSRI עתידיות.
מִיוּן
ניתן לסווג SSRI על סמך המבנה הכימי שלהם כדלקמן:
- פניוקסי פנילאלקילאמינים, כגון פלוקסטין, פרוקסטין, ציטלופרם ואססיטלופראם;
- פנילאלקילאמינים, כגון sertraline;
- סוגים אחרים של SSRI (כגון פלובוקסמין).
מנגנון הפעולה
תרופות SSRI מעכבות את הטרנספורטר שאחראי לספיגה חוזרת של סרוטונין (SERT) ואין להן זיקה מועטה או לא קטנה להובלת ספיגה חוזרת של נוראדרנלין.
בשל הזיקה הגבוהה שלהם ל- SERT, SSRI מעכבים את קישור הסרוטונין לתעבורה שלו. עיכוב זה גורם לשהייה ארוכה יותר של 5-HT בקיר הסינפטי. בדרך זו, הסרוטונין מסוגל לקיים אינטראקציה עם הקולטנים שלו - הן פרסינפטית והן פוסט -סינפטית - למשך זמן רב יותר. אינטראקציה גדולה יותר של קולטן מביאה לעלייה בשידור הסרוטונרגי.
יתר על כן, נראה כי טיפול ממושך ב- SSRI מוביל להפחתת אתרי הקישור לסרוטונין ב- SERT, ובכך גורם לירידה בפונקציונליות של הטרנספורטר עצמו שאינו מסוגל עוד לקשור - ומכאן קליטה מחודשת - כמויות גדולות של 5- HT.
_3.jpg)
