ZEFFIX - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Zeffix - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: Lamivudine

טבליות מצופות סרט של 100 % Zeffix

תוספות אריזה של Zeffix זמינות לגדלי האריזה:

טבליות מצופות סרט של 100 % Zeffix
פתרון זפיקס 5 מ"ג / מ"ל

מדוע משתמשים ב- Zeffix? לשם מה זה?

המרכיב הפעיל הכלול ב- Zeffix הוא lamivudine.

Zeffix משמש לטיפול בזיהום כרוני (ארוך טווח) של הפטיטיס B אצל מבוגרים.

Zeffix היא תרופה אנטי -ויראלית המדכאת את נגיף הפטיטיס B ומשתייכת לקבוצת תרופות הנקראות מעכבי טרנסקריפטאז הפוך (NRTI).

הפטיטיס B נגרמת על ידי וירוס המדביק את הכבד, גורם לזיהום כרוני (ארוך טווח) ויכול לפגוע בכבד. ניתן להשתמש ב- Zeffix לאנשים שהכבד שלהם פגוע אך עדיין מתפקד כרגיל (מחלת כבד מפוצה) ובשילוב עם תרופות אחרות אצל אנשים שהכבד שלהם נפגע ואינו מתפקד כרגיל (מחלת כבד מפוצלת).

טיפול ב- Zeffix יכול להפחית את כמות נגיף הפטיטיס B בגוף. זה אמור להוביל לירידה בנזקי הכבד ולשיפור בתפקוד הכבד. לא כל האנשים מגיבים לטיפול ב- Zeffix באותו אופן. הרופא שלך יבדוק את יעילות הטיפול באמצעות בדיקות דם רגילות.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Zeffix

אל תיקח את Zeffix

אם אתה אלרגי ללמיווודין או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
- שוחח עם הרופא שלך אם אתה חושב שזה מתאים לך.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Zeffix

חלק מהאנשים הנוטלים Zeffix או תרופות דומות אחרות נמצאים בסיכון מוגבר לתופעות לוואי חמורות. עליך להיות מודע לסיכונים הנוספים הבאים:

אם היו לך אי פעם סוגים אחרים של מחלות כבד כגון הפטיטיס C
אם את סובלת מעודף משקל חמור (במיוחד אם את אישה).
- ספר לרופא אם אחד מאלה חל עליך. ייתכן שתזדקק לבדיקות נוספות, כולל בדיקות דם, בזמן נטילת התרופה.

אל תפסיק לקחת Zeffix ללא ייעוץ של הרופא שלך, שכן קיים סיכון להחמרת הפטיטיס שלך. אם תפסיק לקחת Zeffix, הרופא שלך יפקח עליך במשך ארבעה חודשים לפחות כדי לבדוק אם יש בעיות. זה יכלול לקיחת דגימות דם כדי לבדוק אם יש עלייה ברמות האנזים בכבד, מה שעשוי להצביע על פגיעה בכבד. עיין בסעיף 3 למידע נוסף על אופן השימוש ב- Zeffix.

הגנה על אנשים אחרים

זיהום הפטיטיס B מופץ באמצעות יחסי מין עם אנשים הסובלים מהזיהום או באמצעות העברת דם נגוע (למשל, באמצעות החלפת מחטי הזרקה). Zeffix לא תמנע העברת זיהום הפטיטיס B. לאנשים אחרים. כדי להגן על אנשים אחרים מפני זיהום הפטיטיס B:

השתמש בקונדום למין אוראלי או חודרני.
אין להסתכן במגע עם דם - למשל, אין להחליף מחטים.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Zeffix

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות צמחיות או תרופות אחרות שנקנו ללא מרשם. זכור לספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל תרופה חדשה כלשהי בעת נטילת Zeffix. אסור ליטול תרופות אלה עם Zeffix:

תרופות אחרות המכילות lamivudine, המשמשות לטיפול בזיהום HIV (המכונה לפעמים וירוס האיידס)
emtricitabine המשמש לטיפול בזיהום HIV או זיהום בנגיף הפטיטיס B
קלדריבין המשמש לטיפול בלוקמיה של תאים שעירים
- ספר לרופא אם אתה מטופל באחת מהתרופות הללו.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הֵרָיוֹן

אם את בהריון, חושדת או מתכננת להיכנס להריון:

שוחח עם הרופא על הסיכונים והיתרונות של נטילת Zeffix במהלך ההריון. אל תפסיק לקחת Zeffix ללא ייעוץ של הרופא שלך.

זמן האכלה

זפיקס יכולה לעבור לחלב אם. אם את מניקה, או מתכננת להניק:

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Zeffix.

נהיגה ושימוש במכונות

Zeffix יכול לגרום לך להרגיש עייף, מה שעלול להשפיע על יכולת הנהיגה והשימוש במכונות.

אין לנהוג או להפעיל מכונות אם אתה מרגיש עייף.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Zeffix: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

שמור על קשר קבוע עם הרופא שלך

Zeffix מסייעת בשליטה על זיהום הפטיטיס B. אתה צריך לקחת את זה כל יום כדי לשלוט בזיהום ולמנוע את המחלה להחמיר.

שמור על קשר עם הרופא שלך, ואל תפסיק לקחת Zeffix ללא ייעוץ של הרופא שלך.

כמות שצריך לקחת

המינון הרגיל של Zeffix הוא טבליה אחת (100 מ"ג למיבודין) פעם ביום.

הרופא שלך עשוי לרשום מינון נמוך יותר אם יש לך בעיות בכליות. תמיסה אוראלית של Zeffix זמינה לאנשים הזקוקים למינון נמוך מהמומלץ או שאינם יכולים ליטול טבליות.

שוחח עם הרופא שלך אם זה חל עליך.

אם אתה כבר לוקח תרופה נוספת המכילה lamivudine לזיהום HIV, הרופא שלך ימשיך לטפל בך במינון גבוה יותר (בדרך כלל 150 מ"ג פעמיים ביום), מכיוון שמינון lamivudine של Zeffix (100 מ"ג) אינו מספיק לטיפול זיהום HIV. אם אתה מתכנן לשנות את הטיפול ב- HIV, דבר עם הרופא שלך על השינוי הזה תחילה.

בלע את הטבליה בשלמותה במים. ניתן ליטול את Zeffix עם או בלי אוכל.

אם שכחת לקחת Zeffix

אם שכחת ליטול מנה, קח אותה ברגע שאתה זוכר. לאחר מכן המשך את הטיפול כבעבר. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אל תפסיק לקחת Zeffix

אין להפסיק את השימוש ב- Zeffix מבלי להתייעץ עם הרופא שלך. קיים סיכון שהפטיטיס שלך יחמיר (ראה סעיף 2). כאשר אתה מפסיק לקחת Zeffix הרופא שלך יפקח עליך במשך ארבעה חודשים לפחות כדי לבדוק אם יש בעיות. זה יכלול לקיחת דגימות דם כדי לבדוק אם יש עלייה ברמות האנזים בכבד, מה שעשוי להצביע על פגיעה בכבד.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Zeffix

אם אתה לוקח יותר מדי Zeffix במקרה לא סביר לגרום לבעיות חמורות. אם אתה לוקח יותר מדי בטעות, הודע לרופא או לרוקח או פנה למחלקת החירום הקרובה לבית החולים לקבלת ייעוץ נוסף.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Zeffix

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

תופעות לוואי שדווחו בדרך כלל בניסויים קליניים של Zeffix היו עייפות, דלקות בדרכי הנשימה, כאב גרון, כאבי ראש, כאבי בטן וכאבים, בחילות, הקאות ושלשולים, עלייה באנזימי כבד ואנזימים. מוצרים בשרירים (ראה להלן).

תגובה אלרגית

אלה נדירים (עשויים לפגוע בעד אחד מכל 1000 איש). הסימנים כוללים:

נפיחות של העפעפיים, הפנים או השפתיים
קשיי בליעה או נשימה.
- צור קשר עם הרופא שלך מיד אם אתה נתקל בסימפטומים אלה. תפסיק לקחת את Zeffix.

סבורים כי תופעות הלוואי נגרמות על ידי Zeffix

תופעת לוואי שכיחה מאוד (אלה עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים) שעלולה להופיע בבדיקות דם היא:

עלייה ברמת כמה אנזימי כבד (טרנסמינאזות) שעשויים להיות סימן לדלקת או נזק לכבד.

תופעת לוואי שכיחה (אלה עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים) היא:

התכווצויות וכאבי שרירים
פריחה או כוורות בכל מקום בגוף

תופעת לוואי שכיחה שעלולה להופיע בבדיקות דם היא:

עלייה ברמת האנזים המיוצר בשרירים (קריאטין פוספוקינאז), שיכול להיות סימן לנזק לרקמות.

תופעת לוואי נדירה ביותר (אלה עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10,000 אנשים) היא:

חומצה לקטית (עודף חומצה לקטית בדם).

תופעות לוואי אחרות

תופעות לוואי אחרות התרחשו במספר קטן מאוד של אנשים אך תדירותן המדויקת אינה ידועה:

פירוק רקמת השריר
החמרה של מחלת הכבד לאחר הפסקת Zeffix או במהלך הטיפול אם וירוס הפטיטיס B הופך להיות עמיד ל- Zeffix. זה יכול להיות קטלני אצל אנשים מסוימים.

תופעת לוואי שעשויה להופיע בבדיקות דם היא:

הפחתה במספר התאים המעורבים בקרישת הדם (טרומבוציטופניה).

אם אתה חווה תופעות לוואי

ספר לרופא או לרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית. על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון והשלפוחית.

אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מידע אחר

מה Zeffix מכיל

המרכיב הפעיל הוא lamivudine. כל טבליה מצופה סרט מכילה 100 מ"ג של lamivudine.

המרכיבים הנוספים הם: תאית מיקרו -גבישית, עמילן נתרן גליקולט, מגנזיום סטרט, היפרומלוז, דו תחמוצת טיטניום, מקרוגול 400, פוליסורבט 80, תחמוצות ברזל צהוב ואדום ברזל.

איך נראית Zeffix ותכולת האריזה

טבליות מצופות סרט Zeffix מסופקות בקרטוני חותם אבטחה המכילים שלפוחיות אלומיניום של 28 או 84 טבליות.

הלוחות הם בצבע קרמל, מצופים בסרט, בצורת קפסולה, קמורים, כאשר "GX CG5" מוטבע בצד אחד.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Zeffix ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום תכונות". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אינטראקציה 4 הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק רשות השיווק 08 .0 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

טבליות ZEFFIX 100 מג מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

טבליות מצופות סרט Zeffix מכילות 100 מ"ג למיבודין

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט

בצבע קרמל, מצופה סרט, בצורת קפסולה, דו קמורה, מוטבעת עם "GX CG5" בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

Zeffix מיועדת לטיפול בהפטיטיס B כרונית בחולים מבוגרים עם:

• מחלת כבד מתוגמלת עם עדויות לשכפול ויראלי פעיל, רמות מתמשכות של אלנין אמינוטרנספרז (ALT) בסרום וראיות היסטולוגיות לדלקת כבד פעילה ו / או פיברוזיס. יש לשקול את תחילת הטיפול בלמיבודין רק כאשר השימוש בחומר אנטי ויראלי חלופי בעל מחסום גנטי גבוה יותר לעמידות אינו זמין או מתאים (ראה סעיף 5.1).

• מחלת כבד מפוצלת בשילוב עם סוכן שני ללא עמידות צולבת בפני lamivudine (ראה סעיף 4.2).

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

טיפול Zeffix צריך להתחיל על ידי רופא המנוסה בטיפול בדלקת כבד כרונית B.

מבוגרים: המינון המומלץ של Zeffix הוא 100 מ"ג פעם ביום.

בחולים עם מחלת כבד מפוצלת, יש להשתמש תמיד ב- lamivudine בשילוב עם חומר אנטי ויראלי שני ללא עמידות צולבת ל- lamivudine כדי להפחית את הסיכון להתנגדות ולהשיג דיכוי ויראלי מהיר.

משך הטיפול: משך הטיפול האופטימלי אינו ידוע.

• בחולים עם HBeAg הפטיטיס B כרונית חיובית (CHB) ללא שחמת, יש לתת טיפול למשך 6-12 חודשים לפחות לאחר אימות HBeAg (היעלמות HBeAg ו- HBV DNA עם זיהוי HBeAb), כדי להגביל את הסיכון ל הישנות וירולוגית או עד שמתרחשת הסבה של HBsAg או אובדן יעילות (ראה סעיף 4.4). יש לעקוב אחר רמות ה- DNA ALT ו- HBV בסרום באופן קבוע לאחר הפסקת הטיפול כדי לזהות כל הישנות וירולוגית מאוחרת.

• בחולים עם HBeAg CHB שלילי (מוטציות טרום ליבה) ללא שחמת, יש לתת טיפול לפחות עד להמרה של HBs או אם קיימות עדויות לאובדן יעילות. עם טיפול ממושך, מומלץ לבצע ניטור קבוע כדי לאשר כי המשך הטיפול שנבחר נשאר מתאים למטופל.

• הפסקת הטיפול אינה מומלצת בחולים הסובלים ממחלת כבד מפושטת או שחמת הכבד ובאלו שעוברים השתלת כבד (ראה סעיף 5.1).

עם הפסקת השימוש ב- Zeffix, יש לעקוב אחר המטופלים מעת לעת לגבי הפטיטיס החוזר (ראה סעיף 4.4).

עמידות קלינית: בחולים עם CHB, הן HBeAg חיובי והן HBeAg שלילי, התפתחות ה- YMDD (טירוזין-מתיונין-אספרטט-אספרטט) מוטציה של HBV יכולה להוביל לירידה בתגובה הטיפולית ל- lamivudine, שמעידה עלייה ב- HBV ו- ALT בהשוואה ל- לרמות קודמות בטיפול. כדי להפחית את הסיכון להתנגדות בחולים שטופלו ב- lamivudine מונותרפיה יש לשקול שינוי טיפול אם ה- DNA של HBV נשאר ניתן לזיהוי לאחר 24 שבועות או יותר של טיפול. בחולים עם מוטציה YMDD של HBV יש לשקול זאת. -עמידות בפני lamivudine (ראה סעיף 5.1).

אוכלוסיות מיוחדות

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של Zeffix בילדים ובני נוער מתחת לגיל 18 לא נקבעו. הנתונים הזמינים כרגע מתוארים בסעיפים 4.4 ו -5.1 אך לא ניתן להמליץ על מינון.

אי ספיקת כליות

בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני עד חמור, ריכוזי הסרום של lamivudine (AUC) גדלים עקב ירידה ברמת הכליות. לכן יש להפחית את המינון בחולים עם פינוי קריאטינין מתחת ל -50 מ"ל לדקה. אם יש צורך במינונים מתחת ל -100 מ"ג, יש להשתמש בתמיסת הפה של Zeffix (ראה טבלה 1 להלן).

טבלה 1: מינון Zeffix בחולים עם ירידה בכליות.

פינוי קריאטינין (מיליליטר לדקה) מינון התחלתי של תמיסת הפה של Zeffix * מינון תחזוקה פעם ביום 30 - 20 מ"ל (100 מ"ג) 10 מ"ל (50 מ"ג) 15 - 20 מ"ל (100 מ"ג) 5 מ"ל (25 מ"ג) 5 - 7 מ"ל (35 מ"ג) 3 מ"ל (15 מ"ג) 7 מ"ל (35 מ"ג) 2 מ"ל (10 מ"ג)

* תמיסת הפה של זפיקס המכילה 5 מ"ג / מ"ל למיבודין.

נתונים זמינים של מטופלים שעברו המודיאליזה לסירוגין (למשך פחות או שווה ל -4 שעות דיאליזה 2-3 פעמים בשבוע) מצביעים על כך שאחרי הפחתת המינון הראשוני של lamivudine כדי לפצות על פינוי קריאטינין, במהלך דיאליזה אין עוד יש צורך בשינויי המינון.

אי ספיקת כבד

נתונים שהתקבלו בקרב חולים עם אי ספיקת כבד, כולל אלה עם מחלת כבד מתקדמת הממתינים להשתלה, מראים כי פרמקוקינטיקה של lamivudine אינה מושפעת באופן משמעותי מפגיעה בתפקוד הכבד. בהתבסס על נתונים אלה, אין צורך בהתאמת המינון בחולים עם אי ספיקת כבד אלא אם הם מלווים בחוסר כליות.

שיטת ניהול

ניתן ליטול את Zeffix עם או בלי אוכל.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

Lamivudine ניתנה לילדים (שנתיים ומעלה) ולמתבגרים עם הפטיטיס B. עם זאת, בשל מגבלות הנתונים, מתן lamivudine באוכלוסיית חולים זו אינו מומלץ כרגע (ראה סעיף 5.1).

היעילות של lamivudine בחולים עם דלקת הפטיטיס דלתא או זיהום הפטיטיס C במקביל לא נקבעה ומומלץ להיזהר.

קיימים נתונים מוגבלים על השימוש ב- lamivudine בחולים שליליים מסוג HBeAg (מוטציה לפני הליבה) ובאלו שקיבלו משטרי טיפול חיסוני נלווים במקביל, כולל כימותרפיה לסרטן. יש להשתמש בלמיודין בזהירות בחולים כאלה.

יש לעקוב אחר המטופלים באופן קבוע במהלך הטיפול ב- Zeffix. יש לעקוב אחר רמות ה- DNA ALT ו- HBV בסרום במרווחים של 3 חודשים ובחולים חיוביים של HBeAg יש להעריך את HBeAg כל 6 חודשים.

התלקחות של הפטיטיס

התלקחות במהלך הטיפול: החמרות ספונטניות של הפטיטיס B כרונית שכיחות יחסית ומתאפיינות בעלויות חולפות ב- ALT בסרום. לאחר תחילת הטיפול האנטי ויראלי, ALT בסרום עשוי לעלות אצל חלק מהחולים בעוד שרמות ה- HBV בסרום יורדות. בחולים עם מחלת כבד מפוצה עלייה זו ב- ALT בסרום בדרך כלל לא מלווה בריכוז בילירובין בסרום או סימנים של פירוק בכבד.

עם טיפול ממושך, זוהו תת-אוכלוסיות ויראליות בעלות רגישות מופחתת ללמיבודין (מוטציה HBV YMDD). בחלק מהחולים התפתחות המוטציה של HBV YMDD יכולה להוביל להחמרה של הפטיטיס המתבטאת בעיקר בערכי ALT גבוהים וחזרה ב- HBV DNA (ראה סעיף 4.2). בחולים עם נוכחות של מוטציה HBV YMDD, יש לשקול תוספת של סוכן שני ללא עמידות צולבת ללמיווודין (ראה סעיף 5.1).

החמרה לאחר הפסקת הטיפול: החמרה חריפה של הפטיטיס נצפתה בחולים שהפסיקו את הטיפול בהפטיטיס B והעיד בדרך כלל עלייה ב- ALT בסרום והופעת ה- HBV-DNA מחדש. במחקרים מבוקרים שלב III ללא טיפול מעקב פעיל, שכיחות עליית ALT לאחר הטיפול (יותר משלוש פעמים הבסיס) הייתה גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- lamivudine (21%) מאשר אצל אלו שקיבלו פלסבו (8%). אחוז המטופלים שהיו בעלי עלייה לאחר הטיפול הקשורים לעלייה בבילירובין היה נמוך יותר ודומה בשתי קבוצות הטיפול. עיין בטבלה 3 בסעיף 5.1 למידע נוסף על תדירות העלאות ALT לאחר הטיפול. עבור מטופלים שטופלו ב- lamivudine, רוב העלאות ALT לאחר הטיפול התרחשו בין 8 ל -12 שבועות לאחר הטיפול. רוב האירועים היו מגבילים את עצמם, אולם הם התרחשו. כמה מקרי מוות נצפו. אם Zeffix מופסקת, יש לפקח על החולים מעת לעת הן מבחינה קלינית והן באמצעות בדיקות. תפקודי כבד בסרום (רמות ALT ובילירובין) למשך ארבעה חודשים לפחות, ולאחר מכן כנדרש על ידי הפרקטיקה הקלינית.

החמרה בחולים עם שחמת מפוצה: מקבלי השתלות וחולים עם שחמת מפוצה נמצאים בסיכון מוגבר לשכפול ויראלי פעיל. בשל פגיעה בתפקודי הכבד בחולים אלה, הפעלה מחדש של הפטיטיס עקב הפסקת הלמיבודין או אובדן יעילות במהלך הטיפול עלולה לגרום לפירוק חמור ואף קטלני. יש לפקח על חולים אלו על פרמטרים קליניים, וירולוגיים וסרולוגיים. הקשורים לפטיטיס B, לתפקוד הכליות והכבד ותגובה אנטי -ויראלית במהלך הטיפול (לפחות בכל חודש), ואם הטיפול מופסק מסיבה כלשהי, למשך 6 חודשים לפחות לאחר הטיפול. פרמטרי מעבדה שיש לעקוב אחריהם צריכים לכלול (לכל הפחות) ALT בסרום, בילירובין, אלבומין, BUN, קריאטינין ומצב וירולוגי: אנטיגנים / נוגדנים HBV, ובמידת האפשר ריכוזי DNA בסרום של "HBV. יש לפקח על חולים הסובלים מסימנים של אי ספיקת כבד במהלך הטיפול או לאחריו בתדירות גבוהה יותר, לפי הצורך.

לחולים שיש להם עדויות להידבקות הפטיטיס לאחר הטיפול, אין מספיק נתונים על התועלת בפתיחה מחדש של lamivudine.

זיהום משותף ל- HIV

בחולים שנדבקו ב- HIV המקבלים או עומדים לקבל טיפול ב- lamivudine או בשילוב lamivudine / zidovudine, יש לשמור על המינון של lamivudine שנקבע לזיהום HIV (בדרך כלל 150 מ"ג פעמיים ביום). בחולים הנגועים ב- HIV שאינם זקוקים לטיפול אנטי-טרו-ויראלי, קיים סיכון למוטציה של HIV כאשר lamivudine משמש לבד לטיפול בהפטיטיס B.

העברת הפטיטיס B.

אין מידע על העברת האם-עובר של נגיף הפטיטיס B בנשים בהריון המטופלות בלמיבודין.

יש ליידע את המטופלים כי לא הוכח כי טיפול בלמיבודין מפחית את הסיכון להעברת נגיף הפטיטיס B. לכן יש להמשיך לנקוט באמצעי זהירות נאותים.

חומצה לקטית והפאטומגליה חמורה עם סטטוזיס

מקרים של חמצת לקטית (בהעדר היפוקסמיה), לעיתים קטלניות, הקשורות בדרך כלל לפטומגליה חמורה וסטאטוזיס בכבד, דווחו בשימוש באנלוגי נוקלאוזיד. מאחר שזפיקס היא אנלוג נוקלאוזיד לא ניתן לשלול סיכון זה. טיפול עם יש להפסיק את האנלוגים של נוקלאוזיד אם יש עלייה מהירה ברמות האמינוטרנספראז, הפאטומגליה מתקדמת או חומצה מטבולית / לקטית של אטיולוגיה לא ידועה. תסמינים לא חמורים המשפיעים על מערכת העיכול כגון בחילות, הקאות וכאבי בטן עשויים להצביע על התפתחות של חומצה לקטית. . מקרים חמורים, לפעמים עם תוצאה קטלנית, נקשרו לדלקת בלבלב, אי ספיקת כבד / מחלת כבד שומנית, אי ספיקת כליות ורמות גבוהות של לקטט בסרום. יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים אנלוגים של נוקלאוזיד לחולים (במיוחד נשים שמנות) עם הפטומגליה, הפטיטיס או גורמי סיכון ידועים אחרים למחלות כבד ומחלות כבד שומניות (כולל תרופות ואלכוהול). חולים שנדבקו במקביל בהפטיטיס C ומטופלים עם אלפא אינטרפרון וריבבירין עלולים להוות סיכון מסוים. יש לעקוב אחרי מטופלים כאלה.

חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי

הוכח כי הן נוקלאוזיד והן אנלוגים נוקלאוטידים הם in vivo זֶה בַּמַבחֵנָה לגרום לרמה שונה של נזק מיטוכונדריאלי. מקרים של תפקוד לקוי במיטוכונדריה דווחו אצל תינוקות שנחשפו לאנלוגי נוקלאוזיד ברחם ו / או לאחר הלידה. תופעות הלוואי העיקריות שדווחו הן הפרעות המטולוגיות (אנמיה, נויטרופניה), הפרעות מטבוליות (היפרלקטאטמיה והיפרליפסמיה). דווח על הפרעות נוירולוגיות המתפתחות (היפרטוניה, עוויתות, הפרעות התנהגות). הפרעות נוירולוגיות יכולות להיות חולפות או קבועות. כל ילד נחשף ברחם לאנלוגים של נוקלאוזיד ונוקלאוטיד, צריך לעבור מעקב קליני ומעבדתי ויש לעקוב היטב אחר תפקוד מיטוכונדריאלי אפשרי במקרה של הופעת סימנים ותסמינים קשורים.

אין ליטול את Zeffix עם תרופות אחרות המכילות למיבודין או תרופות המכילות אמטריציטבין.

השילוב של lamivudine עם cladribine אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

הסבירות לאינטראקציות מטבוליות נמוכה עקב מטבוליזם מוגבל, מחייב חלבון פלזמה נמוך וסילוק כליות כמעט מוחלט של החומר בצורתו ללא שינוי.

Lamivudine מסולק בעיקר על ידי הפרשה קטיונית פעילה. יש לשקול את האפשרות של אינטראקציות עם תרופות אחרות הניתנות במקביל, במיוחד אם דרך החיסול העיקרית שלהן היא הפרשת כליות פעילה באמצעות מערכת הובלת קטיונים אורגניים, למשל trimethoprim. מוצרי תרופות אחרים (למשל ranitidine, cimetidine) מסולקים רק באופן חלקי על ידי מנגנון זה ולא הוכח כי הם מתקשרים עם lamivudine.

חומרים המופרשים בעיקר באמצעות מערכת האניונים האורגנית הפעילה או באמצעות סינון גלומרולרי כמעט ואינם גורמים לאינטראקציות משמעותיות מבחינה קלינית עם lamivudine. ניהול של trimethoprim / sulfamethoxazole 160 מ"ג / 800 מ"ג גורם לעלייה של כ -40% ברמות הפלזמה של lamivudine. לאמיבודין אין השפעה על הפרמקוקינטיקה של trimethoprim או sulfamethoxazole. עם זאת, אין צורך לשנות מינון של lamivudine, אלא אם כן לחולה יש אי ספיקת כליות.

עלייה קלה ב- Cmax (28%) של זידובודין נצפתה כאשר ניתנה בשילוב עם lamivudine; עם זאת, החשיפה הכוללת (AUC) לא השתנתה באופן משמעותי. זידובודין אין השפעה על פרמקוקינטיקה של lamivudine (ראה סעיף 5.2).

Lamivudine אינו מפגין אינטראקציה פרמקוקינטית כלשהי עם אלפא-אינטרפרון כאשר שני התרופות ניתנות במקביל, אולם לא בוצעו מחקרי אינטראקציה רשמיים.

קלדריבין: בַּמַבחֵנָה lamivudine מעכב את הזרחון התאי של cladribine המוביל לסיכון פוטנציאלי לאובדן יעילות של cladribine בשילוב במסגרת הקלינית.

כמה ראיות תומכות גם באינטראקציה אפשרית בין lamivudine ו- cladribine. לכן אין צורך במתן שיתוף של lamivudine עם cladribine (ראה סעיף 4.4).

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

כמות גדולה של נתונים על נשים בהריון (יותר מ -1000 מקרי חשיפה) אינם מעידים על רעילות כלשהי הקשורה למומים. ניתן להשתמש ב- Zeffix בהריון במידת הצורך הקליני.

עבור מטופלים המטופלים בלמיווודין ולאחר מכן נכנסים להריון, יש לשקול את האפשרות להישנות הפטיטיס לאחר הפסקת הלמיבודין.

זמן האכלה

בהתבסס על יותר מ -130 זוגות אם / ילדים המטופלים ב- HIV, ריכוזי הסרום של lamivudine בתינוקות יונקים מאימהות המטופלות ב- HIV נמוכים מאוד (כ -0.06-4% מריכוז הסרום של האם) ויורדים בהדרגה לרמות בלתי ניתנות לגילוי כשהן יונקות. תינוקות מגיעים לגיל 24 שבועות. הכמות הכוללת של lamivudine שנבלע על ידי תינוק יונק היא נמוכה מאוד ולכן סביר להניח שזה יוביל לחשיפות המפעילות השפעה אנטי ויראלית לא אופטימלית. הפטיטיס B מצד האם אינו מוביל להתוויות נגד הנקה אם התינוק מנוהל כראוי למניעת הפטיטיס B בלידה ואין כל עדות לכך שהריכוז הנמוך של lamivudine בחלב אם מוביל לתופעות לא רצויות אצל תינוקות יונקים. להיחשב באמהות מניקות המטופלות בלמיבודין ל- HBV תוך התחשבות ביתרון ההנקה לילד ובתועלת הטיפול לאם. אם יש העברה אימהית של HBV, למרות מניעה מספקת, יש לשקול הפסקת הנקה כדי להפחית את הסיכון להופעת מוטציות עמידות ללמיבודין אצל הילוד.

פוריות

אין נתונים זמינים.

חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות על יכולת הנהיגה ושימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

שכיחות תגובות הלוואי וחריגות מעבדה (למעט העלאות ב- ALAT ו- CPK, ראה להלן) הייתה דומה בין מטופלים שטופלו בפלסבו לבין אלו שטופלו בלמיבודין. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שדווחו היו חולשה ועייפות, דלקות בדרכי הנשימה, כאב גרון ואי נוחות בשקדים, כאבי ראש, כאבי בטן או התכווצויות, בחילות, הקאות ושלשולים.

תגובות שליליות מפורטות להלן לפי סוג איבר המערכת ותדירותן. קטגוריות התדרים מוקצות רק לאותן תגובות שליליות הנחשבות לפחות קשורות לסיבתי ללמיבודין. תדרים מוגדרים כ: שכיחים מאוד (≥ 1/10), נפוצים (≥ 1/100 א

קטגוריות התדרים המוקצות לתגובות הלוואי מבוססות בעיקר על ניסיון מניסויים קליניים שכללו 1171 חולי הפטיטיס B כרוניים שטופלו ב- lamivudine 100 מ"ג.

הפרעות במערכת הדם והלימפה לא ידוע טרומבוציטופניה הפרעות במערכת החיסון נָדִיר אנגיואדמה הפרעות בכבד מאד שכיח העלאת רמות ALT (ראה סעיף 4.4) החמרה של הפטיטיס שזוהתה בעיקר על ידי עלייה ב- ALT בסרום דווחה במהלך הטיפול ולאחר הפסקת lamivudine. רוב האירועים היו מגבילים את עצמם, אך מקרים קטלניים נצפו לעיתים רחוקות ביותר (ראה סעיף 4.4). הפרעות עור ורקמות תת עוריות מְשׁוּתָף פריחה בעור, גירוד הפרעות שריר ושלד וחיבור מְשׁוּתָף עלייה ברמות ה- CPK מְשׁוּתָף הפרעות שרירים, כולל מיאלגיה והתכווצויות * לא ידוע רבדומיוליזה

* התדירות שנצפתה בניסויים קליניים שלב III בקבוצת הלמיווודין לא הייתה גדולה יותר מהנצפתה בקבוצת הפלסבו.

דווח על מקרים של דלקת לבלב ונוירופתיה היקפית (או paresthesia) בחולים הנגועים ב- HIV. בחולים עם הפטיטיס B כרונית, לא נצפה הבדל בשכיחות אירועים אלה בין חולים שטופלו בלמיבודין לבין פלסבו.

מקרים של חמצת לקטית, לעיתים קטלנית, הקשורים בדרך כלל לפטומגליה חמורה ולסטאטוזיס בכבד, דווחו במהלך טיפול משולב עם אנלוגים נוקלאוזיד בחולי HIV.

מקרים נדירים של חומצה לקטית דווחו בחולים שטופלו ב- lamivudine נגד הפטיטיס B.

04.9 מנת יתר

מתן lamivudine במינונים גבוהים במיוחד במחקרי רעילות חריפה בבעלי חיים לא הביא לרעלת איברים. קיימים נתונים מוגבלים על ההשלכות של מנת יתר אוראלית חריפה בבני אדם. לא היו מקרי מוות וחולים התאוששו. לא זוהו סימנים או תסמינים ספציפיים בעקבות מנת יתר.

במקרה של מנת יתר, יש לעקוב אחר המטופל ולקבל טיפול תומך סטנדרטי מתאים. המודיאליזה רציפה, אם כי לא נחקרה, יכולה לשמש לטיפול במינון יתר שכן lamivudine ניתנת לדיאליזציה.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלים לשימוש מערכתי, נוקלאוזידים ונוקלאוטידים מעכבי טרנסקריפטאז.

קוד ATC: J05AF05.

Lamivudine הוא חומר אנטי ויראלי הפעיל נגד וירוס הפטיטיס B בכל שורות התאים שנבדקו ובעלי חיים הנגועים בניסוי.

בתאים בריאים ונגועים כאחד, למיבודין עוברת מטבוליזציה לנגזרת הטריפוספט שלה (TP), שהיא הצורה הפעילה של המוצר האב. מחצית החיים התוך-תאית של טריפוספט בהפטוציטים היא 17-19 שעות בַּמַבחֵנָה. Lamivudine-TP משמש מצע לפולימראז HBV הנגיפי.

היווצרות דנ"א ויראלי נוסף נחסמת על ידי שילוב של lamivudine-TP בשרשרת וסיומה לאחר מכן.

Lamivudine-TP אינו מפריע למטבוליזם התאי התקין של deoxynucleotides. הוא גם מעכב חלש של פולימראזות DNA יונקים אלפא ובטא. יתר על כן, ל- lamivudine-TP השפעה מועטה על תכולת ה- DNA של תאי יונקים.

במבחנים על ההשפעות הפוטנציאליות של חומרים על מבנה המיטוכונדריה ותכולת ה- DNA ותפקודו, לאמיבודין נמצאה כאין השפעות רעילות ניכרות. יש לו פוטנציאל נמוך מאוד להפחתת תכולת הדנ"א המיטוכונדריאלית, אינו משולב ב- DNA המיטוכונדריאלי לצמיתות ואינו פועל כמעכב של גמא פולימראז DNA מיטוכונדריאלי.

ניסיון קליני

ניסיון בחולים עם HBeAg CHB חיובי ומחלת כבד מפוצה: במחקרים מבוקרים, שנה אחת של טיפול בלמיוודין דיכאה משמעותית את שכפול ה- DNA של HBV [34-57% מהחולים היו מתחת לגבולות זיהוי הבדיקות (בדיקת הכלאה של פתרון Abbot Genostics, LLOD של 2 נקודות על פי מדד הפעילות ההיסטולוגית של קנודל [HAI]) ו- הפחתת התקדמות לפיברוזיס (אצל 3-17% מהחולים) והתקדמות לשחמת הכבד.

טיפול ממושך ב- lamivudine למשך שנתיים נוספות בחולים שלא הצליחו להגיע ל- HBeAg seroconversion במחקרים הראשונים המבוקרים לשנה, הראו שיפור נוסף בגישור פיברוזיס. בחולים עם מוטציה HBV YMDD, 41/82 (50%) מטופלים חלו שיפור בפרמטרים של דלקת בכבד, 40/56 (71%) חולים ללא מוטציה של HBV YMDD חלו שיפור. שיפור בגישור פיברוזיס התרחש בקרב 19/30 (63%) חולים ללא מוטציה YMDD וב- 22/44 (50%) חולים עם מוטציה. חמישה אחוזים (3/56) מהחולים ללא מוטציה YMDD ו -13% (11/82) מהחולים עם מוטציה YMDD הראו החמרה בפרמטרים של דלקת הכבד בהשוואה למצב לפני הטיפול. התקדמות לשחמת התרחשה אצל 4/68 (6%) חולים עם מוטציה YMDD, בעוד שאף מטופל ללא מוטציה לא התקדם לשחמת.

במחקר טיפול מורחב בחולים אסיאתיים (NUCB3018) שיעור ההמרה HBeAg ושיעור הנורמליזציה של ALT בסוף תקופת הטיפול של 5 שנים היה 48% (28/58) ו -47% (15 /32). המרת HBeAg עלתה בחולים עם רמות ALT גבוהות; 77% (20/26) מהחולים עם ערכי ALT> 2 ULN לפני הטיפול סבלו מהפכה seroconversion. בתום חמש שנים, לכל החולים היו רמות HBV DNA שאינן ניתנות לגילוי או מתחת לרמות שלפני הטיפול.

תוצאות נוספות מהמחקר שהופץ על סמך נוכחות המוטציה YMDD מסוכמות

שולחן 2.

טבלה 2: יעילות ל -5 שנים - תוצאות המבוססות על נוכחות / היעדרות של מוטציות YMDD (מחקר אסיאתי) NUCB3018

נושאים% (מספר) מוטציות / לא מוטנטיות YMDD: פרמטרים של HBV YMDD1 לא YMDD1 המרת HBeAg כל החולים 38 (15/40) 72 (13/18) - ערכי ALT בסיסיים ≤ 1 ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - ערכי ALT בסיסיים> 2 ULN 60 (9/15) 100 (11/11) ערכי DNA HBV בלתי ניתנים לגילוי - ערך בסיס 3 5 (2/40) 6 (1/18) -שבוע 2604 שלילי 8 (2/25) 0 חִיוּבִי 92 (23/25) 100 (4/4) חיובי> בסיס 0 0 נורמליזציה של ALT - ערך בסיסי נוֹרמָלִי 28 (11/40) 33 (6/18) מעל הממוצע 73 (29/40) 67 (12/18) - שבוע 260 נוֹרמָלִי 46 (13/28) 50 (2/4) מעל הממוצע 21 (6/28) 0 מעל לנורמלי> בסיס 32 (9/28) 50 (2/4)

1 חולים המסומנים כמוטציות YMDD היו אלו עם מוטציה ≥ 5% HBV YMDD בבדיקה שנתית אחת לפחות במהלך התקופה של 5 שנים. מבחנים במהלך תקופת הלימודים של 5 שנים.

2 גבולות עליונים של הנורמה

3 בדיקות הכלאה של פתרונות ג'נוסטטיקה לפתרון Abbott (LLOD pg / mL)

4 בדיקת Chiron Quantiplex (LLOD 0.7 Meq / ml)

נתוני השוואה המבוססים על נוכחותו של מוטציה YMDD היו זמינים גם לניתוח היסטולוגי אך רק עד שלוש שנים. בחולים עם מוטציה HBV YMDD, 18/39 (46%) היו שיפורים בפעילות הדלקת הדם ו -9 / 39 (23 בחולים ללא המוטציה, ב- 20/27 (74%) היו שיפורים בפעילות הדלקתית וה- 2/27 (7%) החמירו.

לאחר הסבת HBeAg, תגובה סרולוגית והפוגה קלינית נמשכות בדרך כלל לאחר הפסקת lamivudine. עם זאת, הישנות עלולה להתרחש לאחר הסרה-המרה. 39% מהנבדקים. לכן, לאחר הסבת HBeAg, יש לעקוב אחר המטופלים מעת לעת כדי להעריך כי תגובות סרולוגיות וקליניות נשמרות. תגובה סרולוגית ממושכת נשמרת. יש לשקול טיפול חוזר עם lamivudine או תרופה אנטי -ויראלית חלופית כדי לבסס מחדש את השליטה הקלינית ב- HBV. .

בחולים שנערכו מעקב עד 16 שבועות לאחר הפסקת הטיפול בשנה אחת, נצפו עליות ALT לאחר הטיפול בתדירות גבוהה יותר בקרב אלו שטופלו בלמיבודין מאשר אצל אלו שקיבלו פלסבו. השוואה לאחר טיפול של העלאות ALT בין שבוע 52 לשבוע 68 בקרב מטופלים שהפסיקו את הטיפול עם lamivudine בשבוע 52 וחולים שקיבלו פלסבו במהלך כל הטיפולים באותם מחקרים מוצג בטבלה 3. שיעור החולים שעברו לאחר טיפול ALT בעל רמות בילירובין גבוהות היה נמוך ודומה בחולים שנחשפו ללמיבודין ולפלסבו.

טבלה 3: עליות ALT לאחר הטיפול בשני מחקרים מבוקרי פלסבו במבוגרים

חריגים חולים עם עליות ALT / חולים שנצפו * למיבודין תרופת דמה ALT ≥ פי 2 מתחילת המחקר 37/137 (27 %) 22/116 (19 %) ALT ≥ פי 3 מההתחלה † 29/137 (21 %) 9/116 (8 %) ALT ≥ 2 פעמים הבסיס וערכי ALT מוחלטים> 500 IU / L 21/137 (15 %) 8/116 (7 %) ALT ≥ פי 2 מההתחלה; ובילירובין> פי 2 ULN ו- ≥ 2 פעמים הבסיס 1/137 (0.7 %) 1/116 (0.9 %)

* ניתן לייצג כל מטופל בקטגוריה אחת או יותר

† דומה לרעילות בדרגה 3 בהתאם לקריטריונים של WHO

ULN = הגבול העליון של הנורמלי

ניסיון בחולים עם CHB HBeAg שלילי: נתונים ראשוניים מצביעים על כך שהיעילות של lamivudine בחולי CHB שלילי ב- HBeAg דומה לזו של חולי CHB חיוביים ל- HBeAg, כאשר 71% מהחולים סובלים מדיכוי ה- HBV DNA מתחת לגבול הזיהוי של הבדיקה, 67% נורמליזציה ALT ו- 38% עם שיפור ב- HAI לאחר שנה של טיפול. כאשר הופסק lamivudine, רוב החולים (70%) הראו חידוש של שכפול ויראלי. הנתונים נגזרים ממחקר טיפול ממושך (NUCAB3017) בחולים שליליים ב- HBeAg שטופלו ב- lamivudine. לאחר שנתיים של טיפול במחקר זה, נורמליזציית ALT ו- DNA HBV בלתי ניתן לגילוי התרחשו בקרב 30/69 (43%) ו- 32/68 (47%) מטופלים בהתאמה, בעוד שהשיפור בציון הנקי -דלקתי הודגש ב- 18/49 (37% ) חולים. בחולים ללא מוטציה של HBV YMDD, 14/22 (64%) מטופלים הראו שיפור במדד הדלקות הנקרוייות ו -1/22 (5%) חולים החמירו בהשוואה למצב לפני הטיפול. בחולים עם מוטציה, 4/26 (15%) מטופלים הראו שיפור במדד הנמק-דלקתיות ו- 8/26 (31%) חולים החמירו בהשוואה למצב שלפני הטיפול. אף חולה בשתי הקבוצות לא התקדם לשחמת הכבד.

תדירות חירום של מוטציה HBV YMDD והשפעה על תגובת הטיפול: lamivudine monotherapy מובילה לבחירת המוטציה של HBV YMDD בכ -24% מהחולים לאחר שנת טיפול אחת, אשר עולה ל -69% לאחר 5 שנות טיפול.התפתחות המוטציה של HBV YMDD קשורה לתגובה מופחתת לטיפול בחלק מהחולים כפי שמעידים עלייה ברמות ה- HBV DNA והעלאת ALT בהשוואה לרמות קודמות בטיפול, התקדמות סימנים ותסמינים של הפטיטיס ו / או החמרה ב- מדדי נמק של דלקת בכבד. ניהול טיפולי אופטימלי של חולים עם מוטציה HBV YMDD טרם נקבע (ראה סעיף 4.4).

במחקר כפול סמיות, בחולים עם HBV YMDD מוטציה CHB ומחלת כבד מפוצה (NUC20904), עם תגובה וירולוגית וביוכימית מופחתת ללמיבודין (n = 95), תוספת של adefovir dipivoxil 10 מ"ג פעם ביום בזרם הנוכחי משטר lamivudine 100 מ"ג במשך 52 שבועות הביא לירידה חציונית ב- DNA HBV של 4.6 log10 עותקים / מ"ל בהשוואה לעלייה החציונית של 0.3 log10 עותקים / מ"ל בחולים שטופלו ב- lamivudine בלבד. נורמליזציה של רמות ALT התרחשה אצל 31% (14/45) מהחולים שטופלו בטיפול משולב לעומת 6% (3/47) מהחולים שטופלו בלמיבודין בלבד. הדיכוי הנגיפי נשמר (מחקר המשך NUC20917) עם טיפול משולב במהלך השנה השנייה של הטיפול בשבוע 104, כאשר מטופלים המשיכו להשתפר בתגובה הווירוולוגית והביוכימית.

במחקר רטרוספקטיבי לקביעת גורמים הקשורים להעלאת ה- HBV DNA, 159 חולים אסייתיים חיוביים ב- HBeAg טופלו בלמיבודין ועקבו אחר ממוצע של לפחות 30 חודשים. לאותם מטופלים עם רמות DNA HBV העולות על 200 עותקים / מ"ל במשך 6 חודשים (24 שבועות) של טיפול בלמיווודין היה סיכוי של 60% לפתח את מוטציית YMDD בהשוואה ל -8% מאלה עם רמות DNA נמוכות יותר של HBV. ב -200 עותקים / מ"ל ב 24 שבועות של טיפול בלמיווודין הסיכון לפתח מוטציה YMDD היה 63% לעומת 13% עם מגבלה של 1000 עותקים / מ"ל (NUCB3009 ו- NUCB3018).

ניסיון בחולים עם מחלת כבד מפוצלת: לא נערכו מחקרים מבוקרי פלסבו בחולים עם מחלת כבד מפוצלת מכיוון שהם נחשבו בלתי הולמים. במחקרים לא מבוקרים, בהם ניתנה lamivudine לפני ההשתלה ובמהלכה, הוצגה "דיכוי יעיל של" HBV DNA ונורמליזציה של ALT. כאשר נמשך הטיפול ב- lamivudine לאחר ההשתלה, חלה ירידה בשיעור ההדבקה מחדש של ההשתלות על ידי HBV, עלייה ב- אובדן HBsAg ושיעור הישרדות לשנה של 76-100%.

כצפוי, עקב דיכוי חיסוני במקביל, שיעור הופעת המוטציות של HBV YMDD לאחר 52 שבועות של טיפול היה גבוה יותר (36% - 64%) באוכלוסיית השתלת הכבד מאשר בחולי CHB שאינם כשירים (14% - 32%).

ארבעים חולים (HBeAg שליליים או HBeAg חיוביים) עם מחלת כבד מפויחת או הישנות HBV לאחר השתלת כבד ומוטציה YMDD נרשמו לזרוע פתוחה של מחקר NUC20904. 100 מ"ג למשך 52 שבועות, הראה ירידה חציונית ב- HBV DNA של 4.6 log10 עותקים / מ"ל. היה גם שיפור בתפקודי הכבד לאחר שנה של טיפול. נשמרה דיכוי ויראלי (מחקר המשך NUC20917) עם טיפול משולב במהלך הטיפול שנה שנייה לטיפול בשבוע 104 ולרוב החולים היו שיפור בסמנים של תפקודי הכבד והמשיכו להפיק תועלת מהקליניקה.

ניסיון בחולי CHB עם פיברוזיס מתקדם או שחמת: במחקר מבוקר פלסבו ב -651 חולים עם הפטיטיס B כרונית המפוצה קלינית ופיברוזיס או שחמת מאושרת מבחינה היסטולוגית, טיפול ב- lamivudine (חציון משך 32 חודשים) הפחית באופן משמעותי את רמת התקדמות המחלה הכוללת (34/436, 7.8% עבור lamivudine לעומת 38/ 215, 17.7% עבור פלסבו, p = 0.001), הוכח על ידי ירידה משמעותית בשיעור החולים שהעלו את ערכי Child-Pugh (15/436, 3, 4% לעומת 19/215, 8.8%, p = 0.023) או שפיתחו קרצינומה הפטו -תאית (17/436, 3.9% לעומת 16/215, 7.4%, p = 0.047). שיעור התקדמות המחלה הכוללת בקבוצת הלמיווודין היה גבוה יותר בקרב נבדקים עם נוכחות המוטציה של HBV YMDD (23/209, 11%) בהשוואה לאלה ללא נוכחות המוטציה של HBV YMDD (11/221, 5%). עם זאת, התקדמות המחלה בנבדקים מוטנטים YMDD בקבוצת הלמיווודין הייתה נמוכה יותר מהתקדמות המחלה בקבוצת הפלסבו (23/209, 11% מול 38/214, 18% בהתאמה). סרו -המרה מסוג HBeAg התרחשה בקרב 47% (118/252) מהנבדקים שטופלו בלמיווודין ו -93% (320/345) מהנבדקים שקיבלו lamivudine הפכו ל- HBV DNA שלילי (VERSANT [גרסה 1], בדיקת bDNA, LLOD

ניסיון בילדים ובני נוער: Lamivudine ניתנה לילדים ובני נוער עם CHB מפוצה במחקר מבוקר פלצבו של 286 חולים בגילאי 2-17 שנים. אוכלוסייה זו כללה בעיקר ילדים עם הפטיטיס B. מינימלית. מינון של 3 מ"ג לק"ג פעם ביום (עד למקסימום של 100 מ"ג ליום) שימש לילדים בגילאי 2 עד 11 ומינון של 100 מ"ג פעם ביום בקרב מתבגרים. גיל 12 ומעלה. יש לאמת את מבחן זה עוד יותר. ההבדל במדדי ה- HBeAg seroconversion (היעלמות HBeAg ו- HBV DNA עם גילוי HBeAb) בין פלסבו לקבוצות lamivudine לא היה מובהק סטטיסטית באוכלוסייה זו (המדדים לאחר שנה היו 13% (12 /95) בקבוצת הפלצבו לעומת 22% (42/191) עבור קבוצת lamivudine; p = 0.057). שכיחות המוטציה של HBV YMDD הייתה דומה לזו שנצפתה במבוגרים עם טווח של 19%, בשבוע 52, עד 45% בחולים שטופלו ברציפות. למשך 24 חודשים.

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קליטה: למיבודין נספג היטב ממערכת העיכול, והזמינות הביולוגית של למיבודין דרך הפה במבוגרים היא בדרך כלל בין 80 ל -85%. לאחר מתן אוראלי, הזמן הממוצע לשיא (Tmax) של ריכוז הסרום המרבי (Cmax) הוא כשעה. במינונים טיפוליים, כלומר 100 מ"ג ליום, ה- Cmax הוא בסדר גודל של 1.1-1.5 מק"ג / מ"ל, והערכים המינימליים הם 0.015-0.020 מק"ג / מ"ל.

מתן שיתוף של lamivudine עם מזון גורם לעיכוב ב- Tmax ולירידה ב- Cmax (מופחת עד 47%). עם זאת, מכיוון שהשיעור (המחושב מתוך AUC) של lamivudine הנספג אינו מושפע, ניתן לתת lamivudine עם או בלי מזון.

תפוצה: מחקרים בעקבות מתן תוך ורידי מראים כי נפח ההפצה הממוצע הוא 1.3 ליטר לק"ג. Lamivudine מפגין פרמקוקינטיקה לינארית בטווח המינון הטיפולי ומציג אחוז נמוך של קשירת פלזמה לאלבומין.

נתונים מוגבלים מראים כי lamivudine נכנס למערכת העצבים המרכזית ומגיע לנוזל השדרתי. היחס הממוצע בין ריכוז הלמיווודין ב- CSF לסרום, 2-4 שעות לאחר מתן אוראלי, הוא כ -0.12.

טרנספורמציה ביולוגית: למיבודין מופרש, ללא שינוי, בעיקר דרך הכליה. בשל מטבוליזם מוגבל בכבד (5-10%) והפחתת קישור חלבון הפלזמה, הסבירות לאינטראקציות מטבוליות של חומרים אחרים עם lamivudine נמוכה.

חיסול: המרווח המערכתי הממוצע של lamivudine הוא כ 0.3 l / h / kg. זמן החיסול הממוצע שנצפה הוא בין 5 ל -7 שעות. למיבודין מופרש בעיקר ללא שינוי בשתן על ידי סינון גלומרולרי והפרשה פעילה (מערכת הובלת קטיונים אורגנית). פינוי הכליות מהווה 70% מחיסול lamivudine.

קטגוריות מיוחדות של מטופלים:

מחקרים בחולים עם אי ספיקת כליות מראים כי חיסול הלמיבודין מושפע מתפקוד לקוי של הכליות. נדרשת הפחתת מינון בחולים עם פינוי קריאטינין מתחת ל -50 מ"ל לדקה (ראה סעיף 4.2).

הפרמקוקינטיקה של lamivudine אינה מושפעת מתפקוד לקוי של הכבד. נתונים מוגבלים בחולי השתלת כבד מראים כי פירוק הכבד אינו משפיע באופן משמעותי על הפרמקוקינטיקה של lamivudine, אלא אם הוא מלווה בתפקוד כלייתי.

בהתבסס על הפרופיל הפרמקוקינטי של lamivudine ניתן להעלות על הדעת כי אצל חולים קשישים הזדקנות תקינה עם ירידה במקביל בתפקוד הכליות אין השפעה קלינית משמעותית על חשיפת הלמיבודין, אם לא נכלול חולים עם פינוי קריאטינין מתחת ל -50 מ"ל לדקה (ראה סעיף 4.2).

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

במחקרי רעילות לבעלי חיים, מתן למיבודין במינונים גבוהים לא היה קשור לרעלת איברים רלוונטית. במינונים גבוהים יותר נצפו השפעות קלות על אינדיקטורים לתפקוד הכבד והכליות, כמו גם ירידה מדי פעם במשקל הכבד.

הפחתה במספר האריתרוציטים והנויטרופילים זוהתה כאפקט הרלוונטי ככל הנראה מבחינה קלינית. אירועים אלה דווחו רק לעתים נדירות בניסויים קליניים.

למיבודין לא היה מוטגני בבדיקות חיידקים, אך כמו אנלוגים רבים של נוקלאוזיד, הציג פעילות בבדיקה ציטוגנטית. בַּמַבחֵנָה ובבדיקת הלימפומה של העכבר. למיבודין אינו גנוטוקסי in vivo במינונים המעוררים ריכוזי פלזמה גבוהים פי 60-70 מרמות הפלזמה הצפויות במסגרת הקלינית. כפעילות המוטגנית בַּמַבחֵנָה של lamivudine לא אושר על ידי בדיקה in vivoמכאן, כי לא צפויה lamivudine להוות סיכון גנוטוקסי לחולים המטופלים.

מחקרי רבייה בבעלי חיים לא הראו שום טרטוגניות או השפעה על פוריות זכרים או נקבות. כאשר ניתנים לארנבות בהריון, ברמות חשיפה הדומות לאלה שהושגו בבני אדם, lamivudine גורם לקטלנות עוברית מוקדמת. הדבר אינו מתרחש בחולדה אפילו בחשיפה מערכתית גבוהה מאוד. .

התוצאות של מחקרים קרצינוגניים ארוכי טווח עם lamivudine בחולדות ובעכברים לא הראו פוטנציאל מסרטן.