טרסווה - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

טרסווה - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון הרכב וצורה פרמצבטית

רכיבים פעילים: ארלוטיניב

טארצ'בה 25 מ"ג טבליות מצופות סרט
טארצ'בה 100 מ"ג טבליות מצופות סרט
טארצ'בה 150 מ"ג טבליות מצופות סרט

מדוע משתמשים ב- Tarceva? לשם מה זה?

Tarceva מכיל את החומר הפעיל erlotinib. Tarceva היא תרופה המשמשת לטיפול בסרטן ופועלת על ידי חסימת פעילותו של חלבון הנקרא קולטן גורם גדילה אפידרמיס (EGFR), המעורב בצמיחה והתפשטות של תאים סרטניים.

Tarceva מיועד למבוגרים. תרופה זו עשויה להירשם לך אם יש לך סרטן ריאות תאים לא קטנים. ניתן לרשום לך אותו כטיפול ראשוני או כטיפול אם המחלה נשארת ללא שינוי בעיקר לאחר הכימותרפיה הראשונית, כל עוד לתאים הסרטניים יש מוטציות EGFR ספציפיות. ניתן גם לרשום אותה אם הכימותרפיה הקודמת לא הצליחה לעצור את הסרטן ... מחלה.

תרופה זו עשויה גם להיקבע לך בשילוב עם טיפול אחר הנקרא gemcitabine אם יש לך סרטן גרורתי בלבלב.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Tarceva

אל תיקח טרסווה

אם אתה אלרגי ל- erlotinib או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני שאתה לוקח Tarceva

אזהרות ואמצעי זהירות:

אם אתה נוטל תרופות אחרות העלולות להגביר או להקטין את כמות הארולוטיניב בדם או להשפיע על יעילותו (לדוגמה, תרופות אנטי פטרייתיות כגון קטוקונזול, מעכבי פרוטאז, אריתרומיצין, קלריטרומיצין, פניטואין, קרבמזפין, ברביטורטים, ריפמפיצין, ציפרלקס, אומפרזול, שאל את הרופא. במקרים מסוימים, תרופות אלו עשויות להפחית את האפקטיביות או להגביר את תופעות הלוואי של Tarceva, ואם כן, ייתכן שהרופא יצטרך להתאים את הטיפול שלך.הרופא שלך עשוי לדאוג לך שלא ליטול תרופות אלו בזמן שאתה מטופל ב- Tarceva.
אם אתה לוקח תרופות נוגדות קרישה (תרופות המסייעות במניעת פקקת או קרישת דם, למשל וורפרין), Tarceva עשוי להגביר את הנטייה לדמם. שוחח עם הרופא שלך, שיצטרך לפקח עליך על ידי קביעת בדיקות דם מדי פעם.
אם אתה לוקח סטטינים (תרופות להורדת הכולסטרול בדם), Tarceva עשוי להגביר את הסיכון לבעיות שרירים הקשורות לסטטינים, מה שבמקרים נדירים עלול לגרום להתמוטטות שרירים חמורה (רבדומיוליזה) וכתוצאה מכך לפגיעה בכליות. דבר עם הרופא שלך.
אם אתה משתמש בעדשות מגע ו / או אם היו לך בעיות עיניים כגון עיניים יבשות קשות, דלקת בחלק הקדמי של העין (קרנית) או כיבים שהיו מעורבים בחזית העין, דבר עם הרופא שלך. ראה גם ב"תרופות אחרות וטארצ'ווה ".

עליך ליידע את הרופא שלך:

אם יש לך "קושי פתאומי בנשימה הקשור לשיעול או חום, מכיוון שהרופא שלך עשוי להזמין תרופות אחרות ולהפסיק לקחת Tarceva;
אם יש לך שלשולים, מכיוון שהרופא שלך עשוי להזמין תרופות נגד דיכאון (למשל לופרמיד);
מיד אם יש לך שלשול חמור או מתמשך, בחילה, אובדן תיאבון או הקאות, מכיוון שהרופא שלך עשוי להזדקק להפסיק את הטיפול ב- Tarceva ואתה זקוק לטיפול בבית חולים.
אם יש לך כאבי בטן עזים, תגובות עור קשות כגון שלפוחיות או קילוף.הרופא שלך עשוי למצוא צורך להפריע או להפסיק את הטיפול.
אם אתה מפתח אדמומיות חריפה או החמרה באדמומיות עיניים המלווה בכאבים, נפיחות מוגברת, ראייה מטושטשת ו / או רגישות לאור, דבר עם הרופא או האחות מיד, שכן ייתכן שתצטרך טיפול דחוף (ראה תופעות לוואי אפשריות).
אם אתה גם לוקח סטטין וחווה כאבי שרירים, רגישות, חולשה או התכווצויות בלתי מוסברות. הרופא עשוי למצוא צורך להפריע או להפסיק את הטיפול.

ראה גם סעיף 4 "תופעות לוואי אפשריות".

מחלות של הכבד והכליות

לא ידוע אם ההשפעות של Tarceva משתנות אם הכבד או הכליות אינם מתפקדים כרגיל. אם יש לך מחלת כבד או כליות חמורה, טיפול בתרופה זו אינו מומלץ.

הפרעת גלוקורונציה כגון תסמונת גילברט

אם יש לך הפרעת גלוקורונידציה, כגון תסמונת גילברט, הרופא שלך צריך להתייחס אליך בזהירות.

עָשָׁן

אם אתה לוקח Tarceva, עליך להפסיק לעשן, שכן עישון יכול להפחית את כמות התרופה בדם.

ילדים ומתבגרים

טרצ'ווה לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 18 שנים. טיפול בתרופה זו אינו מומלץ לילדים ומתבגרים.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של טרצ'בה

תרופות אחרות ו- Tarceva

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

טרצ'ווה עם אוכל ושתייה

אין ליטול את Tarceva עם אוכל. ראה גם סעיף 3 "כיצד לקחת Tarceva"

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

הימנע מהריון בעת טיפול ב- Tarceva. אם אתה חושב שאתה עשוי להיות בהריון, השתמש באמצעי מניעה נאותים במהלך הטיפול ולפחות שבועיים לאחר נטילת הטבליה האחרונה. אם הינך בהריון בעת נטילת Tarceva, דווח לרופא מיד מי יחליט אם להמשיך בטיפול. להאכיל בזמן נטילת Tarceva. אם הינך בהריון, חושבת שאת בהריון או מתכננת להיכנס להריון, או אם הינך היוועץ ברופא או ברוקח לייעוץ לפני נטילת התרופה.

נהיגה ושימוש במכונות

לא בוצעו מחקרים על ההשפעות האפשריות של Tarceva על היכולת לנהוג ולפעול במכונות, אך סביר מאוד שהטיפול לא ישנה את היכולת הזו.

רגישות יתר

טרסבה מכיל סוכר הנקרא מונוהידראט לקטוז. אם נאמר לך על ידי הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת Tarceva.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש Tarceva: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

יש ליטול את הלוח לפחות שעה לפני או שעתיים לאחר האוכל.

המינון הרגיל הוא טבלית אחת של Tarceva 150 מ"ג ליום אם יש לך סרטן ריאות של תאים קטנים. המינון הרגיל הוא טבלית אחת של Tarceva 100 מ"ג ביום אם יש לך סרטן לבלב גרורתי. Tarceva ניתנת בשילוב עם gemcitabine.

הרופא שלך עשוי לשנות את המינון ב -50 מ"ג בכל פעם. עבור משטרי המינון השונים Tarceva זמין בעוצמות של 25mg, 100mg או 150mg.

מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Tarceva

אם אתה לוקח יותר Tarceva ממה שאתה צריך

פנה מיד לרופא או לרוקח. יכול להיות שתופעות הלוואי מחמירות והרופא שלך יגרום לך להפסיק לקחת את זה.

אם שכחת לקחת Tarceva

אם אתה מתגעגע למנה אחת או יותר של Tarceva, פנה לרופא או לרוקח בהקדם האפשרי. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת Tarceva

חשוב להמשיך לקחת Tarceva כל יום, כל עוד הרופא שלך קובע זאת.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של טרצ'בה

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי המפורטות להלן, אנא פנה לרופא בהקדם האפשרי. במקרים מסוימים ייתכן שהרופא יצטרך להפחית את המינון של Tarceva או להפסיק את הטיפול.

שלשולים והקאות (שכיחים מאוד, עלולים לפגוע ביותר מ -1 מתוך 10 חולים). שלשול מתמשך וחמור יכול להוביל לירידה באשלגן בדם ואי ספיקת כליות, במיוחד אם אתה מטופל במקביל בתרופות כימותרפיות אחרות. במקרה של שלשול חמור או מתמשך פנה לרופא מיד אשר עשוי להחליט לטפל בך בבית החולים.
גירוי בעיניים עקב דלקת הלחמית / קרטוקונקונקטיוויטיס (שכיח מאוד, עלול להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 חולים) ודלקת קרטיטיס (שכיחה, עלולה לפגוע בעד אחד מכל 10 חולים).
צורה של דלקת ריאות הנקראת מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (נדירה בקרב חולים באירופה, שכיחה בחולים יפנים: עלולה לפגוע בעד אחד מכל 100 חולים באירופה ועד 1 מכל 10 ביפן). מחלה זו יכולה להיות קשורה גם להתקדמות הטבעית של מצבך הרפואי ועלולה להיות קטלנית במקרים מסוימים. אם אתה נתקל בסימפטומים כגון "קושי פתאומי בנשימה הקשור לשיעול או חום, פנה לרופא שלך מיד, מכיוון שאולי יש לך מחלה זו. הרופא שלך עשוי להחליט להפסיק לצמיתות את הטיפול ב- Tarceva".
נצפו מקרים של ניקוב במערכת העיכול (נדיר, עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 חולים). ספר לרופא אם אתה חווה כאבים עזים בבטן שלך. כמו כן, ספר לרופא אם יש לך פעם כיב פפטי או מחלת דיברטיקולרית, מכיוון שזה עלול להגביר את הסיכון לנקב.
במקרים נדירים נצפתה אי ספיקת כבד (נדירה, עלולה לפגוע עד 1 מתוך 1000 חולים) .אם בדיקות הדם שלך מצביעות על שינויים חמורים בתפקודי הכבד, הרופא שלך עשוי להחליט להפסיק את הטיפול.

תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 חולים):

פריחה בעור העלולה להתפתח או להחמיר באזורים החשופים לשמש. אם אתה חשוף לשמש, מומלץ להשתמש בבגדי מגן ו / או מסנני קרינה (למשל על בסיס חומרים מינרליים)
הַדבָּקָה
חוסר תיאבון, ירידה במשקל
דִכָּאוֹן
כאבי ראש, שינויים בתחושת העור או בחוסר תחושה בגפיים
קשיי נשימה, שיעול
בחילה
גירויים בפה
כאבי בטן, בעיות עיכול וגזים
שינויים בבדיקות הדם הקשורים לתפקוד הכבד
גירוד, עור יבש ונשירת שיער
עייפות, חום, צמרמורת

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 חולים):

דימום מהאף
דימום מהקיבה או מהמעיים
תגובות דלקתיות סביב הציפורניים
זיהום זקיק שיער
אקנה
עור מפוצל (סדקים בעור)
ירידה בתפקוד הכליות (כאשר ניתנת מחוץ לאינדיקציות המאושרות בשילוב עם כימותרפיה)

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 100 אנשים)

שינויים בריסים
שיער מופרז על הפנים והגוף עם התפלגות גברית
שינויים בגבות
ציפורניים שבירות ומתקלפות

תופעות לוואי נדירות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 1000 חולים):

אדמומיות או כאב בכפות הידיים או בכפות הרגליים (תסמונת אריתרודיסאזיס של כף היד-פלמטרית)

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 חולים)

מקרים של כיב קרני או ניקוב
תגובות עור חמורות כגון שלפוחיות או קילוף (מעיד על תסמונת סטיבנס-ג'ונסון)
דלקת בחלק הצבעוני של העין

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי השלפוחית והקרטון לאחר תאריך ה- EXP / EXP. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.

תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

הרכב וצורה פרמצבטית

מה מכיל טרצ'בה:

החומר הפעיל ב- Tarceva הוא erlotinib. כל טבליה מצופה סרט מכילה 25 מ"ג, 100 מ"ג או 150 מ"ג של ארלוטיניב (כמו ארלוטיניב הידרוכלוריד), בהתאם לחוזק.
המרכיבים הנוספים הם: ליבת הלוח: מונוהידראט לקטוז, תאית מיקרו -גבישית, עמילן נתרן גליקולאט מסוג A, נתרן לורילסולפט, מגנזיום סטרט (ראה גם סעיף 2 בנושא מונוהידראט לקטוז). ציפוי טאבלט: היפרומלוז, הידרוקסי -פרופיל -תאית, טיטניום דו -חמצני, מקרוגול.

איך נראית Tarceva ותכולת החבילה:

Tarceva 25mg מסופק כטאבלט מצופה סרט לבן עד צהבהב עם "T 25" חרוט בצד אחד וזמין באריזות של 30 טבליות.

Tarceva 100mg מסופק כטאבלט מצופה סרט לבן עד צהבהב עם "T 100" חרוט בצד אחד וזמין באריזות של 30 טבליות.

Tarceva 150mg מסופק כטאבלט מצופה סרט לבן עד צהבהב עם "T 150" חרוט בצד אחד וזמין באריזות של 30 טבליות.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Tarceva ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אחרות של אינטראקציה הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההפעלה של מכונות ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.0 מספר הרשאה לשווק 09 .0 תאריך האישור הראשון או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון רדיו פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מידע מפורטות ואיכות.

01.0 שם התרופה

TARCEVA 150 MG טבליות מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

טבליה אחת מצופה בסרט מכילה 150 מ"ג של ארלוטיניב (כמו ארלוטיניב הידרוכלוריד).

מרכיבים עם השפעה ידועה: כל טבליה מצופה בסרט מכילה 103.82 מ"ג של לקטוז מונוהידראט.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט.

טבליות לבנות עד צהבהבות, עגולות, קמורות, חקוקות עם "T 150" בצד אחד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

קרצינומה של ריאות תאים לא קטנות ( סרטן ריאות של תאים לא קטנים , NSCLC):

Tarceva מיועדת לטיפול בקו ראשון בחולים עם סרטן ריאות של תאים מתקדמים מקומיים או גרוריים (NSCLC) עם מוטציות EGFR המפעילות.

Tarceva מסומן גם כטיפול תחזוקת מתגים בחולים עם NSCLC מתקדם או גרורתי מקומי עם הפעלת מוטציות EGFR ומחלות יציבות לאחר כימותרפיה מהשורה הראשונה.

Tarceva מיועדת גם לטיפול בחולים עם NSCLC מקומי או גרורתי מקומית לאחר כישלון של לפחות טיפול כימותרפי אחד קודם.

בעת קביעת Tarceva יש לקחת בחשבון גורמים הקשורים להגברת ההישרדות.

הטיפול לא הוכיח יתרונות הישרדות או השפעות קליניות רלוונטיות אחרות בחולים עם קולטן גורם גדילה אפידרמיס (EGFR) -IHC (ראה סעיף 5.1).

סרטן הלבלב:

Tarceva בשילוב עם gemcitabine מיועדת לטיפול בחולים עם סרטן לבלב גרורתי.

בעת קביעת Tarceva יש לקחת בחשבון גורמים הקשורים להגברת ההישרדות (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.1).

לא הוכח יתרון הישרדותי לחולים עם מחלה מתקדמת מקומית.

04.2 מינון ושיטת הניהול

טיפול בטרצ'ווה צריך להיות בפיקוח של רופא המנוסה בשימוש בטיפולים אנטי -אופלסטיים.

חולים עם קרצינומה של ריאות תאים לא קטנים:

יש לבצע בדיקת מוטציות EGFR לפני תחילת הטיפול ב- Tarceva בחולים כימיים-נאיבים עם NSCLC מתקדם או גרורתי.

המינון היומי המומלץ של Tarceva הוא 150 מ"ג שנלקח לפחות שעה לפני או שעתיים לאחר האוכל.

חולים עם סרטן הלבלב:

המינון היומי המומלץ של Tarceva הוא 100 מ"ג שצריך לקחת לפחות שעה לפני או שעתיים לאחר האוכל, בשילוב עם gemcitabine (ראה סיכום מאפייני המוצר של gemcitabine בהתוויה של סרטן הלבלב).

בחולים שאינם מפתחים פריחה בעור במהלך 4-8 השבועות הראשונים של הטיפול, יש להעריך מחדש האם להמשיך בטיפול ב- Tarceva (ראה סעיף 5.1).

אם יש צורך לשנות את המינון, יש להפחית אותו בכל פעם ב- 50 מ"ג (ראה סעיף 4.4).

Tarceva זמין בעוצמות של 25 מ"ג, 100 מ"ג ו -150 מ"ג.

השימוש במקביל במצעים ובאפננים של CYP3A4 עשוי לדרוש שינוי של הפוסולוגיה (ראה סעיף 4.5).

חולים עם אי ספיקת כבד: חיסול erlotinib מתרחש באמצעות מטבוליזם בכבד והפרשת מרה. למרות שחשיפת erlotinib הייתה דומה בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון Child-Pugh של 7-9) ובחולים עם תפקוד כבד נאות, יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן Tarceva לחולים עם ליקוי בכבד. אם מתרחשות תגובות שליליות חמורות, מנה יש לשקול הפחתה או הפסקת הטיפול ב- Tarceva. הבטיחות והיעילות של erlotinib לא נחקרו בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד (AST / SGOT ו- ALT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva אינו מומלץ לשימוש בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד (ראה סעיף 5.2).

חולים עם אי ספיקת כליות: הבטיחות והיעילות של erlotinib לא נחקרו בחולים עם אי ספיקת כליות (קריאטינין בסרום> פי 1.5 מהגבול העליון של הנורמה). על סמך נתונים פרמקוקינטיים, בחולים עם אי ספיקת כליות קלה או בינונית אין צורך לשנות את המינון ( ראה סעיף 5.2) השימוש ב- Tarceva בחולים עם אי ספיקת כליות חמורה אינו מומלץ.

אוכלוסיית ילדים: הבטיחות והיעילות של erlotinib בחולים מתחת לגיל 18. לא נקבעו. השימוש ב- Tarceva בחולים ילדים אינו מומלץ.

מעשנים: הוכח כי עישון סיגריות מפחית את החשיפה ל- erlotinib ב-50-60%. המינון המרבי של Tarceva שנסבל בחולי NSCLC המעשנים סיגריות היה 300 מ"ג. יעילות ובטיחות לטווח ארוך גבוה מהמינון ההתחלתי המומלץ לא נקבעו בחולים. הממשיכים לעשן (ראה סעיפים 4.5 ו- 5.2). לכן, יש להמליץ למעשנים להפסיק לעשן כי ריכוזי הפלזמה של erlotinib בקרב מעשנים נמוכים יותר מאשר אצל אנשים שאינם מעשנים.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר ל- erlotinib או לכל אחד מהחומרים המצוינים המפורטים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

הערכה של מצב מוטציה EGFR:

כדי להעריך את מצב המוטציה של EGFR של המטופל חשוב שנבחר מתודולוגיה מאומתת וחזקה כדי להימנע מקביעות שליליות שווא או חיוביות שווא.

מעשנים

יש להמליץ למעשנים להפסיק לעשן כי ריכוזי הפלזמה של erlotinib נמוכים יותר בקרב מעשנים מאשר אצל אנשים שאינם מעשנים. מידת ההפחתה יכולה להיות משמעותית מבחינה קלינית (ראה סעיף 4.5).

מחלת אינטרסטינציה ריאתית (ILD)

באופן לא נדיר דווחו מקרים של אירועים דמויי ILD, לעיתים קטלניים, בחולים הנוטלים Tarceva לטיפול בסרטן ריאות תאים קטנים (NSCLC), סרטן הלבלב או גידולים מוצקים מתקדמים אחרים. במחקר המרכזי BR.21 ב- NSCLC, שכיחות ה- ILD (0.8%) הייתה זהה בקבוצת הפלסבו ובקבוצת Tarceva. במחקר סרטן הלבלב בשיתוף עם gemcitabine, שכיחות אירועי ה- ILD הייתה 2.5 % בקבוצת Tarceva ו- gemcitabine לעומת 0.4% בקבוצת הפלסבו והגמסיטבין. השכיחות הכוללת בחולים שטופלו ב- Tarceva בכל המחקרים (כולל לא מבוקרת ובעלי כימותרפיה במקביל) היא כ -0.6%, לעומת 0.2% בחולים שטופלו בפלסבו. דלקת ריאות, דלקת ריאות קרינה, דלקת ריאות של רגישות יתר, דלקת ריאות אינטרסטיציונאלית, מחלת ביניים ריאתית, ברונכיוליטיס אובליטרנס, פיברוזיס ריאתי, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, אלוווליטיס ו"חדירת ריאות ". הסימפטומים הופיעו תוך מספר ימים עד מספר חודשים לאחר תחילת הטיפול ב- Tarceva. גורמים מבלבלים או במקביל כגון כימותרפיה במקביל או קודמת, טיפול קרינתי קודם, מחלת ריאות parenchymal קיימת, גרורות או דלקות ריאות שכיחות גבוהה יותר של ILD (כ -5% עם שיעור התמותה של 1.5%) נצפה בקרב האוכלוסייה ממוצא יפני.

בחולים עם תסמינים ריאתיים חריפים חדשים ו / או מתקדמים שאינם מוסברים כגון קוצר נשימה, שיעול וחום, יש להפסיק את השימוש ב- Tarceva עד להערכה אבחנתית. יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים שטופלו במקביל ב- erlotinib ו- gemcitabine לאפשרות לפתח רעילות דמוית ILD. אם מאובחנים ILD, יש להפסיק את Tarceva ולהתחיל טיפול מתאים בהתאם לצורך (ראה סעיף 4.8).

שלשולים, התייבשות, חוסר איזון באלקטרוליטים ואי ספיקת כליות

כ -50% מהחולים שטופלו ב- Tarceva חוו שלשולים (כולל מקרים נדירים מאוד עם תוצאה קטלנית); יש לטפל בשלשול בינוני או חמור, למשל עם לופרמיד. במקרים מסוימים ייתכן שיהיה צורך להפחית את המינון. במחקרים קליניים, המינון הופחת ב -50 מ"ג בכל פעם. הפחתת מינון של 25 מ"ג בכל פעם לא נחקרה. במקרה של שלשול חמור או מתמשך, בחילה, אנורקסיה או הקאות הקשורות להתייבשות, יש להפסיק את השימוש ב- Tarceva ולנקוט באמצעים מתאימים לטיפול בהתייבשות (ראה סעיף 4.8). דווחו מקרים נדירים של היפוקלמיה ואי ספיקת כליות (כולל מקרים קטלניים). חלק מהמקרים היו משניים להתייבשות קשה הנגרמת כתוצאה משלשולים, הקאות ו / או אנורקסיה, בעוד שאחרים נבעו מכימותרפיה במקביל.במקרים של שלשול חמור או מתמשך יותר, או המוביל להתייבשות, במיוחד בקבוצות של חולים עם גורמי סיכון מחמירים (במיוחד בשילוב עם טיפול כימותרפי ותרופות אחרות, סימפטומים או מחלות או מצבים אחרים, כולל גיל מתקדם), יש לתת טיפול ב- Tarceva יש להפסיק ולנקוט באמצעים מתאימים להתייבשות אינטנסיבית תוך ורידית של המטופל. בנוסף, יש לעקוב אחר תפקוד הכליות ואלקטרוליטים בסרום, כולל אשלגן, בחולים בסיכון להתייבשות.

הפטיטיס, אי ספיקת כבד

במהלך הטיפול ב- Tarceva דווחו מקרים נדירים של אי ספיקת כבד (כולל מקרים קטלניים). מחלת כבד קיימת או ניהול משותף של תרופות הפוטוקסיות נחשבו לגורמים מבלבלים. בחולים כאלה, יש לשקול אם כן בדיקה תקופתית של תפקוד הכבד. יש להפסיק את ניהול Tarceva אם הפרעות בתפקודי הכבד חמורות (ראה סעיף 4.8). השימוש ב- Tarceva אינו מומלץ בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד.

ניקוב במערכת העיכול

חולים הנוטלים Tarceva נמצאים בסיכון מוגבר לפתח ניקוב במערכת העיכול, הנצפה באופן נדיר (כולל מקרים קטלניים). הסיכון גבוה יותר בחולים הנוטלים תרופות נוגדות אנגיוגניות במקביל, קורטיקוסטרואידים, NSAIDs ו / או כימותרפיה מבוססת טקסן, או עם היסטוריה של כיב פפטי או מחלות דיברטיקולריות. יש להפסיק לצמיתות את הטיפול ב- Tarceva בחולים המפתחים ניקוב במערכת העיכול (ראה סעיף 4.8).

הפרעות עור מזורזות, פילינג

דווח על הפרעות עור בולוסיות, שלפוחיות ופילינג, כולל מקרים נדירים ביותר המעידים על תסמונת סטיבנס-ג'ונסון / נקרוליזה אפידרמיס רעילה, שבמקרים מסוימים היו קטלניים (ראה סעיף 4.8). יש להפסיק או להפסיק את הטיפול ב- Tarceva אם החולה מפתח הפרעות בולוס, שלפוחיות או פילינג. יש להעריך חולים עם שינויי עור בולסיים ופילינג על זיהומים בעור ולטפל בהם בהתאם להנחיות המקומיות.

פתולוגיות עיניות

חולים המופיעים בסימנים או סימפטומים המעידים על קראטיטיס כגון דלקת חריפה בעיניים או החמרה בעין, נזקים, פוטופוביה, ראייה מטושטשת, כאבי עיניים ו / או עין אדומה, יש לפנות מייד לרופא מומחה לרפואת עיניים. אם אושרה אבחנה של קרטיטיס כיבית, יש להפסיק או להפסיק את הטיפול ב- Tarceva. אם מאובחנת קרטיטיס, יש לשקול היטב את היתרונות והסיכונים של המשך הטיפול. יש להשתמש ב- Tarceva בזהירות בחולים עם היסטוריה של קראטיטיס, קרטיטיס כיבית או עיניים יבשות קשות. השימוש בעדשות מגע מהווה גם גורם סיכון לדלקת קרטיטיס וכיב. דווח על מקרים נדירים ביותר של ניקוב קרניים או כיב במהלך השימוש ב- Tarceva (ראה סעיף 4.8).

אינטראקציות עם תרופות אחרות

מחוללי CYP3A4 חזקים עשויים להפחית את יעילותו של ארלוטיניב בעוד שמעכבי CYP3A4 חזקים עלולים להוביל לרעילות מוגברת. יש להימנע מטיפול במקביל בחומר מסוג זה (ראה סעיף 4.5).

צורות אחרות של אינטראקציה

ארלוטיניב מאופיין בירידה במסיסות בערכי ה- pH מעל 5. תרופות המשנות את ה- pH של מערכת העיכול העליונה (GI) העליונה, כגון מעכבי משאבת פרוטון, אנטגוניסטים H2 וחומצות חומצה, יכולות להשפיע על מסיסות הארולוטיניב ולכן הזמינות הביולוגית שלו. הגדלת המינון של Tarceva, כאשר היא ניתנת במקביל לתרופות אלה, עשויה שלא לפצות על הפחתת החשיפה. יש להימנע מהשילוב של erlotinib עם מעכבי משאבת פרוטון. יש להימנע מהשפעות של מתן טיפול בו זמני של erlotinib עם אנטגוניסטים H2 וחומצות חומצה, עם זאת, סביר שיש ירידה בזמינות ביולוגית. לכן יש להימנע מניהול מקביל של אלה. שילובים (ראה סעיף 4.5) .אם נחשבים הכרחיים לנוגדי חומצה במהלך הטיפול ב- Tarceva, יש ליטול אותם לפחות 4 שעות לפני או שעתיים לאחר המינון היומי של Tarceva.

הטבליות מכילות לקטוז ואין לתת אותן לחולים הסובלים מבעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

Erlotinib ומצעים אחרים של CYP

ארלוטיניב הוא מעכב חזק של CYP1A1 ומעכב מתון של CYP3A4 ו- CYP2C8, כמו גם מעכב חזק של גלוקורונידציה. בַּמַבחֵנָה על ידי UGT1A1.

בשל הביטוי המופחת מאוד של CYP1A1 ברקמות אנושיות, הרלוונטיות הפיזיולוגית של העיכוב החזק של CYP1A1 אינה ידועה.

כאשר ניתנה erlotinib יחד עם ciprofloxacin, מעכב CYP1A2 מתון, חשיפת erlotinib [AUC] עלתה באופן משמעותי ב -39%, בעוד שלא נצפה שינוי מובהק סטטיסטית ב- Cmax. החשיפה למטבוליט הפעיל עלתה בכ -60% ו -48% עבור AUC ו- Cmax, בהתאמה. הרלוונטיות הקלינית של עלייה זו לא נקבעה. יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן ציפרלקס או מעכבי CYP1A2 חזקים (למשל פלובוקסמין) בשילוב עם erlotinib אם נצפות תגובות שליליות הקשורות ל- erlotinib, המינון של erlotinib עשוי להיות מופחת.

טיפול מוקדם או מתן שיתוף של Tarceva לא שינה את הסליקה של מצעים אבות טיפוסיים מסוג CYP3A4, כגון midazolam ואריתרומיצין, אך נראה כי הפחית את הזמינות הביולוגית הפה של midazolam עד 24%. במחקר קליני אחר, erlotinib לא שינה את הפרמקוקינטיקה של מצע הפקליטקסל הניתן במקביל של CYP3A4 / 2C8. לכן, אינטראקציות משמעותיות עם פינוי מצעים אחרים של CYP3A4 אינן סבירות.

עיכוב הגלוקורונידציה עלול לגרום לאינטראקציות עם מוצרי תרופות המהווים מצעים של UGT1A1 ואשר מוסרים אך ורק דרך זו. חולים עם רמות מופחתות של ביטוי UGT1A1 או עם שינויים גנטיים של הגלוקורונידציה (למשל מחלת גילברט) עלולים לעלות בריכוזי הבילירובין בסרום ויש להתייחס אליהם בזהירות.

בבני אדם, הארולוטיניב עובר חילוף חומרים בכבד על ידי ציטוכרונים בכבד, בעיקר על ידי CYP3A4 ובמידה פחותה על ידי CYP1A2. פינוי מטבולי של erlotinib. קיימות אינטראקציות אפשריות עם המרכיבים הפעילים שעוברים מטבוליזם על ידי אנזימים אלה או הפועלים עליהם כמעכבים או מעוררים.

מעכבים חזקים של פעילות CYP3A4 מפחיתים את חילוף החומרים של erlotinib ומעלים את ריכוז הפלזמה של erlotinib. במחקר קליני, השימוש בו זמנית ב- erlotinib ו- ketoconazole (200 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים), מעכב CYP3A4 חזק, הביא לעלייה חשיפת erlotinib (86% מה- AUC ו- 69% מה- Cmax). לכן יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן erlotinib בשילוב עם מעכב CYP3A4 רב עוצמה, כגון תרופות אנטי -פטרייתיות לאזול (למשל ketoconazole, itraconazole, voriconazole), מעכבי פרוטאז, erythromycin או clarithromycin. מנה של erlotinib, במיוחד בנוכחות רעילות.

מחוללים חזקים של פעילות CYP3A4 מגבירים את חילוף החומרים של erlotinib ומפחיתים באופן משמעותי את ריכוזי הפלזמה של erlotinib. במחקר קליני, השימוש בו זמנית ב- erlotinib ו rifampicin (600 מ"ג ליום דרך הפה במשך 7 ימים), גורם המעורר החזק של CYP3A4, הביא ל הפחתה של 69% בחציון AUC של erlotinib. ניהול משותף של rifampicin ומינון יחיד של Tarceva של 450 מ"ג הביאו לחשיפה ממוצעת של erlotinib (AUC) של 57.5% לעומת זו הניתנת להשגה לאחר מתן מנה אחת של 150 מ"ג של Tarceva, ב- היעדר טיפול בריפמפיצין. לכן יש להימנע מניהול משותף של Tarceva עם מפתחי CYP3A4. עבור מטופלים הדורשים טיפול מקביל ב- Tarceva וממריץ CYP3A4 רב עוצמה, כגון ריפמפיצין, יש לשקול עלייה במינון ל -300 מ"ג, בעוד שבטיחותם (כולל תפקוד הכליות והכבד ואלקטרוליטים בסרום) נמצאת במעקב צמוד, ואם נסבל היטב יותר משבועיים, ניתן לשקול עלייה נוספת במינון ל -450 מ"ג עם ניטור בטיחות צמוד. הפחתה בחשיפה עשויה להתרחש גם עם גורמים אחרים כגון פניטואין, קרבמזפין, ברביטורטים או וורט סנט ג'ון (Hypericum perforatum). יש לנקוט משנה זהירות כאשר חומרים פעילים אלה משולבים עם erlotinib. במידת האפשר, יש לשקול טיפולים חלופיים ללא פעילות אינדוקטיבית CYP3A4 עוצמתית.

תרופות נוגדות קרישה הנגזרות מ- Erlotinib ו- coumarin

מקרים של אינטראקציות עם נוגדי קרישה שמקורם בקומרין, כולל warfarin, וכתוצאה מכך עלה INR (יחס מנורמל בינלאומי) ואירועי דימום, שבמקרים מסוימים היו קטלניים, דווחו בחולים שקיבלו Tarceva. נטילת נוגדי קרישה שמקורם בקומרין יש לעקוב באופן קבוע עבור כל שינוי בזמן הפרותרומבין או INR.

ארלוטיניב וסטטינים

השילוב של Tarceva וסטטין עשוי להגביר את הסיכון למיופתיה המושרה על ידי סטטינים, כולל רבדומיוליזה, שנצפתה לעתים רחוקות.

ארלוטיניב ומעשנים

תוצאות מחקר אינטראקציה פרמקוקינטית הראו ירידה משמעותית של 2.8 לאחר מתן Tarceva; פי 9 וריכוז AUCinf, Cmax ו 24 שעות, בהתאמה, בקרב מעשנים בהשוואה לא-מעשנים (ראה סעיף 5.2) .לכן, יש לעודד חולים שעדיין מעשנים להפסיק לעשן בהקדם האפשרי., לפני תחילת הטיפול ב- Tarceva, אחרת ריכוזי הפלזמה של erlotinib יורדים. ההשפעה הקלינית של חשיפה מופחתת לא נקבעה סופית, אך היא עשויה להיות משמעותית מבחינה קלינית.

מעכבי ארלוטיניב ו- P-גליקופרוטאין

ארלוטיניב הוא מצע של P- גליקופרוטאין, נושא החומר הפעיל. ניהול משותף של מעכבי P- גליקופרוטאין, למשל ציקלוספורין ו-וראפמיל, עלול להוביל לשינוי הפצה ו / או חיסול של ארלוטיניב. ההשלכות של אינטראקציה זו, למשל, רעילות מערכת העצבים המרכזית לא נקבעו. צריך להמשיך בזהירות במצבים כאלה.

ארלוטיניב ותרופות המשנות את ה- pH

ארלוטיניב מאופיין בירידה במסיסות בערכי ה- pH מעל 5. תרופות המשנות את ה- pH של מערכת העיכול העליונה (GI) עשויות לשנות את מסיסות הארולוטיניב וכתוצאה מכך הזמינות הביולוגית שלו. ניהול משותף של erlotinib עם אומפרזול, מעכב משאבת פרוטונים (PPI), הפחית את החשיפה ל- erlotinib [AUC] ואת ריכוז השיא [Cmax] ב- 46% ו -61% בהתאמה. לא זוהה שינוי. ב- Tmax או מחצית החיים. מתן טיפול מקביל של Tarceva עם 300 מ"ג רניטידין, אנטגוניסט לקולטן H2, הפחית את החשיפה ל- erlotinib [AUC] ואת ריכוז השיא [Cmax] ב -33% ו -54%, בהתאמה. הגדלת מינון Tarceva בעת מתן תרופות אלו במקביל עשויה שלא לפצות עם זאת, כאשר טארצ'ווה ניתנה בצורה נידחת, שעתיים לפני או 10 שעות לאחר הצעת רניטידין של 150 מ"ג, חשיפת erlotinib [AUC] וריכוז השיא [Cmax] ירדו ב -15% ו -17% בלבד, בהתאמה . השפעת נוגדי חומצה על ספיגת erlotinib לא נחקרה אך הספיגה עלולה להיפגע, וכתוצאה מכך רמות פלזמה נמוכות יותר. לסיכום, יש להימנע מהשילוב של erlotinib עם מעכבי משאבת פרוטון. אם נחשבים הכרחיים לנוגדי חומצה במהלך הטיפול ב- Tarceva, יש ליטול אותם לפחות 4 שעות לפני או שעתיים לאחר המינון היומי של Tarceva. אם נשקלת רניטידין, יש לתת להן את שתי התרופות בצורה מופגנת: יש ליטול את Tarceva ב לפחות שעתיים לפני או 10 שעות לאחר מתן רניטידין.

Erlotinib ו- Gemcitabine

במחקר שלב Ib, לא נצפו השפעות משמעותיות של gemcitabine על הפרמקוקינטיקה של erlotinib, ואף לא השפעות משמעותיות של erlotinib על הפרמקוקינטיקה של gemcitabine.

ארלוטיניב וקרבופלטין / פקליטקסל

ארלוטיניב מגביר את ריכוזי הפלטינה. במחקר קליני, השימוש בו זמנית ב- erlotinib עם carboplatin ו- paclitaxel הביא לעלייה בסך AUC0-48 של הפלטינה הכוללת של 10.6%. למרות שגידול זה מובהק סטטיסטית, גודל ההבדל אינו נחשב רלוונטי מבחינה קלינית .בפרקטיקה קלינית יתכנו גורמים משותפים אחרים המובילים לחשיפה מוגברת לקרבופלטין, כגון אי ספיקת כליות. לא נצפו השפעות. של קרבופלטין או paclitaxel על הפרמקוקינטיקה של erlotinib.

Erlotinib ו- Capecitabine

Capecitabine יכול להגדיל את ריכוזי erlotinib.כאשר ניתנה erlotinib יחד עם capecitabine חלה עלייה מובהקת סטטיסטית ב- AUC של erlotinib ועלייה קלה ב- Cmax בהשוואה לערכים שנצפו במחקר אחר בו ניתנה erlotinib לבד. אין השפעות משמעותיות של erlotinib על הפרמקוקינטיקה של קפציטבין.

ארלוטיניב ומעכבי פרוטאזום

ביחס למנגנון הפעולה, מעכבי פרוטאזום כולל בורטזומיב עשויים להשפיע על פעילותם של מעכבי EGFR כולל ארלוטיניב. השפעה זו נתמכת בזמינות מוגבלת של נתונים קליניים ופרה -קליניים המדגישים את ההתדרדרות של EGFR באמצעות הפרוטאזום.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

אין נתונים מספקים על השימוש בארלוטיניב בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים לא הראו טרטוגניות או לידות לא תקינות. עם זאת, לא ניתן לשלול השפעה שלילית על ההיריון מכיוון שמחקרים בחולדות וארנבות הראו עלייה קטלנית בעובר / בעובר (ראה סעיף 5.3) הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע.

נשים בגיל הפוריות

יש להמליץ לנשים בנות הפריון להימנע מהריון בזמן שהן מטופלות ב- Tarceva. יש להשתמש באמצעי מניעה מתאימים במהלך הטיפול ולפחות שבועיים לאחר סיום הטיפול. בנשים בהריון יש להמשיך את הטיפול רק במקרים בהם התועלת הפוטנציאלית לאם עולה על הסיכון לעובר.

זמן האכלה

לא ידוע אם erlotinib מופרש בחלב האדם. בשל הפגיעה האפשרית בילוד, יש להמליץ לאמהות לא להניק במהלך הטיפול ב- Tarceva.

פוריות

מחקרים בבעלי חיים לא הראו פגיעה בפוריות. עם זאת, לא ניתן לשלול השפעה שלילית על הפוריות מכיוון שמחקרים בבעלי חיים הראו השפעות על פרמטרי הרבייה (ראה סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות, אולם erlotinib אינו קשור ליכולות נפשיות לקויות.

04.8 תופעות לא רצויות

סרטן ריאות של תאים קטנים (Tarceva ניתנת לבד):

במחקר כפול סמיות אקראי (BR.21; Tarceva שניתן כטיפול קו שני), התגובות השליליות הנפוצות ביותר של תרופות היו פריחה (75%) ושלשולים (54%), ברוב מקרי העוצמה השווים לדרגה 1 /2 וניתן לניהול ללא כל התערבות. פריחה ושלשול בדרגה 3/4 התרחשו ב -9% ו -6% מהחולים שטופלו ב- Tarceva, בהתאמה, ושניהם הביאו להפסקת המחקר עבור 1% מהחולים. המינון ב -6% ו -1% מהחולים, בהתאמה. במחקר BR.21, הזמן החציוני לתחילת הפריחה היה 8 ימים והזמן החציוני עד להופעת השלשולים היה 12 ימים.

באופן כללי, הפריחה מתבטאת כ"התפרצות אריתמטית קלה עד בינונית ופפולרית-פוסטולרית, העלולה להתעורר או להחמיר באזורים החשופים לשמש. לחולים החושפים את עצמם לשמש, מומלץ להשתמש בבגדי מגן " ו / או מסנני קרינה (למשל על בסיס חומרים מינרליים).

טבלה 1 מסכמת, לפי ציון NCI-CTC (קריטריוני רעילות נפוצים של המכון הלאומי לסרטן), את תגובות הלוואי שהתרחשו בתדירות גבוהה יותר (≥3%) בקרב מטופלים שטופלו ב- Tarceva בהשוואה לקבוצת הפלסבו במחקר המרכזי BR.21 וב לפחות 10% מהחולים בקבוצת Tarceva.

המונחים הבאים משמשים לסיווג תופעות לא רצויות לפי תדירות: שכיחות מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥1 / 100,

בתוך כל קבוצת תדרים מוצגות תגובות שליליות לפי הורדת החומרה.

טבלה 1: תגובות שליליות שכיחות מאוד במחקר BR.21

ארלוטיניב N = 485 פלסבו N = 242 דרגת NCI-CTC כל תואר 3 4 כל תואר 3 4 תנאים מועדפים של MedDRA % % % % % % מספר החולים הכולל תופעה שלילית 99 40 22 96 36 22 זיהומים ונגעים הַדבָּקָה* 24 4 0 15 2 0 מטבוליזם והפרעות תזונה אנורקסיה 52 8 1 38 5 הפרעות בעיניים דלקת קרטוקונקונטיבית 12 0 0 3 0 0 דַלֶקֶת הַלַחמִית 12 0 2 0 הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal קוֹצֶר נְשִׁימָה 41 17 11 35 15 11 לְהִשְׁתַעֵל 33 4 0 29 2 0 הפרעות במערכת העיכול שִׁלשׁוּל** 54 6 18 0 בחילה 33 3 0 24 2 0 הוא התכופף 23 2 19 2 0 סטומטיטיס 17 0 3 0 0 כאבי בטן 11 2 7 1 הפרעות עור ורקמות תת עוריות פריחה *** 75 8 17 0 0 עִקצוּץ 13 0 5 0 0 עור יבש 12 0 0 4 0 0 הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול עייפות 52 14 4 45 16 4

* זיהומים חמורים, עם או בלי נויטרופניה, כולל דלקת ריאות, אלח דם וצלוליטיס.

** יכול להוביל להתייבשות, היפוקלמיה ואי ספיקת כליות.

*** הפריחה כללה מקרים של דלקת עור אקנמית.

בשני מחקרים שלב III אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, BO18192, (SATURN) ו- BO25460 (IUNO); טרסווה ניתנה כטיפול תחזוקה לאחר כימותרפיה מהשורה הראשונה. מחקרים אלה נערכו בסך הכל ב- 1532 חולים עם NSCLC מתקדם, חוזר או גרורתי לאחר כימותרפיה סטנדרטית מבוססת פלטינה, לא זוהו דיווחי בטיחות חדשים.

תגובות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו בחולים שטופלו ב- Tarceva במחקרים BO18192 ו- BO25460 היו פריחה ושלשולים (ראה טבלה 2). בשני המחקרים לא נצפו פריחות או שלשולים בדרגה 4. פריחה ושלשולים גרמו להפסקת Tarceva ב -1% וב -1% בהתאמה

טבלה 2: תגובות הלוואי השכיחות ביותר במחקרים BO18192 (SATURN) ו- BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN) * BO25460 (IUNO) * טרסווה n = 433 פלסבו n = 445 טרסווה n = 322 פלסבו n = 319 % % % % פריחה, כל התארים 49,2 5,8 39,4 10,0 דרגה 3 6,0 0 5,0 1,6 שִׁלשׁוּל, כל התארים 20,3 4,5 24,2 4,4 דרגה 3 1,8 0 2,5 0,3

* קבוצת הערכת בטיחות

במחקר שלב III, ML 20650 ב -154 מטופלים, בטיחות Tarceva לטיפול קו ראשון בחולים עם מוטציות המפעילות NSCLC ו- EGFR הוערכה ב -75 חולים; לא זוהו דיווחים קשורים חדשים. בטיחות בחולים אלה.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו בקרב מטופלים שטופלו ב- Tarceva ב- ML 20650 היו פריחה ושלשולים (כל כיתה, 80% ו -57% בהתאמה), בעיקר עוצמה בדרגה 1/2 וניתנת לניהול. פריחה בדרגה 3 ושלשולים התרחשו אצל 9% ו -4 % מהחולים, בהתאמה. לא נצפה מקרה של פריחה או שלשול בדרגה 4. פריחה ושלשולים גרמו להפסקת Tarceva אצל 1 % מהחולים. שינויים במינון (הפרעות או הפחתות) עקב פריחה ושלשולים היו נחוצים ב -11% וב -7% מהחולים, בהתאמה.

סרטן הלבלב (Tarceva מנוהל במקביל עם gemcitabine):

תגובות הלוואי השכיחות ביותר במחקר PA.3 המרכזי בחולי סרטן הלבלב שטופלו ב- Tarceva 100 מ"ג וגמציטבין היו עייפות, פריחה ושלשולים. בזרוע Tarceva plus gemcitabine דווחו על פריחה ושלשולים בדרגה 3/4 אצל 5% מהחולים. הזמן החציוני עד להופעת פריחה ושלשולים היה 10 ימים ו -15 ימים בהתאמה. ימים. פריחה ושלשולים כל אחת הביאה להפחתת מינון אצל 2% מהחולים והביאה להפסקת מחקר עד 1% מהחולים שקיבלו Tarceva plus gemcitabine.

במחקר PA3 המרכזי, תגובות שליליות שהתרחשו בתדירות גבוהה יותר (≥3%) בחולים שטופלו ב- Tarceva 100 מ"ג בתוספת gemcitabine מאשר בקבוצת הפלסבו פלוס gemcitabine ולפחות 10% מהחולים בקבוצת Tarceva 100 מ"ג פלוס gemcitabine מסוכמים בטבלה 3 בהתבסס על קריטריוני הרעילות הנפוצים של המכון הלאומי לסרטן (NCI-CTC).

המונחים הבאים משמשים לסיווג תופעות לא רצויות לפי תדירות: שכיחות מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥1 / 100,

בתוך כל קבוצת תדרים מוצגות תגובות שליליות לפי הורדת החומרה.

טבלה 3: תגובות שליליות שכיחות מאוד במחקר PA.3 (100 מ"ג)

ארלוטיניב N = 259 פלסבו N = 256 דרגת NCI-CTC כל תואר 3 4 כל תואר 3 4 תנאים מועדפים של MedDRA % % % % % % מספר החולים הכולל תופעה שלילית 99 48 22 97 48 16 זיהומים ונגעים הַדבָּקָה* 31 3 24 6 מטבוליזם והפרעות תזונה ירידה במשקל 39 2 0 29 0 הפרעות פסיכיאטריות דִכָּאוֹן 19 2 0 14 0 הפרעות במערכת העצבים נוירופתיה 13 1 10 0 כְּאֵב רֹאשׁ 15 0 10 0 0 הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal לְהִשְׁתַעֵל 16 0 0 11 0 0 הפרעות במערכת העיכול שִׁלשׁוּל** 48 5 36 2 0 סטומטיטיס 22 0 12 0 0 בעיות בעיכול 17 0 13 0 הֲפָחָה 13 0 0 9 0 הפרעות עור ורקמות תת עוריות פריחה *** 69 5 0 30 1 0 התקרחות 14 0 0 11 0 0 הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול עייפות 73 14 2 70 13 2 פירקסיה 36 3 0 30 4 0 צְמַרמוֹרֶת 12 0 0 9 0 0

* זיהומים חמורים, עם או בלי נויטרופניה, כולל דלקת ריאות, אלח דם וצלוליטיס.

** יכול להוביל להתייבשות, היפוקלמיה ואי ספיקת כליות.

*** הפריחה כללה מקרים של דלקת עור אקנמית.

הערות נוספות:

הערכת הבטיחות של Tarceva מבוססת על נתונים של יותר מ- 1500 מטופלים שטופלו במינון אחד לפחות של 150 מ"ג של Tarceva בלבד ויותר מ -300 חולים שטופלו ב- Tarceva 100 או 150 מ"ג בשילוב עם gemcitabine.

התגובות השליליות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- Tarceva מונוטרפיה ובחולים שטופלו ב- Tarceva במקביל לכימותרפיה.

תגובות לוואי שכיחות מאוד ממחקרים BR 21 ו- PA 3 מדווחות בטבלאות 1 ו -3, תגובות שליליות אחרות לרבות אלה ממחקרים אחרים מסוכמות בטבלה 4.

בתוך כל קבוצת תדרים מוצגות תגובות שליליות לפי הורדת החומרה.

טבלה 4: תגובות שליליות לפי קטגוריית תדרים

סיווג מערכת ואיברים מאוד נפוץ (≥ 1/10) נפוץ (≥1 / 100 עד לא נדיר (≥1 / 1,000 עד נדיר (≥1 / 10,000 עד נדיר מאוד ( הפרעות בעיניים - קרטיטיס, - דלקת הלחמית 1 • שינויים בריסים 2 • ניקוב הקרנית, • כיב בקרנית, • דלקת השד הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal אפיסטקסיס, מחלת ביניים ריאתית קשה (ILD) 3 הפרעות במערכת העיכול - שלשולים 7 - דימום במערכת העיכול 4, 7 -נקבים במערכת העיכול 7 הפרעות בכבד - ערכי בדיקת תפקודי כבד חריגים 5 - אי ספיקת כבד 6 הפרעות עור ורקמות תת עוריות -אלופציה, - יובש, של העור 1, -פרוניכיה, - פוליקוליטיס, - אקנה / דרמטיטיס אקנה, - סדקים בעור -אירוטזם, - שינויי גבות, - ציפורניים שבירות ומתקלפות, - תגובות עור קלות כגון היפרפיגמנטציה אריתרודיזה של Palmar-plantar או תסמונת כף רגל - תסמונת סטיבנס-ג'ונסון / נקרוליזה אפידרמיס רעילה 7 הפרעות בכליות ובשתן - אי ספיקת כליות - נפריטיס 1, - פרוטאינוריה 1

1 במחקר PA.3.

2 כולל ריסים שצומחים בפנים, גדילה מוגזמת ועיבוי הריסים.

3 כולל מקרים קטלניים, בחולים הנוטלים Tarceva לטיפול ב- NSCLC או בגידולים מוצקים מתקדמים אחרים (ראה סעיף 4.4). שכיחות גבוהה יותר נצפתה בחולים ממוצא יפני.

4 במחקרים קליניים, חלק מהמקרים נקשרו לניהול משותף של וורפרין (ראה סעיף 4.5) ולעתים עם ניהול משותף של NSAIDs.

5 כולל עלייה באנין אמינוטרנספראז (ALT), אספרטט אמינוטרנספראז (AST) ובילירובין). אלה היו לרוב מתונים או מתונים, בעלי אופי חולף או קשורים לגרורות בכבד.

6 כולל מקרים קטלניים. מחלת כבד קיימת או ניהול משותף של תרופות הפוטוקסיות נחשבו לגורמים מבלבלים (ראה סעיף 4.4).

7 כולל מקרים קטלניים (ראה סעיף 4.4).

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / הסיכון של המוצר. רופאים מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. "כתובת https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 מנת יתר

תסמינים

מנות חד פעמיות של Tarceva עד 1000 מ"ג erlotinib בנבדקים בריאים ועד 1600 מ"ג בחולי סרטן נסבלו. מינונים חוזרים של 200 מ"ג פעמיים ביום בנבדקים בריאים נסבלו בצורה גרועה לאחר מספר ימים של מתן. בהתבסס על הנתונים ממחקרים אלה, ייתכן שתגובות שליליות חמורות כגון שלשולים, פריחה ואולי עלייה בפעילות האמינוטרנספראס בכבד עלולות להתרחש במינונים גבוהים מהמומלץ.

הַנהָלָה

אם יש חשד למנת יתר, יש להפסיק את הטיפול ב- Tarceva ולהתחיל בטיפול סימפטומטי.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופה אנטיאופלסטית מעכבת חלבון קינאז.

קוד ATC: L01XE03.

מנגנון הפעולה

ארלוטיניב הוא קולטן גורם גדילה אפידרמיס / קולטן גורם גדילה אפידרמיס מסוג I (EGFR, הידוע גם בשם HER1) מעכב טירוזין קינאז. ארלוטיניב הוא מעכב רב עוצמה של זרחון תאיים EGFR. EGFR מתבטא על פני התא של תאים נורמליים ותאים סרטניים, במודלים לא קליניים עיכוב הפוספוטירוזין של EGFR גורם לקיפאון תאים ו / או למוות.

מוטציות EGFR עלולות לגרום ל"הפעלה מכוננת של נתיבי האיתות האנטי-אפופטוטיים והרב-שגשוגיים. היעילות החזקה של erlotinib בחסימת התמרת אותות בתיווך EGFR בגידולים חיוביים אלה של מוטציה EGFR מיוחסת לקשר ההדוק בין erlotinib באתר הקישור ל- ATP. בתחום הקינאז המוטה של EGFR.בשל המצור של אות ההולכה במורד הזרם, ריבוי התאים נעצר ומוות תאים נגרם דרך המסלול האפופטוטי הפנימי. רגרסיה של הגידול נצפית במודלים של עכברים עם ביטוי ניכר של מוטציות EGFR המפעילות הללו.

יעילות קלינית

• טיפול קו ראשון בסרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC) בחולים עם מוטציות EGFR המפעילות (Tarceva מנוהל לבד):

היעילות של Tarceva בחולי קו ראשון עם הפעלת מוטציות EGFR ב- NSCLC הודגמה במחקר שלב III אקראי ופתוח (ML20650, EURTAC). מחקר זה נערך בקרב מטופלים קווקזים עם NSCLC גרורתי או מתקדם מקומי (שלב IIIB ו- IV) שלא קיבלו בעבר טיפול כימותרפי או כל טיפול אנטיאופלסטי מערכתי במחלתם ואשר היו להם מוטציות בתחום הטירוזין קינאז של EGFR (מחיקת אקסון). או מוטציה אקסון 21) החולים חולקו באקראי 1: 1 לקבלת Tarceva 150 מ"ג ביום או עד 4 מחזורים של כימותרפיה מבוססת פלטינה.

נקודת הסיום העיקרית הייתה PFS בהערכת החוקרים.

תוצאות היעילות מסוכמות בטבלה 5.

טבלה 5: תוצאות היעילות של טרצ'ווה לעומת כימותרפיה במחקר ML20650 (EURTAC)

טרצ'ווה כימותרפיה יחס סיכון (95% CI) ערך P ניתוח ביניים מתוכנן מראש (35% בגרות מערכת ההפעלה) (n = 153) תאריך סיום: אוגוסט 2010 n = 77 n = 76 נקודת סיום עיקרית: הישרדות ללא התקדמות (PFS, חציון בחודשים) * 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] עמ הערכת חוקר ** סקירה עצמאית ** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p = 0.003 שיעור התגובה הכולל הטוב ביותר (RC / RP) 54,5% 10,5% עמ הישרדות כוללת (חודשים) 22,9 18,8 0,80 [0,47-1,37] p = 0.4170 ניתוחי חקר (40% בגרות מערכת הפעלה) (n = 173) תאריך חיתוך: ינואר 2011 n = 86 n = 87 PFS (חציון בחודשים), הערכת חוקר 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] עמ שיעור התגובה הכולל הטוב ביותר (CR / PR) 58,1% 14,9% עמ מערכת הפעלה (חודשים) 19,3 19,5 1,04 [0,65-1,68] p = 0.8702 עדכון ניתוח (62% בגרות מערכת הפעלה) (n = 173) תאריך חיתוך: אפריל 2012 n = 86 n = 87 PFS (חציון בחודשים) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] עמ מערכת הפעלה *** (חודשים) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p = 0.7149

CR = תגובה מלאה; RP = תגובה חלקית.

* נצפתה הפחתה של 58% בסיכון להתקדמות המחלה או למוות.

** שיעור ההסכמה הכולל בין הערכת החוקר לבין ה- IRC להערכת PFS היה 70%.

*** נצפתה "קצב מעבר גבוה" כאשר 82% מהחולים בזרוע הכימותרפיה קיבלו טיפול לאחר מכן עם מעכב טירוזין קינאז הקשור ל- EGFR וכל החולים מלבד 2 טופלו ב- Tarceva.

- טיפול תחזוקה של NSCLC לאחר כימותרפיה מהשורה הראשונה (Tarceva ניתנת כטיפול יחיד):

היעילות והבטיחות של Tarceva כטיפול תחזוקה לאחר כימותרפיה מהשורה הראשונה ל- NSCLC נחקרו במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו (BO18192, SATURN). מחקר זה כלל 889 חולים עם NSCLC מתקדם מקומי שלא התקדם לאחר 4 מחזורים של כימותרפיה דו-סוכנית מבוססת פלטינה. החולים חולקו באקראי 1: 1 לטיפול ב- Tarceva 150 מ"ג או בפלסבו דרך הפה פעם ביום עד להתקדמות. L "נקודת הסיום העיקרית של המחקר כללה הישרדות ללא התקדמות (PFS) בסך הכל חולים. המאפיינים הדמוגרפיים והמחלה בכניסה היו מאוזנים היטב בין שתי זרועות הטיפול. חולים עם ECOG PS> 1, תחלואה משמעותית בכבד או בכליות לא נכללו במחקר.

במחקר זה, כל האוכלוסייה הראתה תועלת עבור נקודת הסיום העיקרית של PFS (HR = 0.71p

67% מהחולים שטופלו בפלסבו בתת-הקבוצה החיובית של מוטציית EGFR קיבלו מעכבי EGFR-TKI בקו טיפול שני או עוקב.

מחקר BO25460 (IUNO) נערך בקרב 643 חולים עם NSCLC מתקדם ללא הפעלת מוטציות EGFR (מחיקת אקסון 19 או מוטציה אקסון 21 L858R) ואשר לא הראו התקדמות מחלה לאחר ארבעה קורסים של כימותרפיה מבוססת פלטינה.

מטרת המחקר הייתה להשוות את ההישרדות הכוללת של erlotinib הניתנת כקו תחזוקה ראשון לעומת erlotinib שניתנה בזמן התקדמות המחלה. המחקר לא עמד בנקודת הסיום העיקרית. מערכת ההפעלה של Tarceva בתחזוקה לא הייתה עדיפה על זו של Tarceva הניתנת כטיפול קו שני בחולים שלגידול שלהם לא הייתה מוטציה EGFR המפעילה (HR = 1.02, 95% CI, 0.85-1, 22, p = 0.82). נקודת הסיום המשנית להישרדות ללא התקדמות (PFS) לא הייתה שונה בין Tarceva לבין פלסבו בטיפול בתחזוקה (HR = 0.94, 95% CI, 0.80-1.11; p = 0.48).

בהתבסס על נתונים ממחקר BO25460 (IUNO), השימוש ב- Tarceva אינו מומלץ כטיפול תחזוקה מהשורה הראשונה בחולים ללא מוטציה EGFR המפעילה.

- טיפול ב- NSCLC לאחר כישלון של שורה אחת קודם של כימותרפיה (Tarceva מנוהל לבד):

היעילות והבטיחות של Tarceva כטיפול קו שני / שלישי הודגמו במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו (BR.21) ב -731 חולים עם NSCLC מקומי או גרורתי לאחר כישלון של טיפול כימותרפי לפחות. חולקו באופן אקראי 2: 1 לטיפול ב- Tarceva 150 מ"ג או בפלסבו דרך הפה פעם ביום. נקודות הסיום של המחקר כללו הישרדות כוללת, הישרדות ללא התקדמות (PFS), תגובה, משך התגובה, זמן להחמרה בתסמינים הקשורים לסרטן ריאה (שיעול, קוצר נשימה). וכאב) ובטיחות. נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות.

המאפיינים הדמוגרפיים היו מאוזנים היטב בין שתי קבוצות הטיפול. כשני שלישים מהמטופלים היו גברים, כשליש היה עם סטטוס ביצועי ECOG (PS) בעת קבלה של 2 ו- 9% ו- ECOG PS בקבלה של 3. 93% ו -92% מכלל החולים, בהתאמה. קבוצת טרצ'בה וקבוצת הפלסבו טופלו בעבר במשטר מבוסס פלטינה ו -36% ו -37% מכלל החולים, בהתאמה, טופלו בעבר בטקסאנים.

יחס הסיכון המתוקן (HR) למוות בקבוצת Tarceva לעומת קבוצת הפלסבו היה 0.73 (95% CI: 0.60-0.87) (p = 0.001). 31.2% ו -21.5% מהחולים בקבוצות הטרצבה והפלסבו, בהתאמה, היו בחיים בגיל 12 חודשים. חציון ההישרדות הכוללת עמד על 6.7 חודשים בקבוצת Tarceva (95% CI: 5.5-7.8 חודשים) לעומת 4.7 חודשים בקבוצת הפלסבו (95% CI: 4.1-6, 3 חודשים).

ההשפעה על ההישרדות הכוללת נחקרה בקבוצות משנה שונות של מטופלים. ההשפעה של Tarceva על ההישרדות הכוללת הייתה דומה בחולים עם מצב ביצועי בסיסי (ECOG) של 2-3 (HR = 0.77, CI 95 % 0.6-1.0) או 0- 1 (HR = 0.73, 95% CI 0.6-0.9), בחולים גברים (HR = 0.76, 95% CI 0, 6-0.9) או אצל נשים (HR = 0.80, 95% CI 0.6-1.1), בחולים פחות מ- גיל 65 (HR = 0.75, 95% CI 0.6-0.9) או בחולים מבוגרים (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0), בחולים שטופלו במשטר קודם (HR = 0.76, 95% CI% 0.6 -1.0) או עם יותר ממשטר קודם (HR = 0.75, 95% CI 0.6-1.0), בחולים קווקזים (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0) או אסייתים (HR = 0.61, 95% CI 0.4- 1.0), בחולים עם אדנוקרצינומה (HR = 0.71, 95% CI 0.6-0, 9) או קרצינומה של תאי קשקש (HR = 0.67, 95% CI 0.5-0.9), אך לא בחולים עם היסטולוגיה אחרת (HR 1.04, 95 % CI 0.7-1.5), בחולים עם מחלת שלב IV באבחון (HR = 0.92, 95% CI 0.7-1.2) או בשלב

ב -45% מהחולים עם מצב ביטוי EGFR ידוע, יחס הסיכון היה 0.68 (95% CI 0.49-0.94) לחולים עם גידולים חיוביים ל- EGFR ו- 0, 93 (95% CI 0.63-1.36) לחולים עם גידולים שליליים ב- EGFR. (מוגדר על ידי IHC, באמצעות ערכת ה- pharmDx EGFR, כשלילי EGFR שלילי עם פחות מ -10% תיוג תאים סרטניים). בשאר 55% מהחולים עם מצב ביטוי EGFR לא ידוע, יחס הסיכון היה 0.77 (95% CI 0.61-0.98).

חציון PFS היה 9.7 שבועות בקבוצת Tarceva (95% CI, 8.4-12.4 שבועות) לעומת 8.0 שבועות בקבוצת הפלסבו (95% CI, 7.9-8.1 שבועות).).

בקבוצת Tarceva, שיעור התגובה האובייקטיבי של RECIST היה 8.9% (95% CI, 6.4-12.0). 330 החולים הראשונים הוערכו באופן מרכזי (שיעור תגובה 6, 2%); 401 חולים הוערכו על ידי חוקר (שיעור תגובה 11.2% ).

משך התגובה החציוני היה 34.3 שבועות, עם מינימום של 9.7 ומקסימום של 57.6 שבועות. 44.0% מהחולים השיגו תגובה מלאה, חלקית או ייצוב מחלה בקבוצת Tarceva, לעומת 27.5% מהחולים בקבוצת הפלסבו (p = 0.004).

תועלת הישרדות עם Tarceva נראתה גם בחולים שלא השיגו תגובה אובייקטיבית לגידול (קריטריונים של RECIST). עדות לכך היא יחס הסיכון למוות של 0.82 (95% CI, 0.68-0.99) בקרב מטופלים שהשיגו ייצוב מחלה או התקדמות כתגובה הטובה ביותר.

Tarceva גרמה ליתרונות סימפטומטיים על ידי הארכה משמעותית של הזמן להחמרה בשיעול, קוצר נשימה וכאבים בהשוואה לפלסבו.

- סרטן הלבלב (Tarceva מנוהל יחד עם gemcitabine במחקר PA.3):

היעילות והבטיחות של Tarceva בשילוב עם gemcitabine כטיפול קו ראשון הוערכו במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בחולים עם סרטן לבלב מתקדם, בלתי ניתן לניתוח או גרורתי. חולקו באופן אקראי לטיפול ב- Tarceva או פלסבו פעם מדי יום באופן רציף ו- iv gemcitabine (1000 מ"ג / מ"ר, מחזור 1 - ימים 1, 8, 15, 22, 29, 36 ו -43 של מחזור בן 8 שבועות; 2 ומחזורים הבאים - ימים 1, 8 ו -15 במחזור של 4 שבועות [מינון ותזמון מאושרים לסרטן הלבלב, ראו SmPC של gemcitabine]). טרצבה או פלצבו נלקחו דרך הפה פעם ביום עד להתקדמות המחלה או רעילות בלתי קבילה. נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות כוללת.

מאפייני הדמוגרפיה והמחלה של המטופלים בכניסה היו דומים עבור שתי קבוצות הטיפול, Tarceva 100 מ"ג פלוס ג'מציטבין או פלסבו פלוס ג'מציטבין, למעט חלק גבוה יותר של נשים בזרוע erlotinib / gemcitabine בהשוואה לזרוע הפלסבו / gemcitabine.

בסיסי טרצ'ווה תרופת דמה נשים 51% 44% סטטוס ביצועים (PS) ECOG = 0 בתחילת המחקר 31% 32% סטטוס ביצועים (PS) ECOG = 1 בתחילת המחקר 51% 51% סטטוס ביצועים (PS) ECOG = 2 בתחילת המחקר 17% 17% מחלה גרורתית בסיסית 77% 76%

ההישרדות הוערכה באוכלוסיית הכוונה לטפל בהתבסס על נתוני הישרדות מעקב. התוצאות מתוארות בטבלה הבאה (התוצאות לקבוצות החולים עם מחלה גרורתית ומתקדמת מקומית נגזרות מניתוח תת -קבוצתי חקר).

תוֹצָאָה טרצ'בה (חודשים) פלסבו (חודשים) δ (חודשים) IC מאת D. משאבי אנוש משאבי אנוש IC ערך P אוכלוסייה גלובלית חציון הישרדות כוללת 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028 הישרדות כוללת ממוצעת 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 אוכלוסייה עם מחלה גרורתית חציון הישרדות כוללת 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029 הישרדות כוללת ממוצעת 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 אוכלוסייה עם מחלה מתקדמת מקומית חציון הישרדות כוללת 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713 הישרדות כוללת ממוצעת 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

חולים עם מצב קליני נוח בתחילת המחקר (עוצמת כאב נמוכה, QoL טוב ו- PS טוב) יכולים להפיק תועלת רבה יותר מ- Tarceva, כפי שמראה ניתוח "פוסט-הוק. ההטבה נגזרת בעיקר מנוכחות עוצמת כאב נמוכה. .

בניתוח פוסט-הוק, לחולים שטופלו ב- Tarceva שפיתחו פריחה הייתה הישרדות כוללת יותר בהשוואה לחולים שלא פיתחו פריחה (חציון מערכת הפעלה 7.2 חודשים לעומת 5 חודשים, HR: 0.61).

90% מהחולים שנטלו Tarceva פיתחו פריחה במהלך 44 הימים הראשונים. זמן החציון עד להופעת הפריחה היה 10 ימים.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Tarceva בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים לצורך אינדיקציות לסרטן ריאות תאים קטנים וסרטן הלבלב (ראה מידע על "שימוש בילדים" בסעיף 4.2.

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָהריכוזי הפלזמה הגבוהים ביותר של erlotinib מושגים כ -4 שעות לאחר מתן אוראלי. מחקר שנערך בקרב מתנדבים בריאים רגילים סיפק הערכה לזמינות ביולוגית מוחלטת של 59%. מזון יכול להגדיל את החשיפה לאחר מנה אוראלית.

הפצה: ל- erlotinib נפח הפצה לכאורה ממוצע של 232 ליטר והוא מופץ ברקמת הגידול האנושית. במחקר שנערך על 4 חולים (3 עם סרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC) ואחד עם סרטן גרון), שטופלו ב- 150 מ"ג ליום של Tarceva דרך הפה, הדגימות שהושגו על ידי כריתה כירורגית של הגידול ביום ה -9. הטיפול הראה ריכוזי erlotinib בתוך הגידול בממוצע 1.185 ng / g רקמות, המתאים באופן כללי לממוצע של 63% (טווח: 5-161%) מריכוז הפלזמה השיא שנצפה במצב יציב. בגידול בריכוזים בממוצע של 160 ננוגרם / גרם של רקמות, המתאים באופן כללי לממוצע של 113%(טווח: 88-130%) מריכוז השיא של הפלזמה שנצפה במצב יציב. קשירת חלבוני פלזמה היא כ -95%. ארלוטיניב נקשר לאלבומין בסרום ולגליקופרוטאין חומצת אלפא -1 (AAG).

ביו טרנספורמציה: בבני אדם, erlotinib עוברת חילוף חומרים בכבד על ידי ציטוכרונים בכבד, בעיקר על ידי CYP3A4 ובמידה פחותה על ידי CYP1A2.מטבוליזם חוץ -כבד בתיווך CYP3A4 במעי, CYP1A1 בריאה ו- 1B1 ברקמת הגידול מספק תרומה פוטנציאלית לפינוי המטבולי של erlotinib.

זוהו שלושה מסלולים מטבוליים עיקריים: 1) O-demethylation של שרשרת צד אחת או שתיהן, ואחריה חמצון לחומצות קרבוקסיליות; 2) חמצון של החלק האצטילני ואחריו הידרוליזה לחומצה אריל-קרבוקסילית; ו 3) הידרוקסילציה ארומטית של הפניל-אצטילן שבריר. המטבוליטים העיקריים של erlotinib OSI-420 ו- OSI-413, המיוצרים על ידי O-demethylation של אחת מרשתות הצד, הראו עוצמה דומה ל- erlotinib בניתוחים לא קליניים. בַּמַבחֵנָה ובמודלים של גידולים in vivo. הם נמצאים בפלזמה ברמות הנמוכות מ- 10% מאלו של erlotinib ומציגים פרמקוקינטיקה דומה ל- erlotinib.

חיסול: erlotinib מופרש בעיקר באמצעות צואה (> 90%) בעוד חיסול הכליות מהווה רק חלק קטן (כ -9%) מהכמות הניתנת דרך הפה. פחות מ -2%מהמינון הניתן דרך הפה מופרש ללא שינוי. ניתוח פרמקוקינטי אחד לאוכלוסייה מתוך 591 מטופלים שטופלו במנותותרפיה של Tarceva מראים מרווח לכאורה ממוצע של 4.47 ליטר לשעה עם חציון מחצית חיים של 36.2 שעות. לכן ניתן לצפות להגיע לריכוז פלזמה יציב תוך 7 או 8 ימים.

פרמקוקינטיקה באוכלוסיות מיוחדות:

בהתבסס על הניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה, לא נצפו קורלציות משמעותיות מבחינה קלינית בין הסליקה הצפויה לכאורה לגיל המטופל, משקל גוף, מין או מוצא אתני. עישון ריכוז בילירובין בסך הכולל וריכוז AAG נקשרו לירידה בפינוי erlotinib. הרלוונטיות הקלינית של הבדלים אלה אינה ברורה. עם זאת, שיעור פינוי erlotinib עלה בקרב מעשנים.

זה אושר על ידי מחקר פרמקוקינטי בקרב אנשים שאינם מעשנים בריאים ומעשני סיגריות שקיבלו מנה אחת של 150 מ"ג של ארלוטינב. הממוצע הגיאומטרי של Cmax היה 1056 ng / ml אצל לא מעשנים ו- 689 ng / ml בקרב מעשנים עם יחס ממוצע של מעשנים ללא מעשנים של 65.2% (95% CI: 44.3-95.9; p = 0.031). הממוצע הגיאומטרי של AUC0 -inf היה 18726 ng • h / ml אצל מעשנים ו- 6718 ng • h / ml במעשנים עם יחס ממוצע של 35.9% (95% CI: 23.7 - 54, 3; p

במחקר שלב III NSCLC מרכזי, מעשנים השיגו ריכוז פלזמה יציב של erlotinib של 0.65 מיקרוגרם / מ"ל (n = 16), נמוך פי 2 מאשר מעשנים לשעבר או חולים שמעולם לא עישנו (1.28 מק"ג / מ"ל, n = 108). השפעה זו לוותה בעלייה של 24% בפינוי הפלזמה לכאורה של erlotinib. במחקר שלב I בהסלמת מינון בחולי NSCLC מעשנים, ניתוחים פרמקוקינטיים במצב יציב הצביעו על עלייה במינון החשיפה של erlotinib על ידי הגדלת המינון של Tarceva מ -150 מ"ג למינון המקסימלי של 300. במחקר זה, היציבות- ריכוז הפלזמה של המדינה במינון 300 מ"ג אצל מעשנים היה 1.22 מיקרוגרם / מ"ל (n = 17).

בהתבסס על תוצאות המחקרים הפרמקוקינטיים, יש להמליץ למעשנים הנוכחיים להפסיק לעשן בעת נטילת Tarceva, מכיוון שאחרת ריכוז הפלזמה עשוי להיות מופחת.

בהתבסס על ניתוח פרמקוקינטי אוכלוסין, נראה כי נוכחותו של אופיואיד מגבירה את החשיפה בכ -11%.

נערך ניתוח פרמקוקינטי אחר של האוכלוסייה, הכולל נתוני erlotinib של 204 חולי סרטן הלבלב שטופלו ב- erlotinib ו- gemcitabine. ניתוח זה הוכיח כי משתנים המשפיעים על פינוי erlotinib בחולי מחקר על סרטן הלבלב היו דומים מאוד לאלה שנצפו בניתוח הפרמקוקינטי הקודם של טיפול יחידני. לא זוהו תופעות חדשות שונות. ניהול משותף של gemcitabine לא השפיע על פינוי הפלזמה של erlotinib.

אוכלוסיית ילדים: לא נערכו מחקרים ספציפיים על חולים ילדים

מטופלים מבוגרים: לא נערכו מחקרים ספציפיים בחולים קשישים.

אי ספיקת כבד: פינוי erlotinib הוא בעיקר כבד. בחולים עם גידולים מוצקים ולוקה בכבד בינוני (ציון Child-Pugh של 7-9) ממוצע הגיאומטרי AUC0-t ו- Cmax של erlotinib היו 27,000 ng • h / ml ו- 805 ng / ml, בעוד שהם היו 29300 ng • h / מ"ל ו -1090 ננוגרם / מ"ל בחולים עם תפקוד כבד נאות, כולל אלה עם סרטן כבד ראשוני או גרורות בכבד. למרות שה- Cmax היה נמוך יותר באופן סטטיסטי בחולים עם תפקוד כבד מתון, ההבדל אינו נחשב רלוונטי מבחינה קלינית. אין נתונים לגבי ההשפעה של תפקוד לקוי של הכבד על הפרמקוקינטיקה של erlotinib. בניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה, עלייה בריכוז הבילירובין הכולל בסרום קשורה להאטת פינוי erlotinib.

אי ספיקת כליות: הפרשת הכליות של ארולוטיניב והמטבוליטים שלה אינה משמעותית, שכן פחות מ -9% ממנה אחת מופרשת בשתן. קשרים משמעותיים מבחינה קלינית בין פינוי erlotinib לבין סיקול קריאטינין, אך אין נתונים זמינים לחולים עם פינוי קריאטינין.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

בין ההשפעות שנצפו לאחר מתן כרוני לפחות בבעלי חיים אחד או במחקר, ישנן אלו שעל הקרנית (ניוון, כיב), על העור (ניוון ודלקות זקיקים, אדמומיות והתקרחות), על השחלה (ניוון), על הכבד (נמק בכבד), על הכליה (נמק פפילרי כלייתי והרחבת צינורות) ועל מערכת העיכול (עיכוב ריקון הקיבה ושלשולים). חלה הפחתה בפרמטרים של תאי דם אדומים ועלייה בתאי הדם הלבנים, במיוחד נויטרופילים. עלייה ב- ALAT, ASAT ובבילירובין הייתה קשורה ונתונים אלה התגלו לחשיפות הרבה מתחת לאלו הרלוונטיים מבחינה קלינית.

בהתבסס על מנגנון הפעולה, erlotinib הוא פוטנציאלי לטרטוגני. נתונים ממחקרי רעילות הרבייה בחולדות וארנבים במינונים הקרובים למינון המרבי ו / או במינונים רעילים מצד האם מצביעים על רעילות הרבייה (עוברי רעילות בחולדה)., ספיגה עוברית ופטוקסיטיות בארנבים) והתפתחות (צמיחה והישרדות של גורים בחולדות מופחתים), אך לא הראו טרטוגניות או פגיעה בפוריות. תוצאות אלו נצפו עבור חשיפות רלוונטיות מבחינה קלינית.

מחקרים גנוטוקסיביים קונבנציונליים של erlotinib נכשלו. מחקרים שנתיים של סרטן שנערכו בחולדות ובעכברים עם erlotinib עד ריכוזים העולים על הריכוזים הטיפוליים בהם השתמשו בבני אדם (עד פי 10 ופי 10 בהתאמה, בהתבסס על Cmax ו / או AUC) היו שליליים.

בחולדות נצפתה תגובה עור פוטוטוקסית קלה לאחר הקרנת UV.