טרשת נפוצה

כְּלָלִיוּת

טרשת שחפת היא מחלה גנטית הפוגעת באיברים וברקמות שונות של גוף האדם. מסיבה זו, הוא מציג קשת רחבה של סימפטומים, חלקם אופייניים לגיל הרך, אחרים לבגרות. טרשת נפוצה יכולה להיות מועברת מהורים לילדים, אך היא יכולה להתעורר גם בגלל מוטציה DNA ספונטנית.

למרבה הצער, אין תרופה ספציפית. עם זאת, ניתן להקל על גירעונות מסוימים באמצעות טיפולים ממוקדים.

מהי טרשת נפוצה

טרשת שחפת היא הפרעה גנטית המאופיינת בהיווצרות של המרטומי באיברים או ברקמות שונות.

המרטומה מזהה אזור של רקמות בו התאים התרבו די אינטנסיבי ויצרו מסה ניכרת, בדומה לגוש או פקעת. המרטומות מזכירות גידולים, אך אין לבלבל ביניהן: למעשה, תאי המרטומה זהים לאלה של הרקמה שבה הם מתרבים; לתאים של גידול, לעומת זאת, יש מאפיינים שונים. לעלות לגידולים שפירים, שרירנים ואנגיופיברומות.

המוח, העור, הכליות, העיניים, הלב והריאות הם האזורים המושפעים ביותר, אך הם אינם המיקומים היחידים. בשל ריבוי האיברים והרקמות המעורבים, טרשת שחפת מוגדרת גם כמחלה גנטית רב מערכתית.

מאוחר יותר יובן מדוע המרטומות מופיעות רק באזורים מסוימים.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

הנתונים על השכיחות ומספר המקרים ברחבי העולם אינם בטוחים. אי הוודאות נובעת מכך שחולים רבים אינם מראים סימפטומים ומנהלים חיים תקינים.

עם זאת, ההערכה היא כי שכיחות טרשת השחפת היא מקרה אחד לכל 5,000-10,000 לידות טריות. ישנם כשני מיליון מקרים ברחבי העולם.

זה גורם

טרשת שחפת היא מחלה גנטית; המשמעות היא שגן, הנמצא בדנ"א של האדם הפגוע, מוטציה.

הגנים שכאשר הם מושפעים מהמוטציות היחסיות גורמים לטרשת שחפת הם שניים:

• TSC1.
• TSC2.

במקרים של טרשת שחפת שנצפתה עד כה יש רק מוטציה של אחד מהגנים הללו. לכן, המוטציה היחידה של TSC1, או של TSC2, מספיקה כדי לגרום לטרשת נפוצה.
מחקרים שנערכו באירופה ובארצות הברית מדווחים כי המוטציה ב- TSC2 (80% מהמקרים) שכיחה בהרבה מאשר ב- TSC1 (ה -20% הנותרים).

TSC1 ו- TSC2

הגן TSC1 שוכן בכרומוזום 9 ומייצר חלבון הנקרא חמארטין.
הגן TSC2 שוכן בכרומוזום 19 ומייצר חלבון בשם tuberine.
החלבונים המיוצרים, הרמטין והשחפת, מתחברים ועובדים יחד. זה מסביר מדוע המוטציה של זה או אחר גורמת לאותה פתולוגיה.

פונקציית TSC1 ו- TSC2

הם נחשבים לגנים מדכאי גידולים וממלאים תפקיד בסיסי בתהליכים של:

• צמיחת תאים והתמיינות במהלך embryogenesis.
• סינתזת חלבון.
• אוטופגיה.

כאשר TSC1 ו- TSC2 מוטציות, החלבונים המיוצרים פגומים ותהליכים פיזיולוגיים אלה אינם מתרחשים עוד באופן קבוע.

גנים מעורבים TSC1 TSC2 אֲתַר כרומוזום 9 כרומוזום 16 מיוצר חלבון המרטינה שחפת פוּנקצִיָה

צמיחת תאים והתמיינות במהלך אמבריוגנזה

סינתזת חלבון

אוטופגיה

צמיחת תאים והתמיינות במהלך embryogenesis

סינתזת חלבון

אוטופגיה

אחוז המקרים 20% 80%

שיטת אמרטומאס

המרטומות יכולות להתעורר כאשר מתרחשת מוטציה בגן השולט על צמיחת התאים והתמיינותם, כגון TSC1 או TSC2. התאים, כתוצאה מכך, גדלים במספרם, ומייצרים המונים ניכרים; בצורה זו נוצרים שלטים דומים בצורתם לגוש או פקעת. בהיסטולוגיה, תהליך זה מוגדר על ידי המונח היפרפלזיה.

גנטיקה

שני הנחות:

• כל גן DNA אנושי קיים בשני עותקים. עותקים כאלה נקראים אללים.
• לאדם יש 23 זוגות כרומוזומים. מתוכם רק זוג אחד קובע את המין (כרומוזומי המין), כל האחרים נקראים כרומוזומים אוטוזומליים.

טרשת שחפת היא מחלה גנטית אוטוזומלית דוֹמִינָנטִי. לשם כך די באלל אחד כדי להיות מוטציה כדי שהגן כולו לא יתפקד כראוי. לאלל המוטציה, למעשה, יש כוח רב יותר מאשר לאדם הבריא (שְׁלִיטָה).

למעשה, הפרעות בטרשת השחפת מחמירות כאשר שני האללים TSC1, או TSC2, מוטלים. במילים אחרות, רק אלל אחד, גם אם דומיננטי על פני השני, אינו גורם לתסמינים ברורים.במקרים אלה אנו מדברים על אללים בעלי דומיננטיות לא שלמה.

ירושה € או מוטציה ספונטנית?

מוטציה TSC1, או TSC2, יכולה לנבוע מ:

• העברה תורשתית (כלומר מאחד משני ההורים) של אלל מוטציה.
• מוטציה ספונטנית של אלל בשלב העוברי (או אמבריוגנזה).

שליש ממקרי הטרשת השחפתיים נובעים מהעברה תורשתית. במקרים אלה, מספיק כי להורה יש מוטציה של הגנים TSC1 או TSC2 כדי שהצאצאים יושפעו מהמחלה (למעשה ראינו שטרשת שחפת היא מחלה תורשתית אוטוזומלית דומיננטית).
2/3 המקרים הנותרים נובעים ממוטציה ספונטנית בשלב העוברי.

מקור המוטציה מספר מקרים גן מוטציה העברה תורשתית 1/3

TSC1 ב 50%

TSC2 ב -50% הנותרים

מוטציה ספונטנית 2/3

TSC2 ב -70%

TSC1 ב 30%

מדוע מושפעים רק אורגנים מסוימים?

הנחת יסוד: העובר, בשלבים הראשונים של התפתחותו, כולל שלוש שכבות תאים:

• אקטודרם, החיצוני ביותר.
• מסודרם, המרכזי.
• אנדודרם, הפנימי ביותר.

איברים ורקמות ספציפיים נובעים מכל שכבה.

שכבת התא של העובר איברים או רקמות עיקריים שעולים אקטודרם

מערכת עצבים

עִלִית הָעוֹר

אפיתל של הפה

אפיתל של המעי הגס

חרמן וגבישי

אמייל השן

עצמות עור

מזודרם

לֵב

כִּליָה

רירית דופן המעיים

שרירים של הגפיים

ממברנות קשות של הריאות (pleura) ולב (קרום הלב).

אנדודרם

כָּבֵד

לַבלָב

מערכת עיכול

כעת יש לנו את כל המרכיבים כדי להבין מדוע המרטומות מתעוררות רק בחלקים מסוימים של הגוף.

מוטציות של TSC1 או TSC2 מתרחשות בשלב העוברי בתאי האקטודרם והמזודרם. לכן, הרקמות, שיעלו משכבות תאים אלו, יציגו המרטומות.

תסמינים

למידע נוסף: טרשת נפוצה - סיבות ותסמינים

האיברים והרקמות המושפעים מטרשת שחפת הם רבים. המחוזות המושפעים ביותר הם:

• מוח, עור, כליות, לב, עיניים

אך אסור לשכוח מחלות אחרות ונדירות יותר, לרעת:

• ריאות, מעיים, כבד, שיניים, מערכת האנדוקרינית, עצמות

חלק מהתסמינים מופיעים בגיל צעיר, אחרים בבגרות.

שליטה לא מלאה

כבר הוזכר לעיל כי הדומיננטיות של האלל המוטציה של הגנים TSC1 או TSC2 אינה שלמה. המשמעות היא שהאלל הבריא עדיין מסוגל לייצר חלבון "בריא" (חמארטין או שחפת), אם כי בכמות נמוכה יותר. הנוכחות של החלבון "הבריא" מפצה על הנזק שנגרם על ידי החלבון המוטציה. בתנאים אלה, המרטומות עדיין אינן גורמות לביטויים דרמטיים.
כאשר גם האלל השני משתנה (זהו אירוע נדיר, אך אפשרי), המרטומות צומחות בצורה בלתי מבוקרת.

הפגנות עור

כ- 90% מהחולים סובלים משינויים בעור. האירועים רבים ומגוונים. אופייניים הם כתמים מגוונים, אדנומות החלב של פרינגל וגידולי הציפורניים של קואן.
כתמים מעוותים הם כתמים היפומלנוטיים, כלומר עם תכולת מלנין נמוכה יותר
אדנומות החלב הפרינגל הן גידולים שפירים המכונים גם אנגיופיברומות בפנים. המרטומות מופיעות כהמונים קטנים, כדוריים ואדומים בוהקים. גידולי הציפורניים של קואן הם שרירנים הנובעים מהמטרות של כמה מילימטרים ספורים.

תמונות על גילויי העור של טרשת נפוצה

הטבלה מציגה את תופעות העור הרבות עקב טרשת נפוצה:

ביטוי עור אֲתַר תדירות גיל המראה כתמים היפומלנוטיים

חדק

אמנויות

80-90% 0-15 שנים אדנומות חלב פרינגל (או אנגיופיברומות בפנים)

לחיים

אף

סַנְטֵר

80-90% 3-5 שנים; גיל ההתבגרות שרירני ציפורניים (של קואנס)

ציפורניים וידיים

40-50% > 15 שנים לוח סיבי

חֲזִית

הקרקפת שלך

25% הוּלֶדֶת צלחת מחורצת

חדק

אזור הגב-המותני

20-40% 2-3 שנים שרירנים עוריים

צוואר

כתפיים

מְשׁוּתָף > 5 שנים; גיל ההתבגרות פציעות אמייל

שיניים

מְשׁוּתָף > 6 שנים שרירנים של הרירית

פֶּה

מְשׁוּתָף חיים מוקדמים פסאודופיברומות בעל פה

מסטיק קדמי

שָׂפָה

חֵך

מְשׁוּתָף חיים מוקדמים

סימפטומים נוירולוגיים

האתרים של המוח המושפעים מטרשת שחפת הם:

• קליפת המוח
• החומר הלבן
• החדרים
• הגרעינים הבסיסיים

שתי הדמויות עוזרות לקורא להבין את האזורים המושפעים.

בהתאם למיקום ולצורה של המרטומות, יכולות להתרחש הפרעות שונות, כגון:

• אֶפִּילֶפּסִיָה
• גושים תת -פנדימיים
• גידולים במוח מסוג אסטרוציטומה
• ליקויים נפשיים, התנהגותיים ולמידה.

אֶפִּילֶפּסִיָה צורת המרטומה

פְּקַעַת

אזור המוח מושפע

לִנְבּוּחַ

תדירות

80-90%

שלטים התקפים:

• עוויתות
• חלקי
• קוֹדֵחַ

גיל המראה

ילדות מוקדמת מאוד (עוויתות), 75%

בגרות (חלקית), 25%

גושים תת -פנדימיים (N.B: האפנדימה היא אפיתל החדרים) צורת המרטומה

גוּלָה

מֵמַד

אזור המוח מושפע

החדרים

תדירות

80-90%

גיל המראה

יַלדוּת

סיבוכים

הידרוצפלוס חסימתי

אבולוציה לאסטרוציטומה תת -מאוחרת

ציסטות מוח

אסטרוציטומות תת -עצמיות של תא ענק (SEGA) צורת המרטומה

גוּלָה

מֵמַד

> 1 ס"מ

אזור המוח מושפע

החדרים (Foramina di Monro)

תדירות

6%

גיל המראה

בין 4 ל 10 שנים

שלטים

כְּאֵב רֹאשׁ

הוא התכופף

עוויתות

שינויים בשדה הראייה

שינויים פתאומיים במצב הרוח

סיבוכים

הידרוצפלוס

ציסטות מוח

ליקויים נפשיים: תדירות סוג של אירוע גיל המראה שלטים הפרעות למידה 50%

נכות נפשית

ילדות מוקדמת
(0-5 שנים)

דורש פיקוח (85%)

היעדר שפה (65%)

לא עצמאי (60%)

הפרעות התנהגות 30%

אוֹטִיזְם

חוסר תשומת לב

היפראקטיביות

תוֹקפָּנוּת

מום עצמי

הפרעות שינה

יַלדוּת

קשר לאפילפסיה

ניהול משפחתי ובית ספר קשה

פציעות של ילדים

הם מאוד תכופים. למעשה, הם מופיעים ב-60-80% מהמקרים. הם מורכבים מ:

• המרטומות הדומות לגידולים שפירים.
• מומים במבנה הכליה.

גידול המרטומה בָּחוּר

אנגיומיוליפומה (60-70%)

אנגיוליפומה

מיוליפומות

תיאור קצר

הם גידולים שפירים, המופיעים במספר צורות

סימפטומטולוגיה

במהלך הילדות: אסימפטומטי

בבגרות: קרע אפשרי של המרטומה, ואחריו דימום, המטוריה וכאבי בטן.

תַסבִּיך

אי ספיקת כליות

מום במבני הכליות בָּחוּר

כליה בפרסה

כליה פוליציסטית

חוסר בכליה (אגנזה כלייתית)

שופכן כפול

תיאור קצר ציסטות כלייתיות יכולות להתעורר מכיוון שגן TSC2 וגן PKD1, הקובע את הכליה הפוליציסטית, נמצאות זו ליד זו בכרומוזום 16. המוטציה TSC2 יכולה להשפיע גם על PKD1. תַסבִּיך אי ספיקת כליות

פציעות קרדיווסקולריות

שוב, הם נובעים ממרטומות הדומות לגידולים שפירים, הנקראים רבדומיומות.

רבדומיומה אֲתַר קירות וחללי הלב תיאור קצר מורכב מתאים פלורינו -גרעיניים של כמה סנטימטרים. נסוג באופן ספונטני גיל המראה מלידה סימפטומטולוגיה במהלך הילדות:

א -סימפטומטי.

אם המידות גדולות:

הפרעות קצב

שינויים בזרימת הלב

תַסבִּיך אִי סְפִיקַת הַלֵב

פציעות ארוכות טווח

הם נובעים בעיקר מלימפנגיוליומאומטוזיס ריאתי (AML) ובמידה פחותה מהיפרפלזיה מולטיפוקלית מיקרו -מודולרית. הם ביטויים אופייניים לבגרות.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) תכונות עיקריות

מחלה נדירה

זה פוגע בעיקר בנשים בוגרות

ציסטות ריאות מופיעות

רוב המקרים אינם סימפטומטיים

הסימפטומים הם: קוצר נשימה דמוי אסטמה, שיעול, פנאומותורקס ספונטני, אי ספיקת נשימה

היפרפלזיה מיקרו -מודולרית רב -מוקדית תכונות עיקריות

מחלה נדירה

זה משפיע בעיקר על מבוגרים, גברים ונשים

מופיעים גושים, הנראים בצילום חזה

כמעט תמיד חסר סימפטומים

פציעות אחרות

מיקום הפציעה סוג המרטומה / גידול תדירות הפגנה עַיִן

המרטומה ברשתית

אסטרוציטומה ברשתית

10-50% ליקוי ראייה, אם המרטומה או הגידול משפיעים על המקולה מְעִי

פוליפים במעיים

ציסטות מעיים

> 50% א -סימפטומטי כָּבֵד

אנגיומיוליפומה

אנגיומות

א -סימפטומטי עֶצֶם

פסאודו-ציסטה בידיים וברגליים

נָדִיר א -סימפטומטי מערכת האנדוקרינית

אדנומות

אנגיומיוליפומות

נָדִיר א -סימפטומטי

אִבחוּן

האבחנה מורכבת מ:

• אנמנזה
• ניתוח קליני של הסימנים הנ"ל
• בדיקות אינסטרומנטליות

אנמנזה

הרופא עושה "סקר על ההיסטוריה המשפחתית של המטופל, כדי להבין אם טרשת נפוצה היא תורשה או עקב מוטציה ספונטנית.

ניתוח קליני של הסימנים

בשנת 1998 קבוצה של רופאים בינלאומיים קבעה קריטריון אבחוני המבוסס על הביטויים הקליניים כאמור. הם חולקו ל:

• סימנים עיקריים (או קריטריונים)
• סימנים קטנים (או קריטריונים)

האבחנה היא מסוים

אם המטופל מראה

• 2 סימנים עיקריים,

אוֹ

• 1 סימן גדול ושני סימנים קטנים

סָבִיר אם החולה מראה סימן אחד גדול וסימן קטין אחד אפשרי (חשוד)

אם המטופל מראה

• סימן מרכזי אחד

אוֹ

• 2 סימנים קטנים יותר או יותר

סיווג הסימנים הוא כדלקמן:

סימנים גדולים סימנים קטנים אנגיופיברומות בפנים פגיעות אקראיות מרובות באמייל השן ציפורניים או שרירנים periungual פוליפים רקטאליים המרטומטיים (כלומר עקב המרטומות) כתמים היפומלנוטיים (לפחות 3) ציסטות עצם נקודה מחורצת קווים רדיאליים של נדידת חומר לבן פקעות קליפת המוח שרירנים חניכיים גושים תת -פנדימיים המרטומות שאינן כלייתיות (או מחוץ לכליות) רבדומיומות של הלב, בודדות או מרובות טלאים אכרוםיים שאינם רשתית ריאות לימפנגיוליומואטוזיס ריאתי נגעי עור היפומלנוטיים מצופים סוכר אסטרוציטומה תת -ענקית של תא ענק (SEGA) ציסטות כליות מרובות כליות אנגיומיוליפומה היסטוריה משפחתית מספר רב של המרטומות ברשתית

בחינות אינסטרומנטליות

כלי בדיקה / אבחון מדוע הוא מבוצע? וגם "פולשני? אופטלמוסקופיה לדמיין פגיעות ברשתית לא המנורה האולטרה סגולה של ווד לחיפוש כתמים היפומלנוטיים על העור לא

בדיקת CT במוח

תהודה מגנטית גרעינית

לחפש:

• פקעות של קליפת המוח
• גושים תת -פנדימיים
• אסטרוציטומות תת -עצמיות של תא ענק (SEGA)

כן (קרינה מייננת)

לא

אלקטרואנצפלוגרמה כאשר המטופלים מראים התקפים לא אולטרסאונד כלייתי לדמיין אנגיומיוליפומות של הכליות לא אלקטרוקרדיוגרמה לאיתור הפרעות קצב לב לא אקו לב לאיתור רבדומיומות של הלב לא

ספירומטריה

רנטגן חזה

לחיפוש נוכחות:

• ריאות לימפנגיוליומואטוזיס ריאתי
• כשל נשימתי

לא

כן (קרינה מייננת)

בדיקה גנטית

זוהי חקירה ארוכה שנמשכת מספר חודשים. לכן היא אינה מועילה לאבחון מוקדם, אלא היא מאשרת את האבחנה על סמך סימנים קליניים.

תֶרַפּיָה

אין תרופה ספציפית ויעילה, שכן טרשת שחפת היא אחת:

• מחלה גנטית.
• מחלה רב מערכתית.

עם זאת, כמה סימפטומים ניתנים לריסון על מנת להימנע מסיבוכיהם ולשפר את איכות החיים של החולים.

טיפול פרמקולוגי

הביטויים הקליניים הניתנים לטיפול במתן תרופות הם:

• אפילפסיה תינוקת
• לימפנגיוליומטוזיס ריאתי (LAM)
• מחלות כליות

אפילפסיה תינוקת. המטופל הקטן מקבל תרופות נגד עוויתות:

• ACTH (הורמון אדרנו -קורטיקוטרופי)
• ויגבטרין

ריאות לימפנגיוליומואטוזיס ריאתי. מרחיבי סימפונות, מסוג אגוניסט בטא -2, כגון סלבוטמול, מועילים. עם זאת, היעילות של טיפול הורמונלי המבוסס על פרוגסטרון או בוסרלין אינה ודאית

מחלות כליות. משתמשים בתרופות נוגדות יתר לחץ דם, כגון מעכבי ACE ומשתן.

טיפולים רפואיים-כירורגיים

הם מורכבים מהתערבויות שמטרתן להסיר:

• אנגיופיברומות בפנים
• שרירני ציפורניים
• לוחות העור
• הכתמים המחורצים
• אסטרוציטומות תת -עצמיות של תא ענק (SEGA)
• כליות אנגיומיוליפומות
• נגעי ריאות
• פקעות קליפת המוח, הגורמות לאפילפסיה

הטבלה הבאה מסכמת את הטיפולים העיקריים הטיפוליים ומאפייניהם.

סימפטום יַחַס פולשניות אנגיופיברומות בפנים טיפול בלייזר פולשני מינימלי שרירני ציפורניים

דִיאַתֶרמִיָה

קריותרפיה

הסרה כירורגית

לא
פולשני מינימלי
כן כתמים מחורצים

טיפול בלייזר

הסרה כירורגית

פולשני מינימלי
כן לוחות עור קריותרפיה פולשני מינימלי אסטרוציטומות תת -עצמיות של תא ענק (SEGA) הסרה כירורגית כן כליות אנגיומיוליפומות תסחיף עורקי כן לימפנגיוליומטוזיס ריאתי (חמור) השתלת ריאות כן פקעות קליפת המוח הסרה כירורגית כן

מעקב ופרוגנוזה

מבוא: המונח הרפואי מעקב מתייחס למטופל אשר סובל מסרטן, עבר ניתוח חיובי.

בדיקות תקופתיות מומלצות למעקב. ניתן לבצע אופטלמוסקופיה, כלומר בדיקת פונדוס, פעם בשנה.

פּרוֹגנוֹזָה

ההתפתחות של טרשת השחפת משתנה ותלויה ממקרה למקרה.
חלק מהחולים מראים תסמינים קלים, כמעט בלתי מורגשים. עבור אלה, איכות החיים אינה מושפעת מהמחלה והפרוגנוזה מצוינת.
מנגד, מטופלים אחרים מראים תסמינים דרמטיים וברורים בהרבה. המוות מתרחש בעיקר עקב נגעים נוירולוגיים, ולכן הפרוגנוזה הופכת להיות שלילית מאוד.

ייעוץ גנטי

אם לכל אחד מההורים יש טרשת נפוצה, הסבירות שילד יירש את אותו המצב היא 50%.
אם, לעומת זאת, ילד להורים בריאים מושפע, הסבירות שילד שני יחלה היא נמוכה מאוד. במקרים אלה, בדיקה גנטית מבהירה האם ההורים הם נשאים של טרשת נפוצה, או שבמקרה התרחש מוטציה ספונטנית.