רכיבים פעילים: קלופידוגרל
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 מ"ג טבליות מצופות סרט
מדוע משתמשים ב- Clopidogrel - תרופה גנרית? לשם מה זה?
Clopidogrel מכיל clopidogrel והוא שייך לקבוצת תרופות הנקראות תרופות נוגדות טסיות. טסיות דם הן אלמנטים מיקרוסקופיים של הדם המתגבשים יחד במהלך קרישת הדם. על ידי מניעת גוש זה, תרופות נגד טסיות מפחיתות את הסיכוי להיווצרות קרישי דם (תופעה הנקראת פקקת).
Clopidogrel נלקח על ידי מבוגרים כדי למנוע קרישי דם (טרומבי) בכלי דם מוקשים (עורקים), תהליך המכונה אטרתרומבוזיס, שיכול לגרום לאירועים טרשתיים (כגון שבץ, התקף לב או מוות).
Clopidogrel נקבע לך כדי לסייע במניעת קרישי דם ולהפחתת הסיכון לאירועים חמורים אלה מכיוון:
- יש לך מצב המכונה התקשות העורקים (נקראת גם טרשת עורקים), למשל
- היה לך התקף לב, שבץ או מצב המכונה מחלת עורקים היקפית, או
- סבלת בעבר מכאבים עזים בחזה המכונים 'אנגינה לא יציבה' או 'אוטם שריר הלב' (התקף לב). כדי לטפל במצב זה, ייתכן שהרופא שלך הציב סטנט בעורק החסום או המצומק שלך כדי לשחזר את זרימת הדם.הרופא שלך גם רשם חומצה אצטילסליצילית (חומר המצוי בתרופות רבות המשמשות להקלה על כאבים ולהורדת חום, כמו גם למנוע קרישת דם);
- יש לך דופק לא סדיר, מצב הנקרא 'פרפור פרוזדורים', ואינך יכול ליטול תרופות הידועות בשם 'נוגדי קרישה דרך הפה' (אנטגוניסטים של ויטמין K) המונעים היווצרות קרישי דם חדשים וקיימים. נאמר לך ש"נוגדי קרישה דרך הפה "יעילים יותר מחומצה אצטילסליצילית או השימוש המשולב של CLOPIDOGREL DOC Generici וחומצה אצטילסליצילית בטיפול במצב זה. אם אינך יכול לקחת "נוגדי קרישה דרך הפה" ואינך בסיכון מוגבר לדימום, ייתכן שהרופא רשם לך חומצה אצטילסליצילית של Clopidogrel Plus.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Clopidogrel - תרופה כללית
אין ליטול CLOPIDOGREL DOC Generici:
- אם אתה אלרגי לקלופידוגרל או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6);
- אם יש לך דימום פעיל, כגון "כיב קיבה או דימום באזור המוח;
- אם יש לך מחלת כבד חמורה. אם אתה חושב שאחד מאלה חל עליך, או אם יש לך ספק בכלל, התייעץ עם רופא לפני השימוש ב- Clopidogrel.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Clopidogrel - תרופה כללית
אם מתרחשים כל אחד מהמצבים המפורטים להלן, דבר עם הרופא שלך לפני נטילת Clopidogrel:
- אם יש לך סיכון לדימום כגון:
- מצב רפואי המעמיד אותך בסיכון לדימום פנימי (כגון "כיב קיבה")
- הפרעת דם הגורמת לך לדימום פנימי (דימום בתוך כל רקמה, איבר או מפרק בגוף)
- פציעה קשה לאחרונה - ניתוח לאחרונה (כולל ניתוח שיניים)
- ניתוח (כולל ניתוח שיניים) המתוכנן ל -7 הימים הקרובים
- אם היה לך קריש דם בעורק המוח (שבץ איסכמי) שהתרחש במהלך 7 הימים האחרונים
- אם יש לך מחלת כליות או כבד
- אם אי פעם הייתה לך אלרגיה או תגובה לתרופה כלשהי המשמשת לטיפול במחלה שלך.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Clopidogrel - תרופה כללית
ספר לרופא או לרוקח שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, אפילו אלה שהושגו ללא מרשם.
תרופות מסוימות עשויות להשפיע על השימוש ב- Clopidogrel או להיפך.
עליך במיוחד לספר לרופא אם אתה נוטל:
- תרופות נוגדות קרישה דרך הפה, תרופות המשמשות להפחתת קרישת הדם,
- תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית, המשמשת בדרך כלל לטיפול במצבים כואבים ו / או דלקתיים של שרירים או מפרקים,
- הפרין או כל תרופה נוספת להזרקה המשמשת להפחתת קרישת הדם,
- אומפרזול, אזומפראזול או סימטידין, תרופות המשמשות לטיפול בבעיות קיבה,
- fluconazole, voriconazole, ciprofloxacin או chloramphenicol, תרופות המשמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים או פטרייתיים,
- מעכב ספיגה מחדש של סרוטונין סלקטיבי (כולל אך לא רק פלוקסטין או פלוווקסמין), תרופות המשמשות בדרך כלל לטיפול בדיכאון,
- מוקובלמיד, תרופה המשמשת לטיפול בדיכאון,
- carbamazepine, או oxcarbazepine, תרופות המשמשות לטיפול בצורות מסוימות של אפילפסיה,
- טיקלופידין, חומרים נוגדי טסיות אחרים.
אם סבלת מכאבים עזים בחזה (תעוקת לב בלתי יציבה או התקף לב), ייתכן שנקבעה לך Clopidogrel בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית, חומר המצוי בתרופות רבות המשמשות להקלה על כאבים ולהורדת חום. שימוש מדי פעם בחומצה אצטילסליצילית (לא יותר מ -1,000 מ"ג תוך 24 שעות) בדרך כלל לא אמור לגרום לבעיות, אך יש לדון עם הרופא על שימוש ממושך בנסיבות אחרות.
CLOPIDOGREL DOC Generici עם אוכל ושתייה
Clopidogrel ניתן ליטול עם או בלי אוכל.
אזהרות חשוב לדעת כי:
בזמן נטילת Clopidogrel:
- עליך לספר לרופא אם עליך לעבור ניתוח (כולל ניתוח שיניים).
- עליך ליידע את הרופא שלך מיד אם אתה מפתח מצב רפואי (המכונה גם Thrombotic Thrombocytopenic Purpura או PTT) הכולל חום וחבורות מתחת לעור המופיעות כנקודות אדומות, עם או בלי עייפות קיצונית בלתי מוסברת, בלבול, הצהבה של העור או עיניים (צהבת) (ראה סעיף 4 "תופעות לוואי אפשריות").
- אם אתה חותך או פוגע בעצמך, ייתכן שיחלוף זמן רב מהרגיל עד שהדימום יפסיק. זאת בשל אופן הפעולה של התרופה מכיוון שהיא מונעת היווצרות קרישי דם. עבור חתכים ופציעות קלות, כגון חיתוך עצמך או גילוח, בדרך כלל זו לא בעיה. עם זאת, אם אתה מודאג מהדימום שלך, עליך לפנות לרופא מיד (ראה סעיף 4 'תופעות לוואי אפשריות').
- הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם. ילדים ובני נוער אין לתת תרופה זו לילדים מכיוון שהיא אינה יעילה.
הריון והנקה
עדיף לא ליטול תרופה זו במהלך ההריון.
אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה. אם הינך נכנסת להריון בעת נטילת קלופידוגרל, היוועץ מיד ברופאך, שכן מומלץ לא ליטול את הקלופידוגרל בהריון.
אסור להניק בזמן נטילת התרופה.
אם את מניקה או מתכננת להניק, היוועצי ברופא לפני נטילת התרופה.
נהיגה ושימוש במכונות
קלופידוגרל לא סביר שישפיע על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות.
CLOPIDOGREL DOC Generici מכיל לקטוז
אם אמרו לך הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש Clopidogrel - תרופה גנרית: מינון
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
אם היו לך כאבים עזים בחזה (תעוקת לב לא יציבה או התקף לב), הרופא שלך עשוי לתת לך 300 מ"ג קלופידוגרל (4 טבליות של 75 מ"ג) פעם אחת בתחילת הטיפול. לאחר מכן, המינון המומלץ הוא טבליה אחת. של 75 מ"ג של Clopidogrel DOC Generici ליום, ליטול דרך הפה עם או בלי מזון, ובאותה שעה בכל יום.
יש ליטול Clopidogrel כל עוד הרופא שלך חושב שזה הכרחי.
אם שכחת לקחת Clopidogrel
אם שכחת ליטול מנה, אך זכור תוך 12 שעות מהזמן הרגיל שלך, קח מיד טבליה אחת ולאחר מכן קח את המנה הבאה בזמן הרגיל.
אם עברו יותר מ -12 שעות, פשוט קח את המינון הרגיל בזמן הרגיל. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה.
אם אתה מפסיק לקחת Clopidogrel:
אין להפסיק את הטיפול אלא אם כן הרופא שלך אומר לך. לפני הפסקת הטיפול יש לפנות לרופא או לרוקח.
אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
מנת יתר מה לעשות אם נטלת מנת יתר של Clopidogrel - תרופות גנריות
אם אתה לוקח יותר Clopidogrel ממה שאתה צריך
פנה לרופא או לחדר המיון של בית החולים הקרוב בגלל הסיכון לדימום מוגבר.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של קלופידוגרל - תרופה כללית
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם:
- חום, סימני זיהום או חולשה קשה. תופעות אלו עשויות לנבוע מירידה נדירה בכמה תאי דם
- סימנים לבעיות בכבד כגון הצהבה של העור ו / או העיניים (צהבת), עם או בלי דימום המופיע מתחת לעור כנקודות אדומות ו / או בלבול (ראה סעיף 2 "אזהרות ואמצעי זהירות")
- נפיחות בפה או הפרעות עור כגון פריחה, גירוד, שלפוחיות בעור. אלה יכולים להיות סימנים לתגובה אלרגית.
תופעת הלוואי השכיחה ביותר המדווחת על Clopidogrel היא דימום.
דימום יכול להתבטא בדימום בבטן או במעיים, חבורות, חבורות (דימום חריג או חבורות מתחת לעור), דימום מהאף, דם בשתן. במקרים בודדים, דימום בעין, תוך גולגולתי, ריאות ומפרקים.
אם אתה נתקל בדימום ממושך בעת נטילת Clopidogrel
אם אתה חותך או פוגע בעצמך ייתכן שהדימום ייפסק זמן רב מהרגיל. זאת בשל אופן הפעולה של התרופה מכיוון שהיא מונעת היווצרות קרישי דם. עבור חתכים ופציעות קלות, כגון חיתוך עצמך או גילוח, בדרך כלל זו לא בעיה. עם זאת, אם אתה מודאג מהדימום שלך, עליך לפנות לרופא מיד (ראה סעיף 2 'אזהרות ואמצעי זהירות').
תופעות לוואי אחרות כוללות:
תופעות לוואי שכיחות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 10 אנשים): שלשולים, כאבי בטן, בעיות עיכול או צרבת.
תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות לפגוע עד 1 מתוך 100 אנשים): כאבי ראש, כיב קיבה, הקאות, בחילות, עצירות, עודפי גזים בקיבה או במעיים, פריחה, גירוד, סחרחורת, תחושת עקצוץ וחוסר תחושה.
תופעות לוואי נדירות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 1000 חולים): ורטיגו.
תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 איש): צהבת; כאבי בטן עזים עם או בלי כאבי גב; חום, קשיי נשימה הקשורים לעיתים בשיעול; תגובות אלרגיות כלליות (למשל תחושת חום כללית עם חולשה כללית פתאומית עד התעלפות); נפיחות בפה; שלפוחיות העור; אלרגיית עור; כאב בפה (סטומטיטיס); ירידה בלחץ הדם; בִּלבּוּל; הזיות; כאב מפרקים; כאבי שרירים; שינויים בטעם האוכל.
בנוסף, ייתכן שהרופא זיהה שינויים בבדיקות הדם והשתן שלך.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.
תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע במידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי הקרטון ושלפוחית לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
עיין בתנאי האחסון המצוינים על האריזה החיצונית. אם Clopidogrel מסופק בשלפוחיות PVC / PE / PVDC / אלומיניום, יש לאחסן מתחת ל -25 ° C.
אם Clopidogrel מסופק בשלפוחיות אלומיניום / אלומיניום, התרופה אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.
אל תשתמש בתרופה אם אתה מבחין בסימנים ניכרים להידרדרות.
אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
Other_information "> מידע אחר
מה מכיל Clopidogrel DOC Generici
המרכיב הפעיל הוא קלופידוגרל. כל טבליה מצופה סרט מכילה 75 מ"ג קלופידוגרל.
המרכיבים הנוספים הינם (ראה סעיף 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici מכיל לקטוז"): תאית מיקרו -גבישית, מניטול, הידרוקסי -פרופיל -תאית, קרוספובידון (סוג A), חומצת לימון מונוהידראט, מקרוגול 6000, חומצה סטארית, טלק בליבת הטבליות והיפרומלוז (E464) , מונוהידראט לקטוז, תחמוצת ברזל אדומה (E 172), טריאצין (E1518), דו תחמוצת טיטניום (E 171) בציפוי הטבליות.
איך נראה קלופידוגרל ותכולת האריזה
טבליות מצופות סרט Clopidogrel הן ורודות, עגולות, דו קמורות. CLOPIDOGREL DOC Generici מסופק בקרטונים המכילים 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 טבליות מצופות סרט באבניות PVC / PE / PVDC / אלומיניום או שלפוחיות PA / Al / PVC. אלומיניום / אלומיניום).
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
מִנוּן
• מבוגרים ואוכלוסיית קשישים
Clopidogrel ניתנת כמנה יומית אחת של 75 מ"ג.
בחולים עם תסמונת כלילית חריפה:
• תסמונת כלילית חריפה ללא הגבהת קטע ST (אנגינה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q): יש להתחיל בטיפול ב- Clopidogrel במינון טעינה יחיד של 300 מ"ג ולאחר מכן להמשיך עם 75 מ"ג פעם ביום (בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית (ASA) 75 מ"ג) -325 מ"ג ליום). מכיוון שמינונים גבוהים יותר של ASA תואמים לסיכון גבוה יותר לדימום, מומלץ כי המינון של ASA לא יעלה על 100 מ"ג. משך הטיפול האופטימלי לא נקבע רשמית. נתוני ניסויים קליניים תומכים בשימוש עד 12 חודשים והתועלת המרבית נראתה לאחר 3 חודשים (ראה סעיף 5.1).
• אוטם חריף של שריר הלב: גובה קטע ST: יש לתת קלופידוגרל כמנה יומית אחת של 75 מ"ג, החל במינון טעינה של 300 מ"ג בשילוב עם ASA, עם או בלי טרומבוליטיקה. בחולים מעל גיל 75, יש להתחיל בטיפול ב- clopidogrel ללא מנת טעינה. יש להתחיל בטיפול משולב מוקדם ככל האפשר לאחר הופעת התסמינים ולהמשך לפחות 4 שבועות. היתרון בשילוב קלופידוגרל עם ASA מעבר לארבעה שבועות לא נחקר במסגרת זו (ראה סעיף 5.1).
בחולים עם פרפור פרוזדורים ניתן לתת clopidogrel כמנה יומית אחת של 75 מ"ג. יש להתחיל בטיפול ב- ASA (75-100 מ"ג ליום) ולהמשיך בשילוב עם קלופידוגרל (ראה סעיף 5.1).
אם מחמיצים מנה:
• תוך 12 שעות מהצריכה המתוכננת: על המטופל ליטול את המינון באופן מיידי ולקחת את המנה הבאה בזמן הרגיל.
• אם חלפו יותר מ -12 שעות: המטופל צריך ליטול את המנה הבאה בזמן הרגיל ואין ליטול מנה כפולה.
• אוכלוסיית ילדים
אין להשתמש בקלופידוגרל לילדים בשל חששות ליעילות (ראה סעיף 5.1).
• ליקוי כלייתי
הניסיון הטיפולי בחולים עם ליקוי בכליות מוגבל (ראה סעיף 4.4).
• ספיקת כבד
הניסיון הטיפולי בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד, הסובלים מדיאתזה דימומית, הוא מוגבל (ראה סעיף 4.4).
שיטת ניהול
שימוש בעל פה
ניתן ליטול את הלוח עם או בלי ארוחות.
04.3 התוויות נגד -
• רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
• ליקוי כבד חמור.
• דימום פתולוגי בעיצומו כגון למשל. בנוכחות כיב פפטי או דימום תוך גולגולתי.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש -
דימומים ופתולוגיות המטולוגיות
בגלל הסיכון לדימום ותגובות שליליות המטולוגיות, יש לשקול באופן מיידי ביצוע ספירת דם מלאה ו / או בדיקות מתאימות אחרות בכל פעם שמתרחשים סימפטומים קליניים המעידים על דימום במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.8) בדומה לתרופות אחרות נגד טסיות, clopidogrel צריך יש להשתמש בזהירות בחולים שעלולים להיות בסיכון לדימום מוגבר בעקבות טראומה, ניתוח או מצבים פתולוגיים אחרים ובחולים שטופלו ב- ASA, הפרין, מעכבי גליקופרוטאין. IIb / IIIa או תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) כולל COX 2 מעכבים, או מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI). יש לעקוב אחרי המטופלים בכל סימני דימום, כולל דימום סמוי, במיוחד במהלך השבועות הראשונים של הטיפול ו / או לאחר הליכים לבביים. התערבויות פולשניות או כירורגיות. מתן שיתוף של קלופידוגרל ונוגדי קרישה דרך הפה אינו מומלץ מכיוון שהוא עלול לגרום לעצימות דימום מוגברת (ראה סעיף 4.5).
אם מטופל יעבור ניתוח אלקטיבי שעבורו זמנית אינה מומלצת פעילות נוגדת טסיות, יש להפסיק את השימוש ב- clopidogrel 7 ימים לפני הניתוח. לפני כל ניתוח ולפני נטילה חדשה. תרופות חולים צריכים להודיע לרופא ולרופא השיניים שהם מטופלים עם clopidogrel. Clopidogrel מאריך את זמן הדימום ויש להשתמש בו בזהירות בחולים עם נגעים מועדים לדימום (במיוחד במערכת העיכול והתוך עינית).
יש להזהיר את המטופלים כי השימוש ב- clopidogrel (לבד או בשילוב עם ASA) עלול להאריך כל דימום וכי עליהם להודיע לרופא על כל דימום חריג (מיקום או משך הזמן) שעלול להתרחש.
טרמבוציטופנית טרומבוטית (PTT)
דווח על תפקוד טרומבוציטופוני טרומבוטי (TTP) לעיתים רחוקות ביותר לאחר השימוש ב- clopidogrel, לפעמים לאחר חשיפה קצרה. הדבר מאופיין בטרומבוציטופניה ובאנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית הקשורה לבעיות נוירולוגיות, תפקוד כלייתי או חום.
TTP הוא מצב שעלול להיות קטלני הדורש טיפול מיידי כולל פלסמהפרזה.
המופיליה נרכשת
דווח על המופיליה שנרכשה בעקבות השימוש ב- clopidogrel. במקרה של התארכות מבודדת של Thromboplastin Time Partial Time (aPTT) עם או בלי דימום מתמשך, יש לשקול המופיליה נרכשת. חולים עם אבחנה מאובחנת של המופיליה נרכשת צריכים להיות מנוהלים ומטופלים על ידי מומחים רפואיים. יש להפסיק את הטיפול ב- clopidogrel.
שבץ איסכמי לאחרונה
בשל היעדר נתונים, לא ניתן להמליץ על קלופידוגרל במהלך 7 הימים הראשונים לאחר שבץ איסכמי חריף.
ציטוכרום P450 2C19 (CYP2C19)
פרמקוגנטיקה: כאשר clopidogrel ניתנת במינון המומלץ לחולים המטופלים המסכנים של CYP2C19, היווצרות המטבוליט הפעיל של clopidogrel מצטמצמת וההשפעה על תפקוד הטסיות מינורית. קיימות בדיקות לזיהוי גנוטיפ CYP2C19 של המטופל.
מאחר ש- clopidogrel הופך למטבוליט הפעיל שלו בין השאר על ידי CYP2C19, השימוש בתרופות המעכבות את פעילות האנזים הזה צפוי להביא לירידה ברמות התרופתיות של המטבוליט הפעיל של clopidogrel. הרלוונטיות הקלינית של אינטראקציה זו אינה ודאית. כאמצעי זהירות יש להימנע משימוש במקביל במעכבי CYP2C19 חזקים או מתונים (ראו סעיף 4.5 לרשימת מעכבי CYP2C19; ראו גם סעיף 5.2).
תגובות צולבות בין טיאנופירידינים
יש להעריך את המטופלים לגבי ההיסטוריה הקלינית של רגישות יתר לטינופירידינים (כגון קלופידוגרל, טיקלופידין, פראסוגרל) מכיוון שדווח על תגובת צולבת בקרב תינופירידינים (ראה סעיף 4.8). טיאנופירידינים עלולים לגרום לתגובות אלרגיות בינוניות עד חמורות כגון פריחה, אנגיואדמה או תגובות צולבות המטולוגיות כגון טרומבוציטופניה ונויטרופניה. לחולים שחוו תגובה אלרגית ו / או המטולוגית קודמת לתיאנופירידין אחד עלולים להיות סיכון מוגבר לפתח אותה או "תגובה אחרת" לטינופירידין אחר. מומלץ לעקוב אחר סימנים של רגישות יתר בחולים עם אלרגיה ידועה לתינופירידינים.
ליקוי כלייתי
הניסיון הטיפולי של clopidogrel מוגבל בחולים עם ליקוי בכליות, לכן יש להשתמש בזהירות ב- Clopidogrel בחולים אלה (ראה סעיף 4.2).
ספיקת כבד
הניסיון הטיפולי עם clopidogrel מוגבל בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד, אשר עשויים לסבול מדיאתזה מדממת, ולכן יש להשתמש בזהירות ב- Clopidogrel בחולים אלה (ראה סעיף 4.2).
חומרים עזר
CLOPIDOGREL DOC Generici מכיל לקטוז. חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז לא צריכים לקחת תרופה זו.
04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות -
נוגדי קרישה דרך הפה: אין צורך במתן שיתוף של קלופידוגרל ונוגדי קרישה דרך הפה מכיוון שהוא עלול לגרום לעצימות דימום מוגברת (ראה סעיף 4.4). למרות מתן קלופידוגרל 75 מ"ג ליום לא שינה את הפרמקוקינטיקה של S-warfarin או את היחס הבינלאומי לנורמליזציה (INR) בחולים המטופלים טיפול ארוך טווח ב- warfarin, מתן שיתוף של clopidogrel ו- warfarin מגביר את הסיכון לדימום. ההשפעות העצמאיות על המאוסטזיס.
מעכבי גליקופרוטאין IIb / IIIa: יש להשתמש בזהירות של קלופידוגרל בחולים המקבלים מעכבי גליקופרוטאין IIb / IIIa במקביל (ראה סעיף 4.4).
חומצה אצטילסליצילית (ASA): ASA אינה משנה את העיכוב בתיווך הקלופידוגרל של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP; עם זאת, clopidogrel מחזק את ההשפעה של ASA על צבירת טסיות הנגרמת על ידי קולגן. עם זאת, ניהול משותף של ASA 500 מ"ג פעמיים ביום למשך יום אחד לא האריך משמעותית יותר את זמן הדימום הנגרם על ידי קלופידוגרל. אפשר אינטראקציה פרמקודינמית בין clopidogrel לבין חומצה אצטילסליצילית, עם סיכון מוגבר לדימום. לכן יש להשתמש בזהירות במקביל (ראה סעיף 4.4). עם זאת, clopidogrel ו- ASA ניתנו יחד למשך עד שנה אחת (ראה סעיף 5.1).
הפרין: במחקר קליני שנערך על נבדקים בריאים, לאחר מתן קלופידוגרל לא היה צורך לשנות את המינון של הפרין וגם לא השתנתה השפעת ההפרין על הקרישה. מתן שיתוף של הפרין לא השפיע על עיכוב צבירת הטסיות הנגרמת על ידי קלופידוגרל. אפשרית אינטראקציה פרמקודינמית בין קלופידוגרל להפרין, עם סיכון מוגבר לדימום ולכן יש להשתמש בזהירות במקביל (ראה סעיף 4.4).
טרומבוליטיקה: הבטיחות של טיפול מקביל של תרופות מסוג טרומבוליטי ספציפי של קלופידוגרל, פיברין או הפרינים נבדקה בחולים עם אוטם שריר הלב החריף. שכיחות הדימום המשמעותי מבחינה קלינית הייתה דומה לזו שנצפתה כאשר ניתנו תרופות טרומבוליטיות והפרין יחד עם ASA (ראה סעיף 4.8).
תרופות NSAID: במחקר קליני שנערך בקרב מתנדבים בריאים, הטיפול המקביל של קלופידוגרל ונפרוקסן גרם לדימום מוגבר במערכת העיכול הסמויה. עם זאת, בשל היעדר מחקרי אינטראקציה עם NSAIDs אחרים, כרגע לא ברור אם קיים סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול בכל NSAIDs. כתוצאה מכך, יש לבצע טיפול זהיר של תרופות NSAID כולל מעכבי COX-2 וקלופידוגרל (ראה סעיף 4.4).
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI): מאחר ש- SSRI משפיעים על הפעלת הטסיות ומגבירים את הסיכון לדימום, יש לבצע טיפול זהיר של SSRI עם clopidogrel בזהירות.
טיפולים מקבילים אחרים: מאחר ש- clopidogrel הופך למטבוליט הפעיל שלו בין השאר על ידי CYP2C19, השימוש בתרופות המעכבות את פעילות האנזים הזה צפוי להביא לירידה ברמות התרופתיות של המטבוליט הפעיל של clopidogrel. הרלוונטיות הקלינית של אינטראקציה זו אינה ודאית. כאמצעי זהירות, יש להימנע משימוש במקביל במעכבי CYP2C19 חזקים או מתונים (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).
מוצרי תרופות המעכבים את CYP2C19 כוללים אומפרזול ואסומפראזול, פלוווקסמין, פלוקסטין, מוקובלמיד, ווריקונזול, פלוקונזול, טיקלופידין, ציפרלקס, צימטידין, קרבמזפין, אוקסיקרבזפין וכלורמפניקול.
מעכבי משאבת פרוטון (PPI):
מתן אומפרזול, מנה אחת של 80 מ"ג ליום וקלופידוגרל במקביל ובהפרש של 12 שעות זה מזה, הפחית את החשיפה למטבוליט הפעיל ב -45% (מינון העמסה) וב -40% (מינון תחזוקה). הירידה הייתה קשורה לירידה. בעיכוב צבירת הטסיות ב -39% (מנת טעינה) ו -21% (מינון תחזוקה). אינטראקציה דומה.
נתונים סותרים על ההשלכות הקליניות של אינטראקציה פרמקוקינטית (PK) / פרמקודינמית (PD) במונחים של אירועים קרדיווסקולאריים גדולים דווחו במחקרים קליניים ותצפיתיים כאחד. כאמצעי זהירות, יש להימנע משימוש במקביל באומפרזול ובאסומפראזול (ראה סעיף 4.4).
הפחתה ניכרת פחות בחשיפה למטבוליטים נצפתה עם pantoprazole ו- lansoprazole.
ריכוז הפלזמה של המטבוליט הפעיל הופחת ב -20% (מינון טעינה) ו -14% (מינון תחזוקה) במהלך טיפול במקביל בפנטופראזול 80 מ"ג פעם ביום. זה היה קשור לירידה במעכב צבירת הטסיות הממוצע של 15% ו -11%, בהתאמה. תוצאות אלו מצביעות על כך שניתן לתת קלופידוגרל באמצעות pantoprazole.
אין עדות לכך שמוצרים רפואיים אחרים המורידים חומצות קיבה כגון חוסמי H2 (למעט צימטידין שהוא מעכב CYP2C19) או חומצות חומצה מפריעות לפעילות נוגדת הטסיות של קלופידוגרל.
תרופות אחרות: מספר מחקרים קליניים נוספים נערכו עם clopidogrel וטיפולים נלווים אחרים לחקר אינטראקציות פרמקודינמיות ופרוקוקינטיות אפשריות.
לא נצפו אינטראקציות פרמקודינמיות רלוונטיות כאשר ניתנה קלופידוגרל עם אטנולול או ניפדיפין בלבד או בשילוב. יתר על כן, הפעילות הפרמקודינמית של קלופידוגרל לא הושפעה באופן מובהק מהשימוש בו זמנית של פנוברביטל או אסטרוגן.
הפרמקוקינטיקה של דיגוקסין ותאופילין לא הושפעה מניהול משותף עם קלופידוגרל. חומצות נוגדות חומצה לא שינו את ספיגת הקלופידוגרל.
נתונים ממחקר CAPRIE מצביעים על כך שניתן לנהל בבטחה במקביל לקלופידוגרל פניטואין וטולבוטמיד שעוברים חילוף חומרים על ידי CYP2C9.
בנוסף למידע המתואר לעיל על אינטראקציות תרופתיות ספציפיות, לא נערכו מחקרי אינטראקציה עם קלופידוגרל ותרופות מסוימות הניתנות בדרך כלל לחולים עם מחלת אטרותרומבוטית. עם זאת, מטופלים שנכללו בניסויים קליניים עם clopidogrel קיבלו מספר טיפולים נלווים, כולל משתנים, חוסמי בטא, מעכבי ACE, חוסמי תעלות סידן, חומרים להורדת כולסטרול, מרחיבי כלי דם, תרופות נוגדות סוכרת (כולל אינסולין), תרופות אנטי אפילפטיות ואנטיגוניסטים גליקופרוטאין IIb / IIIa ללא עדות לאינטראקציות שליליות בעלות משמעות קלינית.
04.6 הריון והנקה -
הֵרָיוֹן
מכיוון שאין נתונים קליניים על חשיפה לקלופידוגרל בהריון, עדיף לא להשתמש בקלופידוגרל במהלך ההריון כאמצעי זהירות.
מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס להריון, התפתחות עוברית / עוברית, לידה או התפתחות לאחר הלידה (ראה סעיף 5.3).
זמן האכלה
לא ידוע אם clopidogrel מופרש בחלב האדם. מחקרים בבעלי חיים הראו כי קלופידוגרל מופרש בחלב. כאמצעי זהירות, אין להמשיך בהנקה במהלך הטיפול ב- Clopidogrel.
פוריות
במחקרים בבעלי חיים, קלופידוגרל לא הראה פגיעה בפוריות.
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות -
לקלופידוגרל אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות -
סיכום פרופיל הבטיחות
Clopidogrel נבדקה לבטיחות בקרב יותר מ -44,000 חולים שהשתתפו בניסויים קליניים, כולל יותר מ -12,000 מטופלים במשך שנה אחת או יותר. במחקר CAPRIE, clopidogrel במינון של 75 מ"ג ליום היה, באופן כללי, דומה ל- ASA 325 מ"ג ליום ללא קשר לגיל, מין וגזע החולים. תגובות שליליות רלוונטיות מבחינה קלינית שנצפו במחקרי CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ו- ACTIVE-A יידונו להלן.
בנוסף לניסיון הניסויים הקליניים, דווחו באופן ספונטני על תגובות שליליות.
דימום הוא התגובה הנפוצה ביותר הן בניסויים קליניים והן בניסיון שלאחר השיווק, כאשר היא דווחה בעיקר במהלך חודש הטיפול הראשון.
במחקר CAPRIE בקרב חולים שטופלו ב- clopidogrel וב- ASA, השכיחות הכוללת של כל דפוס דימום הייתה 9.3%. שכיחות מקרים חמורים הייתה דומה ל- clopidogrel ו- ASA.
במחקר CURE לא היו עודפי דימום גדולים עם clopidogrel plus ASA בשבעת הימים שלאחר השתלת מעקף העורקים הכליליים בחולים שהפסיקו את הטיפול במשך יותר מ -5 ימים לפני הניתוח. ב- 5 הימים שלפני ניתוח מעקפים, השכיחות הייתה 9.6% עבור clopidogrel פלוס ASA ו- 6.3% עבור פלסבו פלוס ASA.
במחקר CLARITY נרשמה עלייה כוללת בדימום בקבוצת clopidogrel plus ASA בהשוואה לקבוצת הפלסבו פלוס ASA. שכיחות הדימום העיקרי הייתה דומה בין הקבוצות. תוצאה זו הייתה עקבית בין קבוצות משנה של מטופלים שהוגדרו לפי מאפייני בסיס ולפי סוג טיפול פיברינוליטי או הפרין.
במחקר COMMIT, השיעור הכולל של דימום משמעותי לא מוחי או דימום מוחי היה נמוך ודומה בשתי הקבוצות.
במחקר ACTIVE-A, השיעור הכולל של דימומים גדולים היה גבוה יותר בקבוצת clopidogrel + ASA מאשר בקבוצת הפלסבו + ASA (6.7% מול 4.3%). הדימום העיקרי היה בעיקר ממוצא חוץ -גולגולתי בשתי הקבוצות (5.3% בקבוצת clopidogrel + ASA, 3.5% בקבוצת הפלסבו + ASA), בעיקר ברקע במערכת העיכול (3.5% מול 1.8%). דימום תוך גולגולתי עודף נצפה בקבוצת clopidogrel + ASA בהשוואה לקבוצת הפלסבו + ASA (1.4% מול 0.8% בהתאמה). לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין הקבוצות בשיעור הדימום הקטלני (1.1% בקבוצת clopidogrel + ASA ו -0.7% בקבוצת הפלסבו + ASA) ובשבץ דימומי (0.8% ו- 0.6% בהתאמה).
טבלה של תגובות שליליות
תגובות שליליות שנצפו במחקרים קליניים או שדווחו באופן ספונטני מוצגות בטבלה שלהלן. תדירותם מוגדרת באמצעות המוסכמות הבאות: נפוץ (? 1/100,
* מידע על קלופידוגרל בתדירות "לא ידוע".
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר מעקב רציף אחר איזון התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. "כתובת http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 מנת יתר -
מנת יתר של קלופידוגרל עלולה להוביל לזמן דימום ממושך ולסיבוכי דימום כתוצאה מכך. אם נצפה דימום, יש לשקול טיפול מתאים.
אין תרופה נוגדת לפעילות הפרמקולוגית של קלופידוגרל כאשר נדרש תיקון מהיר של זמן דימום ממושך, עירוי טסיות עשוי להפוך את ההשפעות של קלופידוגרל.
05.0 נכסים פרמקולוגיים -
05.1 "תכונות פרמקודינמיות -
קבוצה פרמקותרפית: תרופות נוגדות טסיות, למעט הפרין, קוד ATC: B01AC04.
מנגנון הפעולה
Clopidogrel הוא תרופה, אחד המטבוליטים שלו הוא מעכב של צבירת טסיות.קלופידוגרל חייב להיות מטבוליזם על ידי אנזימים CYP450 כדי לייצר את המטבוליט הפעיל המעכב את צבירת הטסיות.
המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל מעכב באופן סלקטיבי את קישורו של אדנוזין דיפוספט (ADP) לקולטן טסיות P2Y12 שלו, וכתוצאה מכך הוא מעכב הפעלה בתיווך ADP של קומפלקס הגליקופרוטאין GPIIb-IIIa, ולכן צבירת טסיות נבלמת.
בשל הקישור הבלתי הפיך, טסיות החשופות לקלופידוגרל מושפעות למשך כל חייהן (כ-7-10 ימים) והתאוששות תפקוד הטסיות מתרחשת עם קורס תלוי במחזור הטסיות. צבירת טסיות הנגרמות על ידי אגוניסטים שאינם ADP מעוכבת אף היא על ידי חסימת הגברה של הפעלת הטסיות עקב ADP משוחרר.
מכיוון שהמטבוליט הפעיל מיוצר על ידי פעילות אנזימי CYP450, שחלקם פולימורפים או כפופים לעיכוב על ידי תרופות רפואיות אחרות, לא לכל החולים תהיה עיכוב טסיות הולם.
השפעות פרמקודינמיות
מינונים חוזרים של 75 מ"ג ליום הניבו עיכוב ניכר של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP מהיום הראשון; העיכוב גדל בהדרגה עד שהתייצב בין היום השלישי לשביעי. במצב זה יציב רמת העיכוב הממוצעת שנצפתה במינון של 75 מ"ג ליום נע בין 40-60%. צבירת הטסיות וזמן הדימום חזרו בהדרגה לקו הבסיס בדרך כלל תוך 5 ימים מפסקת הטיפול.
יעילות ובטיחות קלינית
הבטיחות והיעילות של קלופידוגרל הוערכו ב -4 מחקרים כפולים סמיות שכללו יותר מ -88,000 חולים: מחקר CAPRIE, השוואת קלופידוגרל ו- ASA, ומחקרי ההשוואה CURE, CLARITY, COMMIT ו- ACTIVE-A. בין clopidogrel לבין פלסבו, שניהם ניתנו בשילוב עם ASA וטיפולים סטנדרטיים אחרים.
אוטם שריר הלב (MI), שבץ לאחרונה או מחלת עורקים היקפית מתועדת
מחקר CAPRIE כלל 19,185 חולים עם טרשת עורקים המתבטאים באוטם שריר הלב לאחרונה (
קלופידוגרל הפחיתה משמעותית את שכיחותם של אירועים איסכמיים חדשים ("נקודת סיום" משולבת של אוטם שריר הלב, שבץ איסכמי ומוות כלי דם) בהשוואה ל- ASA. בכוונה לטפל בניתוח נצפו 939 אירועים בקבוצת הקלופידוגרל ו -1,020 אירועים עם ASA, (הפחתת סיכון יחסי (RRR) 8.7%, [95% CI: 0.2 עד 16.4]; p = 0.045), המקביל לכל 1,000 מטופלים שטופלו במשך שנתיים ל- 10 חולים נוספים [CI: 0 עד 20] שהיו מונע מאירועים איסכמיים חדשים. ניתוח התמותה הכוללת כנקודת קצה משנית לא הראה הבדל משמעותי בין קלופידוגרל (5.8%) לבין ASA (6.0%).
בניתוח תת -קבוצות שבוצע לפתולוגיה מתאימה (אוטם שריר הלב, שבץ איסכמי ומחלת עורקים היקפית) נראה שהיתרון עקבי יותר (הגיע למשמעות סטטיסטית ב- p = 0.003) בחולים שנרשמו למחלת עורקים היקפית (במיוחד לאנשים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב) (RRR = 23.7%; CI: 8.9 עד 36.2) ופחות עקבי (לא שונה באופן משמעותי מ- ASA) בחולי שבץ (RRR = 7.3%; CI: מ - 5.7 עד 18.7 [p = 0.258]). בחולים נרשם למחקר רק על בסיס אוטם שריר הלב האחרון, clopidogrel היה נמוך יותר מבחינה מספרית, אך לא שונה סטטיסטית מ- ASA (RRR = - 4.0%; CI: - 22.5 עד 11.7 [p = 0.639]) בנוסף, ניתוח תת קבוצות לפי גיל הצביע כי התועלת של קלופידוגרל בחולים מעל 75 שנים הייתה נמוכה מזו שנראתה בחולים בני 75 שנים.
מכיוון שמחקר CAPRIE לא נועד להעריך את היעילות בקבוצות משנה בודדות, לא ברור אם ההבדלים בירידה בסיכון היחסי לתנאים מתאימים שונים הם אמיתיים או כתוצאה מסיכוי.
תסמונת כלילית חריפה
מחקר ה- CURE בוצע בקרב 12,562 חולים עם תסמונת כלילית חריפה ללא הגבהת קטע ST (אנגינה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q), שחלו בפרק האחרון של כאבים בחזה או סימפטומים המתאימים לאיסכמיה במהלך 24 השעות. המטופלים נדרשו לבצע שינויים באק"ג התואמים איסכמיה חדשה או העלאת אנזימי הלב או הטרופונין I או T לפחות פי 2 מה- ULN. החולים חולקו באקראי לקלופידוגרל (מינון טעינה של 300 מ"ג לאחר 75 מ"ג ליום, N = 6259 ) או פלסבו (N = 6303), שניהם ניתנים בשילוב עם ASA (75-325 מ"ג פעם ביום) וטיפולים סטנדרטיים אחרים מטופלים טופלו עד שנה. במחקר CURE, 823 מטופלים (6.6%) קיבלו טיפול במקביל של אנטגוניסטים לקולטני GPIIb / IIIa. הפרין ניתן ליותר מ -90% מהחולים והאחוז היחסי של ההתלבטות בין קלופידוגרל לפלסבו לא הושפעה באופן משמעותי מטיפול נלווה בהפרין.
מספר החולים שחוו את נקודת הסיום העיקרית (מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב או שבץ) היה 582 (9.3%) בקבוצת הקלופידוגרל ו -719 (11.4%) בקבוצת הפלסבו., עם ירידה בסיכון יחסי של 20%(95% CI 10% עד 28%; p = 0.00009) לקבוצת clopidogrel (17% הפחתת סיכון יחסי כאשר מטופלים טופלו באופן שמרני, 29% כאשר הם עברו אנגיופלסטיקה קורונרית טרנסומנטית (PTCA) עם או בלי סטנט ו -10% כאשר עברו מעקף עורקים כליליים השתלות (CABG). אירועים קרדיווסקולאריים חדשים (נקודת סיום עיקריים) נמנעו עם הפחתת הסיכון היחסי של 22% (CI: 8.6 עד 33.4), 32% (CI: 12.8 עד 46.4), 4% (CI: -26.9 עד 26.7 ), 6% (CI:: -33.5 עד 34.3) ו- 14% (CI: -31.6 עד 44.2), במהלך מרווחי המחקר 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ו- 9 -12 חודשים, לכן, בנוסף ל -3 חודשי טיפול, ההטבה o שנצפתה בקבוצת clopidogrel + ASA לא עלתה עוד יותר בעוד הסיכון לדימום נמשך (ראה סעיף 4.4).
השימוש ב- clopidogrel ב- CURE היה קשור לירידה בצורך בטיפול טרומבוליטי (RRR = 43.3%; CI: 24.3%עד 57.5%) ומעכבי GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6.5%, 28.3 %).
מספר החולים שחוו את נקודת הסיום השיתופית (מוות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב, שבץ או איסכמיה עקשן) היה 1,035 (16.5%) בקבוצת הקלופידוגרל ו -1,187 (18.8%) בקבוצת הפלסבו, עם ירידה בסיכון יחסי של 14 % (95% CI 6% עד 21%, p = 0.0005) לקבוצת הקלופידוגרל. הטבה זו נקבעה בעיקר על ידי הפחתה מובהקת סטטיסטית של "שכיחות אוטם שריר הלב" [287 (4.6%) בקבוצת הקלופידוגרל ו- 363 ( 5.8%) בקבוצת הפלצבו]. לא הייתה השפעה על שיעור האשפוז מחדש עקב אנגינה לא יציבה.
התוצאות שהתקבלו באוכלוסיות בעלות מאפיינים שונים (למשל תעוקת חזה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q, רמות סיכון נמוכות או גבוהות, סוכרת, צורך ברסקולריזציה, גיל, מין וכו ') נמצאו תואמות את התוצאות של "ראשוני בפרט, בניתוח פוסט-הוק של 2,172 מטופלים (17 % מכלל האוכלוסייה במחקר CURE) שעברו מיקום סטנט (Stent-CURE), הנתונים הראו RRR משמעותי של 26.2 % לטובת clopidogrel על פני פלסבו עבור נקודת הסיום הקו-ראשית (מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ) ו- RRR משמעותי של 23.9% עבור נקודת הסיום הקו-ראשית השנייה (מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ או איסכמיה יתר על כן, פרופיל הבטיחות של קלופידוגרל זה תת -קבוצה של מטופלים לא חשפה בעיות מיוחדות. לפיכך, התוצאות שהתקבלו על -ידי תת -קבוצה זו תואמות את התוצאות הכוללות. ssivi של המחקר.
התועלת שנצפתה עם קלופידוגרל הייתה בלתי תלויה בשימוש בטיפולים קרדיווסקולאריים חריפים וארוכי טווח אחרים (כגון הפרין / LMWH, אנטגוניסטים גליקופרוטאין IIb / IIIa, תרופות להורדת שומנים, חוסמי בטא ומעכבי ACE). היעילות של קלופידוגרל הייתה ללא תלות במינון ASA (75-325 מ"ג פעם ביום).
בחולים עם MI גבוה ב- ST segment segment, הבטיחות והיעילות של clopidogrel הוערכו בשני מחקרים אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרי פלסבו, CLARITY ו- COMMIT.
במחקר CLARITY נרשמו 3,491 חולים שהציגו תוך 12 שעות מתחילת הופעת ה- MI בגובה ST והיו מועמדים לטיפול תרומבוליטי. החולים קיבלו clopidogrel (מינון טעינה של 300 מ"ג, ואחריו 75 מ"ג ליום)., N = 1752) או פלסבו (n = 1739), הן בשילוב עם ASA (מינון טעינה של 150 עד 325 מ"ג, ואחריו 75-162 מ"ג ליום), תרופה פיברינוליטית ובמקרה הצורך הפרין נצפו במשך 30 יום. נקודת הסיום העיקרית הייתה התרחשות של אחד מהאירועים הבאים: חסימת עורקים הקשורים לאוטם, שנמצאה באנגיוגרפיה לפני השחרור, או מוות, או הישנות של MI לפני אנגיוגרפיה כלילית. עבור מטופלים שלא עברו אנגיוגרפיה כלילית, נקודת הסיום העיקרית הייתה מוות או הישנות של MI ביום 8 או בשחרור מבית החולים. אוכלוסיית החולים כללה 19.7% נשים ו -29.2% מהחולים אנשים בני 65+. בסך הכל, 99.7% מהחולים קיבלו פיברינוליטי (פיברין ספציפי: 68.7%, פיברין לא ספציפי: 31.1%), 89.5% הפרין, 78.7% חוסמי בטא, 54.7% מעכבי ACE ו -63% סטטינים.
שכיחות נקודת הסיום העיקרית הייתה חמישה עשר אחוזים (15.0%) בחולים בקבוצת הקלופידוגרל ו -21.7% בחולים בקבוצת הפלסבו, עם ירידה מוחלטת של 6.7% וירידה בסיכון של 36% לטובת קלופידוגרל (95% CI: 24.47%; שותפים הקשורים להתקף לב. הטבה זו הייתה עקבית בכל קבוצות המשנה שצוינו מראש, כולל גיל ומין, מיקום התקף לב וסוג תת -קבוצות פיברינוליטי או הפרין בשימוש.
במחקר COMMIT עם עיצוב פקטוריאלי 2x2 נרשמו 45,852 מטופלים שהציגו תוך 24 שעות מתחילת חשד לתסמיני MI, עם תמיכה בחריגות א.ק.ג. החולים קיבלו clopidogrel (75 מ"ג ליום, n = 22,961) או פלסבו (n = 22,891), בשילוב עם ASA (162 מ"ג / יום), במשך 28 ימים או עד לשחרור מבית החולים. בנקודות הקצה הראשוניות היה מוות מכל סיבה שהיא ו התופעה הראשונה של התקף לב, שבץ או מוות. האוכלוסייה כללה 27.8% נשים, 58.4% מטופלים בני 60+ (26% ≥ 70 שנים) ו -54.5% מהחולים קיבלו פיברינוליטי.
Clopidogrel הפחית משמעותית את הסיכון היחסי למוות מכל סיבה ב -7% (p = 0.029), ואת הסיכון היחסי לשילוב של התקף לב, שבץ או מוות ב -9% (p = 0.002), עם ירידה מוחלטת של 0.5 % ו- 0.9%, בהתאמה. הטבה זו הייתה עקבית עם הגיל, המין והשימוש או בפיברנוליטיקה אחרת, ונראתה כבר ב -24 השעות הראשונות.
פרפור פרוזדורים
מחקרי ACTIVE-W ו- ACTIVE-A, מחקרים נפרדים במסגרת תוכנית ACTIVE, כללו מטופלים עם פרפור פרוזדורים (AF) אשר היו בעלי גורם סיכון אחד לפחות לאירועי כלי דם. בהתבסס על קריטריוני ההרשמה, רופאים כללו מטופלים במחקר ACTIVE-W אם היו זכאים לטיפול באנטגוניסטים של ויטמין K (AVK) (כגון warfarin). מחקר ACTIVE-A כלל מטופלים שלא יכלו לקבל טיפול ב- AVK מכיוון שהם לא היו מסוגלים או לא רוצים לעבור את הטיפול.
מחקר ACTIVE-W הוכיח כי טיפול בנוגדי קרישה באנטגוניסטים של ויטמין K היה יעיל יותר מאשר טיפול ב- clopidogrel ו- ASA.
ACTIVE-A (n = 7,544) הוא מחקר רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, המשווה בין קלופידוגרל 75 מ"ג ליום + ASA (N = 3,772) לבין פלסבו + ASA (N = 3,782). המינון המומלץ של ASA היה בין 75 ל -100 מ"ג ליום. החולים טופלו עד 5 שנים.
מטופלים שאקראו לתוכנית ACTIVE נדרשו לתעד AF, למשל. AF קבוע או לפחות 2 פרקים של AF לסירוגין שהתרחשו ב -6 החודשים האחרונים ובוודאי היו לפחות אחד מגורמי הסיכון הבאים:
• גיל ≥ 75 שנים או
• גיל בין 55 ל -74 שנים ה
• סוכרת הדורשת טיפול תרופתי o
• MI מתועד קודם או מחלת לב כלילית מתועדת;
• מטופלים ביתר לחץ דם מערכתי;
• שבץ קודם, התקף איסכמי חולף (TIA) או תסחיף מערכתי שאינו מערכת העצבים המרכזית;
• תפקוד לקוי של החדר השמאלי עם חלק פליטת החדר השמאלי
• ארטיופתיה מחיקה היקפית מתועדת.
הציון הממוצע של CHADS2 היה 2.0 (טווח 0-6).
קריטריוני ההרחקה העיקריים לחולים כללו כיב פפטי שתועד ב -6 החודשים הקודמים; דימום תוך מוחי קודם; טרומבוציטופניה משמעותית (ספירת טסיות דם
שבעים ושלושה אחוזים (73%) מהחולים שנרשמו למחקר ACTIVE-A לא היו כשירים לקחת AVK בעקבות הערכה רפואית, חוסר יכולת לעמוד במעקב INR (International Normalized Ratio), נטייה ליפול או לסבול בראש טראומה או דימום ספציפי. סיכון; עבור 26% מהחולים החלטת הרופא התבססה על חוסר רצונו של המטופל לקחת VKA.
41.8% מאוכלוסיית המחקר היו נשים. הגיל הממוצע היה 71 שנים, 41.6% מהחולים היו בני 75+. בסך הכל טופלו 23% מהחולים בתרופות נוגדות קצב, 52.1% בחוסמי בטא, 54.6% במעכבי ACE ו -25% בסטטינים.
מספר החולים שהגיעו לנקודת הסיום העיקרית (זמן עד שבץ ראשון, MI, תסחיף מערכתי שאינו מערכת העצבים המרכזית או מוות כלי דם) היה 832 חולים (22.1%) בקבוצת clopidogrel + ASA. ו -924 חולים (24.4%) בפלסבו. קבוצת ASA (הפחתת סיכון יחסי של 11.1%; 95%CI 2.4%-19.1%; p = 0.013), בעיקר בשל הפחתה גדולה בשכיחות שבץ. שבץ אירע אצל 296 חולים (7.8%) שטופלו ב- clopidogrel + ASA וב -408 מטופלים (10.8%) שטופלו בפלסבו + ASA (הפחתת סיכון יחסי של 28, 4%; 95%CI, 16.8%-38.3%; p = 0.00001).
אוכלוסיית ילדים
במחקר מינון מצטבר של 86 תינוקות או תינוקות עד גיל 24 חודשים בסיכון לפקקת (PICOLO), הוערך הקלופידוגרל במינונים עוקבים של 0.01, 0.1 ו -0.2 מ"ג / ק"ג בתינוקות. ובתינוקות ו 0.15 מ"ג / ק"ג. בילודים בלבד. המינון של 0.2 מ"ג לק"ג השיג עיכוב ממוצע של 49.3% (צבירת טסיות הנגרמת על ידי 5 מיקרוגרם ADP), דומה לזה של מבוגרים הנוטלים קלופידוגרל 75 מ"ג ליום.
במחקר אקראי, כפול סמיות, קבוצה מקבילה (CLARINET), 906 מטופלים ילדים (יילודים ותינוקות) עם מחלת לב מולדת ציאנוטית מוחלשת עם shunt עורקי ריאתי מערכתי, חולקו באופן אקראי לקבלת קלופידוגרל 0.2 מ"ג לק"ג. (N = 467) או פלסבו (n = 439) עם טיפול רקע במקביל עד השלב הניתוחי השני. הזמן הממוצע מהשתלת shunt פליאטי ועד לניהול התרופה הראשון במחקר היה 20 יום. כ -88% מהחולים קיבלו ASA במקביל (בין 1 ל -23 מ"ג / ק"ג / יום). לא היה הבדל מובהק בין הקבוצות לגבי נקודת הסיום העיקרית המורכבת של מוות, פקקת shunt או התערבות לבבית קשורה לפני גיל 120 יום בעקבות אירוע שנחשב לטרומבוטי באופיו (89 [19.1%] לקבוצת clopidogrel ו- 90 [20.5 %] עבור קבוצת הפלסבו) (ראה סעיף 4.2). דימום היה התגובה השלילית הנפוצה ביותר הן בקבוצת הקלופידוגרל והן בקבוצת הפלסבו, אולם לא היה הבדל משמעותי בקצב הדימום בין הקבוצות. במקום בגיל שנה קיבלו clopidogrel עד גיל 18 חודשים.לא נצפו חששות בטיחותיים במהלך תקופת מעקב ארוכה זו.
מחקרי CLARINET ו- PICOLO נערכו תוך שימוש בתמיסה של קלופידוגרל. במחקר זמינות ביולוגית יחסית במבוגרים, הפתרון שהכיל clopidogrel הציג מידת ספיגה דומה וקצב ספיגה מעט גבוה יותר של המטבוליט העיקרי (הלא פעיל) במחזור הדם מאשר הלוח המורשה.
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות -
קְלִיטָה
לאחר מינונים אוראליים בודדים וחוזרים של 75 מ"ג ליום, קלופידוגרל נספג במהירות. רמות הפלזמה הגבוהות ביותר של התרופה ככזו (כ -2.2-2.5 ננוגרם / מ"ל לאחר מנה אחת אוראלית של 75 מ"ג) מתרחשות כ -45 דקות לאחר הניהול. הקליטה היא לפחות 50% בהתבסס על הפרשת השתן של מטבוליטים של קלופידוגרל.
הפצה
במבחנהאו, קלופידוגרל והמטבוליט העיקרי (הלא פעיל) שלו נקשרים באופן הפיך לחלבוני פלזמה אנושיים (98% ו -94%, בהתאמה). הקשר אינו רווי בַּמַבחֵנָה בטווח ריכוזים רחב.
ביו טרנספורמציה
Clopidogrel הוא metabolized בהרחבה על ידי הכבד. בַּמַבחֵנָה וכן in vivo, קלופידוגרל עוברת חילוף חומרים בשני מסלולים מטבוליים עיקריים: אסטרז אחד בתיווך המוביל להידרולזה לנגזרת החומצה הקארבוקסילית הלא פעילה שלו (85% מהמטבוליטים במחזור הדם), ואחד המתווך על ידי מספר ציטוכרום P450. -קלופידוגרל שינוי לאחר מכן של מטבוליט הביניים 2-אוקסו-קלופידוגרל מוביל להיווצרות המטבוליט הפעיל, נגזרת תיאול של קלופידוגרל. בַּמַבחֵנָה מסלול מטבולי זה מתווך על ידי CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. מטבוליט התיול הפעיל שהיה מבודד במבחנהאו, הוא נקשר במהירות ובלתי הפיכה לקולטני טסיות, וכתוצאה מכך מעכב את צבירת הטסיות.
לאחר מתן מנה אחת של 300 מ"ג של קלופידוגרל, Cmax של המטבוליט הפעיל היה גבוה פי שניים מאשר לאחר מתן מינון התחזוקה של 75 מ"ג למשך 4 ימים.Cmax נצפה כ- 30 עד 60 דקות לאחר הניהול.
חיסול
בבני אדם, לאחר מינון אוראלי של קלופידוגרל המסומן ב- 14C, כ -50% מופרשים בשתן וכ -46% בצואה תוך 120 שעות ממועד המינון. לאחר מנה אחת של 75 מ"ג, מחצית החיים של קלופידוגרל היא כ -6 מחצית החיים של החיסול של המטבוליט העיקרי (הלא פעיל) במחזור הדם היא שמונה שעות לאחר מתן מנה אחת וחוזרת.
פרמקוגנטיקה
CYP2C19 מעורב ביצירת המטבוליט הפעיל והן מטבוליט הביניים 2-אוקסו-קלופידוגרל. פרמקוקינטיקה של המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל והשפעות נוגדות טסיות, כפי שנמדד בשיטות צבירת טסיות לשעבר vivo, משתנים בהתאם לגנוטיפ CYP2C19.
האלל CYP2C19 * 1 אחראי על חילוף החומרים התפקודי במלואו בעוד שהאללים CYP2C19 * 2 ו- CYP2C19 * 3 אינם פונקציונליים. אצל אסייתים (99%). אללים אחרים הקשורים לחילוף חומרים נעדר או מופחת הם פחות שכיחים וכוללים CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ו * 8. לחילוף חומרים גרוע יהיו שני אללים שאינם מתפקדים תדרים שפורסמו עבור CYP2C19 גנוטיפים השייכים למטבוליסטים ירודים הם כ -2% לקווקזים, 4% לשחורים ו -14% לבדיקות סיניות זמינים לזיהוי גנוטיפ CYP2C19 של מטופל.
מחקר חוצה של 40 נבדקים בריאים, 10 נבדקים עבור כל אחת מארבע קבוצות המטבוליזם של CYP2C19 (מהיר במיוחד, נרחב, בינוני ואיטי), העריך את התגובה הפרמקוקינטית וטסיות הדם באמצעות קלופידוגרל 300 מ"ג ואחריו 75 מ"ג ליום ו -600 מ"ג ואחריו 150 מ"ג ליום למשך 5 ימים (מצב יציב) לכל קבוצה. לא היה הבדל מהותי בחשיפה של מטבוליטים פעילים ובעיכוב ממוצע של צבירת טסיות (PAH) בין מטבוליסטים מהירים במיוחד, נרחבים ובינוניים. במטבוליזים ירודים החשיפה למטבוליט הפעיל ירדה ב-63-71% בהשוואה למטבוליסטים נרחבים. תגובה נוגדת טסיות בעקבות משטר מינון של קלופידוגרל 300 מ"ג / 75 מ"ג ירדה בקרב מטבוליזם גרוע עם PAH ממוצע (5 מיקרומטר ADP) ב- 24% (24 שעות) ו- 37% (יום 5) בהשוואה ל- "PAH שנמצא במטבוליזם נרחב ב -39% (24 שעות) ו -58% (יום 5) וזה שנצפה אצל מטבוליזם בינוני ב -37% (24 שעות) ו -60% (יום 5). מינון של 600 מ"ג / 150 מ"ג, החשיפה למטבוליט הפעיל הייתה גבוהה יותר החשיפה נמצאה בקבוצת הקלופידוגרל 300 מ"ג / 75 מ"ג. בנוסף PAH עמד על 32% (24 שעות) ו -61% (יום 5), ערך גבוה מזה שנצפה בקבוצת המטבולינים המסכנים שטופלו ב- 300 מ"ג / משטר המינון של 75 מ"ג והיה דומה לזה של שאר קבוצות המטבוליזם של CYP2C19 שטופלו במינון של 300 מ"ג / 75 מ"ג. תוצאות ניסויים קליניים לא קבעו מינון מתאים לאוכלוסיית מטופלים זו.
בהתאם לתוצאות הנ"ל, מטא-אנליזה הכוללת 6 מחקרים שכללו 335 נבדקים שטופלו ב- clopidogrel במצב יציב, הראו ירידה בחשיפה למטבוליט הפעיל של 28% עבור מטבוליזים בינוניים ו- 72% של מטבוליזים בינוניים. בעוד עיכוב צבירת הטסיות (5 מיקרומטר ADP) ירד עם הבדלים ב- PAH של 5.9% ו- 21.4% בהתאמה בהשוואה למטבוליסטים נרחבים.
ההשפעה של הגנוטיפ CYP2C19 על התוצאות הקליניות בחולים שטופלו ב- clopidogrel לא הוערכה בניסויים קליניים פרוספקטיביים, אקראיים ומבוקרים. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ו- ACTIVE-A (n = 601), ומספר קבוצות שפורסמו לימודים.
במחקר TRITON-TIMI 38 וב -3 מחקרי קבוצה (Collet, Sibbing, Giusti) קבוצת החולים המשולבת עם מטבוליזם בינוני ואיטי מדווחת על שכיחות גבוהה יותר של אירועים קרדיווסקולריים (מוות, אוטם שריר לב ושבץ) או פקקת סטנט. למטבוליזם נרחב.
במחקר CHARISMA ובמחקר עוקבה (סיימון), נצפתה שכיחות מוגברת של אירועים רק אצל מטבוליזם גרוע בהשוואה למטבוליסטים נרחבים.
במחקרים CURE, CLARITY, ACTIVE-A ובאחד ממחקרי הקוהרה (טרנק) לא נצפתה עלייה בשכיחות האירועים בהתבסס על מצב המטבוליזם.
אף אחד מהניתוחים הללו לא היה בגודל מספיק כדי לזהות הבדלים בתוצאות אצל מטבוליזם ירוד.
אוכלוסיות מיוחדות
הפרמקוקינטיקה של המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל אינה ידועה באוכלוסיות מיוחדות אלה.
ליקוי כלייתי
לאחר מינונים יומיים חוזרים של 75 מ"ג ליום של clopidogrel בנבדקים עם תפקוד לקוי של הכליות (פינוי קריאטינין 5 עד 15 מ"ל / דקה), העיכוב של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP היה נמוך יותר (25%) מזה שנצפה בנבדקים בריאים. הארכת זמן הדימום הייתה דומה לזו שנראתה אצל נבדקים בריאים שקיבלו קלופידוגרל 75 מ"ג ליום. בנוסף, הסבילות הקלינית הייתה טובה בכל החולים.
ספיקת כבד
לאחר מינונים חוזרים של קלופידוגרל 75 מ"ג ליום במשך 10 ימים בחולים עם ליקוי כבד חמור, העיכוב של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP היה דומה לזה שנצפה בנבדקים בריאים. האורך הממוצע של זמן הדימום היה דומה גם בין שתי הקבוצות.
גזע
שכיחותם של אללים CYP2C19 המובילים לפעילות מטבולית CYP2C19 מופחתת ובינונית משתנה לפי גזע / מוצא אתני (ראה פרמקוגנטיקה). מהספרות, נתונים מוגבלים זמינים באוכלוסיות אסיאתיות כדי להעריך את ההשלכה הקלינית של גנוטיפ של CYP זה על אירועים קליניים.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים -
במחקרים לא-קליניים בחולדות ובבונים, שינוי הפרמטרים של הכבד היה האפקט הנפוץ ביותר. הדבר התרחש במינונים גבוהים לפחות פי 25 מהמינון הקליני המקביל של 75 מ"ג ליום. ניתן לבני אדם, והיה תוצאה של השפעה על אנזימים מטבוליים בכבד. לא נצפתה השפעה של קלופידוגרל על אנזימים מטבוליים בכבד בבני אדם במינונים טיפוליים.
במינונים גבוהים מאוד דווח על חולדות קיבה ירודה (גסטריטיס, שחיקות קיבה ו / או הקאות) אצל החולדה והבבון.
לא נצפתה השפעה מסרטנת לאחר מתן קלופידוגרל בעכברים במשך 78 שבועות ובחולדות במשך 104 שבועות עד למינון של 77 מ"ג / ק"ג ליום (המייצג לפחות פי 25 מהחשיפה המתרחשת במינון הקליני. של 75 מ"ג ליום. בבני אדם).
Clopidogrel הוערך בסדרה של מחקרי גנוטוקסיות ב מבחנה ובתוך vivאו שהוא לא הראה כל פעילות גנוטוקסית.
Clopidogrel לא הראה כל השפעה על פוריות בחולדות זכר ונקבה ולא הראה השפעות טרטוגניות לא בארנב "עכברוש או". כאשר ניתנה לחולדות מניקות קלופידוגרל גרם לעיכוב קל בהתפתחות הצאצאים. מחקרים פרמקוקינטיים ספציפיים שנערכו עם קלופידוגרל המסומנים הראו כי התרכובת העיקרית והמטבוליטים שלה מופרשים בחלב. כתוצאה מכך, לא ניתן לשלול השפעה ישירה (רעילות קלה) או עקיפה (טעימה ירודה).
06.0 מידע פרמצבטי -
06.1 מרכיבים -
גַרעִין:
תאית מיקרו -גבישית
מניטול
Hydroxypropylcellulose
קרוספובידון (סוג A)
חומצת לימון מונוהידראט
מקרוגול 6000
חומצה סטארית
טַלק
ציפוי:
היפרומלוז (E464)
מונוהידראט לקטוז
תחמוצת ברזל אדומה (E172)
טריאציטין (E1518)
דו תחמוצת טיטניום (E171)
06.2 חוסר התאמה "-
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף "-
3 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון -
בשלפוחיות PVC / PE / PVDC / אלומיניום יש לאחסן מתחת ל -25 מעלות צלזיוס.
בשלפוחיות אלומיניום / אלומיניום, תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 טבליות מצופות סרט.
שלפוחיות PVC / PE / PVDC / אלומיניום או שלפוחית אלומיניום / אלומיניום / אלומיניום / אלומיניום (אלומיניום / אלומיניום) שלפוחיות ארוזות בקופסת קרטון.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול -
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
07.0 מחזיק "רשות השיווק" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 מילאנו
08.0 מספר אישור השיווק -
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 14 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643010
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 28 טבליות בשלפוחית PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643022
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 30 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643034
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 50 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643046
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 56 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643059
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 84 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643061
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 90 טבליות בשלפוחית PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643073
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 98 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643085
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 100 טבליות בתוך שלפוח PVC / PE / PVDC-AL-AIC 039643097
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 14 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 28 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 30 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 50 טבליות בתוך שלפוחית PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 56 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 84 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 90 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 98 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 מ"ג טבליות מצופות סרט" 100 טבליות באריזות שלפוחיות PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור -
תאריך האישור הראשון: אפריל 2010.
תאריך החידוש האחרון: אוקטובר 2014.
10.0 תאריך עדכון הטקסט -
קביעת AIFA מיום 13 ביולי 2015
11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי -
12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה ומוצרי בקרה איכותיים -
-ricotta-facile-e-veloce.jpg)
