רכיבים פעילים: חיסון נגד וירוס הפפילומה האנושי [סוג 6, 11, 16, 18] (רקומביננטי, סופח)
Gardasil, השעיה להזרקה
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
השעיית GARDASIL הניתנת להזרקה
02.0 הרכב איכותי וכמותי
מנה אחת (0.5 מ"ל) מכילה בערך:
וירוס הפפילומה האנושי 1 סוג 6 חלבון L1 20 מק"ג
וירוס הפפילומה האנושי 1 סוג 11 חלבון L1 40 מק"ג
וירוס הפפילומה האנושי 1 סוג 16 חלבון L1 40 מק"ג
וירוס הפפילומה האנושי סוג 18 חלבון L1 20 מק"ג
1 וירוס הפפילומה האנושי = HPV.
2 חלבון L1 בצורה של חלקיקים דמויי וירוס המיוצרים על ידי תאי שמרים (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (זן 1895)) על ידי טכנולוגיית DNA רקומביננטי.
3 נספגים על תמיסת אלומיניום הידרוקסיפוספט סולפט אמורפי (0.225 מיליגרם אל).
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
השעיה להזרקה.
לפני הרעד, Gardasil עשוי להופיע כנוזל שקוף עם משקע לבן. לאחר ערבוב יסודי, הוא מופיע כנוזל לבן, סתום.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
Gardasil הוא חיסון המיועד לשימוש מגיל 9 למניעת:
- נגעים באברי המין הטרום סרטניים (של צוואר הרחם, הפות והנרתיק), נגעים אנאליים טרום סרטניים, סרטן צוואר הרחם וסרטן אנאלי הנגרמים על ידי סוגים שונים של אונקוגניים של וירוס הפפילומה האנושי (HPV)
- נגעים באברי המין (קונדילומה acuminata) הנגרמים על ידי סוגים ספציפיים של HPV
עיין בסעיפים 4.4 ו -5.1 למידע חשוב בנוגע לנתונים תומכים לאינדיקציות טיפוליות.
יש לקבוע את השימוש ב- Gardasil בהתאם להמלצות הרשמיות.
04.2 מינון ושיטת הניהול
מִנוּן
אנשים מגיל 9 עד 13 שנים כולל
ניתן לתת Gardasil לפי לוח זמנים של 2 מנות (0.5 מ"ל ב -0.6 חודשים) (ראה סעיף 5.1).
אם המנה השנייה של החיסון ניתנת מוקדם יותר משישה חודשים לאחר המנה הראשונה, תמיד יש לתת מנה שלישית.
לחלופין ניתן לנהל את Gardasil לפי לוח זמנים של 3 מנות (0.5 מ"ל לאחר 0, 2, 6 חודשים).
יש לתת את המנה השנייה לפחות חודש לאחר המנה הראשונה ואת המנה השלישית לפחות 3 חודשים לאחר המנה השנייה. כל שלוש המנות צריכות להינתן תוך שנה.
אנשים מגיל 14 ומעלה
יש לתת את Gardasil לפי לוח זמנים של 3 מנות (0.5 מ"ל לאחר 0, 2, 6 חודשים).
יש לתת את המנה השנייה לפחות חודש לאחר המנה הראשונה ואת המינון השלישי יש לתת לפחות 3 חודשים לאחר המנה השנייה. כל שלוש המנות צריכות להינתן תוך שנה.
השימוש ב- Gardasil חייב להיות בהתאם להמלצות רשמיות.
אוכלוסיית ילדים:
הבטיחות והיעילות של Gardasil בילדים מתחת לגיל 9 לא נקבעו. אין נתונים זמינים (ראה סעיף 5.1).
מומלץ לאנשים המקבלים מנה ראשונה של Gardasil לסיים את קורס החיסון עם Gardasil (ראה סעיף 4.4).
הצורך במינון הגברה לא נקבע.
שיטת ניהול
יש לתת את החיסון בזריקה תוך שרירית. האתר המועדף הוא אזור הדלתא של הזרוע העליונה או האזור האנטרו -צדדי העליון של הירך.
אסור להזריק גרדאסיל תוך -כלי דם. מתן תת עורית ובין עורית לא נחקרו. שיטות ניהול אלה אינן מומלצות (ראה סעיף 6.6).
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לחומרים הפעילים או לכל אחד מהחומרים המרכזיים.
אנשים שמפתחים סימפטומים המעידים על רגישות יתר לאחר קבלת מנה של Gardasil לא צריכים לקבל מינונים נוספים של Gardasil.
יש לדחות את הטיפול ב- Gardasil אצל אנשים הסובלים ממחלת חום קשה חריפה. עם זאת, נוכחות של זיהום קל, כגון דלקת קלה בדרכי הנשימה העליונות או חום קל, אינה מהווה התווית נגד לחיסון.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
ההחלטה לחסן נבדק חייבת לקחת בחשבון את הסיכון לחשיפה קודמת ל- HPV והיתרון הפוטנציאלי של החיסון.
כמו כל החיסונים להזרקה, תמיד צריך להיות זמין טיפול רפואי הולם במקרה של תגובה אנפילקטית נדירה לאחר מתן החיסון.
סינקופה (התעלפות) עלולה להתרחש בעקבות, או אפילו לפני, כל חיסון במיוחד בקרב מתבגרים כתגובה פסיכוגנית להזרקת מחט.תופעה זו יכולה להיות מלווה בהפרעות נוירולוגיות שונות כגון הפרעות ראייה חולפות, פרסטזיה ותנועות טוניק. איברים -קליניים במהלך לכן יש לשמור על נבדקים מחוסנים במשך 15 דקות לאחר מתן החיסון.
חשוב שיהיו נהלים מתאימים למניעת פציעות הנגרמות מעילפון.
כמו כל חיסון אחר, חיסון עם Gardasil עשוי שלא להבטיח את ההגנה של כל האנשים המחוסנים.
Gardasil תגן רק מפני מחלות הנגרמות על ידי HPV מסוג 6, 11, 16 ו -18, ובמידה מוגבלת מפני מחלות הנגרמות על ידי כמה סוגי HPV הקשורים (ראה סעיף 5.1). לכן, יש להמשיך לעקוב אחר אמצעי הזהירות המתאימים נגד מחלות מין.
Gardasil מיועד לשימוש מניעתי בלבד ואין לו השפעה על זיהומים פעילים או מחלת HPV קלינית מבוססת. לא הוכח כי לגארדאסיל יש השפעה טיפולית. לכן החיסון אינו מיועד לטיפול בסרטן צוואר הרחם, נגעים דיספלסטיים בדרגה גבוהה של צוואר הרחם, הפות והנרתיק או יבלות באברי המין. החיסון גם אינו מצוין כדי למנוע התקדמות של נגעים קיימים אחרים הקשורים לנגיף הפפילומה האנושי.
Gardasil אינו מונע פגיעה עקב חיסון מסוג HPV באנשים שנדבקו באותו סוג HPV בזמן החיסון (ראה סעיף 5.1).
לצורך השימוש ב- Gardasil בנשים בוגרות, יש לקחת בחשבון את השונות של שכיחות סוגי HPV באזורים גיאוגרפיים שונים.
החיסון אינו מחליף סקר צוואר הרחם השגרתי. מכיוון ששום חיסון אינו יעיל במאת האחוזים ומכיוון שגארדסיל אינו מגן מפני כל סוגי HPV או זיהומים קיימים של HPV, בדיקת צוואר הרחם השגרתית נותרת קריטית ויש להיעשות בהתאם להמלצות מקומיות.
הבטיחות והאימונוגניות של החיסון הוערכו בקרב אנשים עם זיהום ידוע בנגיף חיסוני אנושי (HIV) בגילאי 7 עד 12 שנים (ראה סעיף 5.1). אנשים עם תגובה חיסונית מופחתת, בשל שימוש בטיפול דיכוי חיסוני חזק, פגם גנטי או סיבות אחרות, אינם רשאים להגיב לחיסון.
חיסון זה צריך להינתן בזהירות לאנשים הסובלים מטרומבוציטופניה או כל הפרעת קרישה אחרת שכן דימום עלול להתרחש אצל אנשים אלה לאחר מתן תוך שרירי.
כרגע נערכים מחקרי הארכה ארוכי טווח לקביעת משך ההגנה (ראה סעיף 5.1).
אין נתוני בטיחות, אימונוגניות או יעילות התומכים בהחלפה של Gardasil עם חיסונים אחרים ל- HPV.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
בכל המחקרים הקליניים, נבדקים שקיבלו אימונוגלובולינים או מוצרי דם אנושיים בתוך 6 חודשים לפני מינון החיסון הראשון לא נכללו.
השתמש עם חיסונים אחרים
מתן טיפול במקביל (עם זאת, באתרי הזרקה שונים לחיסונים הניתנים להזרקה) של Gardasil עם חיסון הפטיטיס B (רקומביננטי) אינו מפריע לתגובה החיסונית לסוגי HPV. רמת seroprotective anti-HBs ≥ 10 mIU / ml) לא השתנתה (96.5% לחיסון במקביל ו -97.5% לחיסון הפטיטיס B הניתן לבד).
ממוצעים של כותרות נוגדנים גיאומטריות אנטי-HB הופחתו במתן שיתוף, אולם המשמעות הקלינית של תצפית זו לא נקבעה.
ניתן לתת את Gardasil במקביל לחיסון חיזוק משולב המכיל דיפטריה (ד) וטטנוס (T) יחד עם שעלת [מרכיב תאי] (ap) ו / או [לא פעיל] פוליומיאליטיס (IPV) (חיסונים dTap, dT-IPV, dTap- IPV) מבלי להפריע בשום אופן לתגובה החיסונית למרכיבים השונים של כל חיסון. עם זאת, נצפתה מגמה נמוכה יותר ברמות GMT אנטי-HPV בקבוצת החולים שקיבלו טיפול משותף.
המשמעות הקלינית של תצפית זו אינה ידועה. נתונים אלה מבוססים על תוצאות שנצפו במחקר קליני שנערך על ידי מתן חיסון משולב dTap-IPV במקביל למנה הראשונה של Gardasil (ראה סעיף 4.8).
מתן טיפול משותף של Gardasil עם חיסונים אחרים מאלה שהוזכרו לעיל לא נחקר.
השתמש עם אמצעי מניעה הורמונליים
בניסויים קליניים, 57.5% מהנשים בגילאי 16 עד 26 ו -31.2% מהנשים בגילאי 24 עד 45 שקיבלו גרדאסיל השתמשו באמצעי מניעה הורמונליים במהלך החיסון. נראה כי השימוש באמצעי מניעה הורמונליים לא השפיע על התגובה החיסונית לגארדסיל.
04.6 הריון והנקה
הֵרָיוֹן
לא בוצעו מחקרי חיסון ספציפיים בנשים בהריון. במהלך תוכנית הפיתוח הקליני, 3,819 נשים (מתוכן 1,894 קיבלו את החיסון ו -1,925 הפלסבו) פיתחו לפחות הריון אחד. לא דווח על הבדלים משמעותיים בסוג החריגות או בשיעור ההריונות הלא מוצלחים בקרב נשים שקיבלו גרדאסיל ואלו שקיבלו פלסבו. נתונים אלה על נשים בהריון (יותר מ -1,000 מקרים מושפעים) מצביעים על שום מום או על רעילות של העובר / הילוד.
נתונים על מתן Gardasil במהלך ההריון לא סיפקו דיווחים כלשהם בנוגע לבטיחות השימוש. עם זאת, נתונים אלה אינם מספיקים להמליץ על השימוש ב- Gardasil במהלך ההריון, ולכן יש לדחות את החיסון עד להשלמת ההריון.
זמן האכלה
באמהות מניקות שקיבלו גרדאסיל או פלסבו במהלך תקופת החיסון של ניסויים קליניים, שכיחות תופעות הלוואי בקרב אמהות ותינוקות הייתה דומה בין החיסון לקבוצת הפלסבו. יתר על כן, האימונוגניות של החיסון הייתה דומה בין אמהות מניקות לנשים שהיו לא מניקה במהלך מתן החיסון.
לכן ניתן להשתמש ב- Gardasil במהלך ההנקה.
פוריות
מחקרים בבעלי חיים אינם מראים השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס לרעילות הרבייה (ראה סעיף 5.3). לא נצפתה השפעה על פוריות הגברים בחולדות (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
לא בוצעו מחקרים על ההשפעות על יכולת הנהיגה ושימוש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות
א סיכום פרופיל הבטיחות
ב -7 ניסויים קליניים (כולל 6 מבוקרי פלסבו), אנשים שנרשמו קיבלו Gardasil או פלסבו ביום ההרשמה וכ- 2 ו -6 חודשים לאחר ההרשמה. מעט אנשים (0.2%) הפסיקו את הניסוי עקב תגובות שליליות. הבטיחות הוערכה, הן עבור כל אוכלוסיית המחקר (6 מחקרים) והן עבור תת -קבוצה מוגדרת מראש של אוכלוסיית המחקר (מחקר אחד), בהתבסס על מעקב אחר כרטיסי חיסון (VRC - כרטיס דוח חיסונים), תוך 14 יום לאחר כל זריקה של Gardasil או פלסבו.אנשים שנמצאו במעקב על בסיס מעקב באמצעות כרטיס החיסון ל- VRC כללו 10,088 אנשים שקיבלו את Gardasil (כולל 6,995 נקבות בגילאי 9 עד 45 שנים ו -3,093 זכרים בגילאי 9 עד 26 שנים בזמן ההרשמה) ו -7,995 אנשים שקיבלו פלסבו ( 5,692 נקבות ו -2,303 זכרים).
תופעות הלוואי השכיחות ביותר שנצפו היו אלה באתר ההזרקה (77.1% מהמחוסנים תוך 5 ימים לאחר כל מפגש חיסון) וכאבי ראש (16.6% מהמחוסנים). תגובות שליליות אלה היו בדרך כלל מתונות או מתונות בעוצמתן.
ב טבלת סיכום של תגובות שליליות
מחקרים קליניים
טבלה 1 מציגה את תופעות הלוואי הקשורות לחיסון שנצפו בנבדקים שקיבלו Gardasil בתדירות של לפחות 1.0%, וגם בתדירות גבוהה יותר מזה שנצפו בנבדקים שקיבלו פלסבו. התגובות היו מקובצות לפי תדירות בהתאם לאמנה הבאה :
[שכיח מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥ 1/100 עד
ניסיון לאחר השיווק
טבלה 1 כוללת גם תופעות לוואי נוספות שדווחו באופן ספונטני במהלך השימוש שלאחר השיווק ב- Gardasil ברחבי העולם. מכיוון שאירועים אלה דווחו מרצון מגודל אוכלוסייה לא בטוח, לא תמיד ניתן להעריך באופן מהימן את תדירותם או ליצור קשר סיבתי. עם חשיפה לחיסון. כתוצאה מכך, תדירות תופעות הלוואי הללו מוגדרת כ"לא ידועה ".
טבלה 1: תופעות לוואי בעקבות ניהול Gardasil במהלך מחקרים מעקב קליני ואחרי שיווק
* אירועי לוואי לאחר השיווק (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים)
1 בניסויים קליניים, סחרחורת נצפתה כתגובת לוואי שכיחה בקרב נשים. אצל גברים, סחרחורת לא נצפתה בתדירות גבוהה יותר בנבדקים מחוסנים מאשר בנבדקים שקיבלו פלסבו.
בנוסף, תגובות שליליות שנחשבו לחיסון או פלסבו הקשורות לחוקרים נצפו בניסויים קליניים בתדירות של פחות מ -1%:
הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal
נדיר מאוד: ברונכוספזם.
הפרעות עור ורקמות תת עוריות
נדיר: כוורות.
תשעה מקרים (0.06%) של אורטיקריה דווחו בקבוצת Gardasil ו -20 מקרים (0.15%) נצפו בקבוצת הפלצבו המכילה תוספת.
במהלך הניסויים הקליניים, אנשים באוכלוסייה שהעריכו את בטיחות השימוש דיווחו על מצבים רפואיים חדשים במהלך תקופת המעקב. בין 15,706 האנשים שקיבלו את Gardasil ו -13,617 אנשים שקיבלו פלסבו, דווחו על 39 מקרים של דלקת פרקים / ארתרופתיה לא ספציפית, כולל 24 בקבוצת Gardasil ו -15 בקבוצת הפלסבו.
במחקר קליני שכלל 843 מתבגרים בריאים (זכרים ונקבות) בגילאי 11-17 שנים, מתן המנה הראשונה של גרדאסיל במקביל עם דיפטריה משולבת, טטנוס, שעלת [מרכיב תאי] ו [לא מופעל] פוליומיאליטיס, הראה כי אתר ההזרקה נפיחות וכאבי ראש דווחו בתדירות גבוהה יותר לאחר ניהול משותף. ההבדלים שנצפו היו
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור רציף של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.
04.9 מנת יתר
היו דיווחים על מתן מינונים גבוהים מהמומלצים של Gardasil.
באופן כללי, פרופיל אירוע הלוואי שדווח במקרה של מנת יתר היה דומה לזה של המינונים היחידים המומלצים של Gardasil.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: חיסון ויראלי, קוד ATC: J07BM01
מנגנון הפעולה
Gardasil הוא חיסון רביע-משולב שאינו מדבק, המוכן מחלקיקים דמויי וירוסים מטוהרים (VLP) מחלבון הקפסיד העיקרי מסוג L1 מסוג HPV מסוג 6, 11, 16 ו -18.
VLPs אינם מכילים DNA ויראלי, אינם יכולים להדביק תאים, להתרבות או לגרום למחלות.
HPV מדביק רק בני אדם, אך מחקרים בבעלי חיים עם וירוסים פפילומים דומים מצביעים על כך שהיעילות של חיסוני L1 VLP מתווכת על ידי פיתוח תגובה חיסונית מסוג הומורלי. HPV 16 ו- HPV 18 אחראים לכ -70% ממקרי סרטן צוואר הרחם ו 75-80% ממקרי הסרטן האנאליים; של 80% מהאדנוקרצינומה באתרו (AIS); של 45-70% מהניאופלזמות תוך אפיתל בדרגה גבוהה של צוואר הרחם (CIN 2/3); 25% מהניאופלזמות תוך-אפיתל בדרגה נמוכה של צוואר הרחם (CIN 1); כ -70% מהניאופלזמות הקשורות ל- HPV הקשורות ל- HPV של הפות (VIN 2/3) והנרתיק (VaIN 2/3) ו- 80% מהגבוהות הקשורות ל- HPV גידולים תוך -אפיתליים אנאליים בדרגה (AIN 2/3).
HPV 6 ו -11 אחראים לכ -90% מיבלות באברי המין ו -10% לגידולים תוך -אפיתליים בדרגה נמוכה של צוואר הרחם (CIN 1). CIN 3 ו- AIS נחשבו כמבשר ישיר של סרטן צוואר פולשני ברחם.
המונח "נגעים באברי המין הטרום סרטניים" שדווח בסעיף 4.1 מזהה ניאופלזמה תוך -אפיתלית של צוואר הרחם (CIN 2/3), ניאופלאסיה תוך -אפיתלית בדרגה גבוהה של הפות (VIN 2/3) ו neoplasia intraepithelial בדרגה גבוהה של הנרתיק (VaIN 2/3).
המונח "נגעים טרום סרטניים אנאליים" המדווח בסעיף 4.1 תואם ל neoplasia תוך -אפיתל אנאלי בדרגה גבוהה (AIN 2/3).
האינדיקציה מבוססת על הוכחת היעילות של Gardasil בנשים בגילאי 16 עד 45 שנים ובגברים בגילאי 16 עד 26 שנים, ובהוכחת האימונוגניות של Gardasil בילדים ובני נוער בגילאי 9 עד 15 שנים.
מחקרים קליניים
יעילות בנשים בגילאי 16 עד 26 שנים
יעילותו של Gardasil בנשים בגילאי 16 עד 26 שנים הוערכה ב -4 ניסויים קליניים אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרי פלסבו, שנכללו בסך הכל 20,541 נשים שנרשמו וחוסנו. ללא בדיקה מוקדמת לנוכחות. של זיהום HPV.
נקודות הסיום העיקריות של היעילות כללו נגעים של הפות והנרתיק (יבלות באברי המין, VIN, VaIN) וכל סוגי CIN וסרטן צוואר הרחם הקשורים לסוגי HPV 6, 11, 16 או 18 (פרוטוקול 013, FUTURE I), CIN 2/3 ו- " אדנוקרצינומה באתרו (AIS) וסרטן צוואר הרחם הקשורים ל- "HPV סוג 16 או 18 (פרוטוקול 015, FUTURE II), זיהום מתמשך ומחלות הקשורות HPV מסוג 6, 11, 16 או 18 (פרוטוקול 007); וזיהום מתמשך הקשור ל- סוג HPV 16 (פרוטוקול 005).
תוצאות היעילות מוצגות על סמך הניתוח המשולב של פרוטוקולי מחקר שונים. יעילות ל- CIN 2/3 הקשורות ל- HPV 16/18 או AIS מבוססת על נתונים המופקים מפרוטוקולים 005 (נקודות קשורות מסוג 16 בלבד), 007, 013 ו- 015. יעילות לכל שאר נקודות הקצה מבוסס על פרוטוקולים 007, 013 ו 015. משך החציון של תקופת המעקב למחקרים אלה בפרוטוקולים 005, 007, 013 ו 015 היה 4, 3, 3 ו -3 שנים בהתאמה. משך המעקב אחר הפרוטוקולים המשולבים (005, 007, 013 ו- 015) עמד על 3.6 שנים. תוצאות המחקרים הבודדים תומכים בתוצאות הניתוחים המשולבים. Gardasil הוכח כיעיל כנגד מחלות HPV הנגרמות על ידי כל אחת מהן. ארבעת סוגי HPV הכלולים בחיסון. בסוף המחקר, אנשים שנרשמו לשני מחקרי שלב III (פרוטוקול 013 ופרוטוקול 015) היו במעקב עד 4 שנים (חציון 3.7 שנים).
כיתה 2/3 neoplasia תוך אפיתל צוואר הרחם (CIN) (דיספלסיה בינונית עד חמורה) ואדנוקרצינומה באתרו (AIS) שימשו בניסויים קליניים כסמן קליני פונדקאי לסרטן צוואר הרחם.
יעילות בנשים נאיביות לסוגי HPV הכלולים בחיסון
ניתוחי היעילות העיקריים ביחס לסוגי ה- HPV הכלולים בחיסון (HPV 6, 11, 16 ו- 18) בוצעו באוכלוסייה לפי פרוטוקול (PPE יעילות לפי פרוטוקול) (למשל כל 3 החיסונים בתוך שנה אחת מההרשמה, אין סטייה משמעותית מפרוטוקול המחקר ונאיבית לסוגי HPV רלוונטיים לפני מנה 1 ועד חודש לאחר מנה 3 (חודש 7) היעילות נמדדה מביקור לחודש 7. בסך הכל, 73% מהנשים היו נאיביות (PCR שליליות וסרונטיביות) לכל 4 סוגי HPV.
טבלה 2 מציגה את תוצאות היעילות על נקודות הקצה הקשורות שניתחו בשנתיים מרגע ההרשמה ובסיום המחקר (חציון משך המעקב = 3.6 שנים) באוכלוסייה לכל פרוטוקול.
בניתוח משלים, היעילות של Gardasil הוערכה מול CIN 3 ו- AIS הקשורים ל- HPV 16/18.
טבלה 2: ניתוח יעילות Gardasil נגד נגעים צוואר הרחם ברמה גבוהה באוכלוסיית ה- PPE
* מספר אנשים עם ביקור מעקב אחד לפחות לאחר החודש השביעי
** בהתבסס על עדויות וירולוגיות, המקרה הראשון של CIN 3 בחולה הנגוע כרוני ב- HPV 52 צפוי להיות קשור לסיבתי ל- HPV 52. רק באחת מתוך 11 הדגימות נמצא שיש HPV 16 (בחודש 32.5) והיה לא זוהה ברקמות שנאספו ונבדקו במהלך הליך Electro-Excision Loop (LEEP). במקרה השני של CIN 3 שנצפה בחולה שנדבק ב- HPV 51 ביום הראשון (בשני מתוך 9 דגימות), HPV 16 נמצא בביופסיה בחודש 51 (באחת מתוך 9 דגימות) ו- HPV 56 זוהה ב- 3 מתוך 9 דגימות בחודש 52 על רקמות שנאספו ונבדקו במהלך LEEP.
*** המעקב אחר מטופלים עד 4 שנים (חציון 3.6 שנים)
הערה: ערכי האחוזים ומרווחי הביטחון מנורמלים ביחס לזמן המעקב לאדם.
בסוף המחקר ובפרוטוקולים המשולבים,
היעילות של Gardasil נגד HPV 6, 11, 16, CIN 1 הקשורות ל- 18 הייתה 95.9% (95% CI: 91.4-98.4), היעילות של Gardasil נגד CIN או AIS הקשורים ב- HPV 6, 11, 16, 18, הייתה 96.0% (95% CI: 92.3-98.2), היעילות של Gardasil נגד VIN2 / 3 ו- VaIN 2/3 הקשורים ל- HPV 6, 11, 16, 18, הייתה 100% (95% CI: 67.2-100) ו -100 % (95% CI: 55.4-100), בהתאמה.
היעילות של Gardasil נגד HPV 6, 11, 16, 18 יבלות באברי המין היו 99.0% (95% CI: 96.2-99.9).
בפרוטוקול 012, היעילות של Gardasil לקראת הגדרה של 6 חודשים של זיהום מתמשך [דגימות חיוביות בשני ביקורים רצופים או יותר בהפרש של 6 חודשים (± חודש) או יותר] הייתה 98.7 % (95 % CI: 95.1-99.8) ל- HPV 16 ו -100.0% (95% CI: 93.2-100.0) ל- HPV 18, לאחר עד 4 שנות מעקב (ערך ממוצע של 3.6 שנים). עבור ההגדרה ל -12 חודשים של זיהום מתמשך, היעילות הייתה 100.0% (95 % CI: 93.9-100.0) מול HPV 16 ו- 100.0 % (95 % CI: 79.9-100.0) לעומת HPV 18.
יעילות בנשים עם עדות לזיהום או מחלות HPV 6, 11, 16 או 18, ביום הראשון לא נמצאה עדות להגנה מפני מחלות הנגרמות על ידי סוגי ה- HPV הכלולים בחיסון שלגבי הנשים היו חיוביות ל- PCR ביום 1. נשים. שכבר נדבקו בסוג אחד או יותר של HPV הכלולים בחיסון לפני החיסון נמצאו מוגנים מפני המחלה הקלינית הנגרמת על ידי סוגי ה- HPV האחרים הכלולים בחיסון.
יעילות בנשים עם ובלי זיהום או מחלה עם HPV 6, 11, 16 או 18
האוכלוסייה כוונה לטפל השתנה (ITT) כללה נשים שקיבלו חיסון אחד לפחות, ללא קשר למצב HPV בסיסי ביום הראשון ואשר מספר המקרים שלהן החל מחודש 1 לאחר מנה 1. אוכלוסייה זו דומה לאוכלוסיית הנשים הכללית ביחס לשכיחות זיהום או מחלה HPV בעת ההרשמה. התוצאות מוצגות בטבלה 3.
טבלה 3: יעילות Gardasil נגד נגעים צוואר הרחם ברמה גבוהה באוכלוסייה ITT שונה שכלל נשים ללא קשר למצב HPV בסיסי
* מספר אנשים עם ביקור מעקב אחד לפחות לאחר 30 יום מהיום הראשון
** אחוז היעילות מחושב על סמך הפרוטוקולים המשולבים. היעילות עבור CIN 2/3 או AIS הקשורות ל- HPV 16/18 מבוססת על נתונים המופקים מפרוטוקולים 005 (רק נקודות 16 הקשורות לסוג 16), 007, 013 ו- 015. המטופלים היו במעקב עד 4 שנים (חציון 3.6 שנים).
הערה: ערכי האחוזים ומרווחי הביטחון מנורמלים ביחס לזמן המעקב לאדם.
היעילות נגד HPV 6, 11, 16, VIN 2/3 הקשורות ל- 18 הייתה 73.3% (95% CI: 40.3-89.4), לעומת VaIN הקשור ל- HPV 6 2/3, 11, 16, 18, הייתה 85.7% ( 95% CI: 37.6- 98.4), ונגד HPV 6, 11, 16, 18 יבלות באברי המין הקשורות, הוא עמד על 80, 3% (95% CI: 73.9-85.3) בפרוטוקולים המשולבים בסוף המחקר.
בסך הכל, ל -12% מאוכלוסיית המחקר המשולב הייתה מכת פאפ חריגה המעידה על CIN ביום 1. במסגרת "נשים עם מריחות פאפ לא תקינות ביום הראשון שהיו נאיביות לסוגי HPV הכלולים בחיסון ביום 1, l "יעילות החיסון נותרה גבוהה. יעילות החיסון לא נצפתה בנשים עם כתמי פאפ חריגים ביום הראשון שכבר נדבקו בסוגי ה- HPV הכלולים בחיסון.
הגנה מפני ההשפעה הכוללת של פתולוגיות צוואר הרחם HPV בנשים צעירות בגילאי 16 עד 26 שנים
ההשפעה של Gardasil על הסיכון הכולל של מחלת צוואר הרחם HPV (למשל מחלות הנגרמות על ידי כל סוג של HPV) הוערכה החל מ -30 יום לאחר המינון הראשון בקרב 17,599 אנשים שנרשמו לשני המחקרים. של יעילות שלב III (פרוטוקולים 013 ו- 015) . בקרב נשים שהיו נאיביות ל -14 סוגי HPV הנפוצים ואשר סבלו ממריחת פאפ שלילית ביום הראשון, מתן טיפול ב- Gardasil הפחית את שכיחות CIN 2/3 או AIS הקשורות לסוגי HPV הכלולים בחיסון או לא. 42.7% ( 95% CI: 23.7-57.3) ושכיחות יבלות באברי המין 82.8% (95% CI: 74.3-88.8) בסוף המחקר.
באוכלוסיית ה- ITT שהשתנתה, היתרון של החיסון ביחס לשכיחות הכוללת של CIN 2/3 או AIS (הנגרם מכל סוג של HPV) ויבלות באברי המין היה נמוך בהרבה, עם ירידה של 18.4% (95% CI) , בהתאמה.: 7.0-28.4) ו- 62.5% (95% CI: 54.0-69.5), מכיוון שלגארדסיל אין השפעה על מהלך הזיהום או המחלות שכבר קיימות בתחילת החיסון.
השפעה על הליכים טיפוליים צוואריים צוואר הרחם
ההשפעה של Gardasil על שיעור השימוש בהליכים טיפוליים צוואריים צוואר הרחם, ללא קשר לסוג ה- HPV שגרם לזיהום, הוערכה בקרב 18,150 אנשים שנרשמו לפרוטוקולים 007, 013 ו- 015. באוכלוסיית HPV נאיבית (מובנת כנאיבית) ל -14 הסוגים הנפוצים ביותר של HPV ועם כתמי פאפ שליליים ביום הראשון), Gardasil הפחית את אחוז הנשים שחוו הליך טיפולי צווארי צווארי (Loop Electro-Excision Procedure או Cold Blade Conization) ב- 41.9% (95% CI: 27.7-53.5) בסוף המחקר. באוכלוסיית ה- ITT, הירידה המקבילה הייתה 23.9% (95% CI: 15.2-31.7).
יעילות בהגנה צולבת
היעילות של Gardasil נגד CIN (כל כיתה) ו- CIN 2/3 או AIS הנגרמת על ידי 10 סוגי HPV שאינם כלולים בחיסון (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , הקשור מבחינה מבנית ל- HPV 16 או HPV 18, הוערך על סמך נתוני יעילות שלב III (N = 17,599) לאחר מעקב חציוני של 3.7 שנים (בסוף המחקר). היעילות הוערכה כנגד נקודות קצה כגון מחלות הנגרמות על ידי סוגי HPV שאינן כלולות בחיסון בשילובים שנקבעו מראש. מחקרים לא נועדו להעריך יעילות כנגד מחלות הנגרמות על ידי סוגי HPV בודדים.
הניתוח העיקרי בוצע באוכלוסיות ספציפיות לסוג, כלומר נשים שהיו seronegative לסוג ה- HPV שנותחו אך שיכולות להיות seropositive לסוגים אחרים של HPV (96% מכלל האוכלוסייה). לאחר 3 שנים, במרווח הזמן הראשון. , "הניתוח הראשוני לא הגיע למובהקות סטטיסטית עבור כל נקודות הקצה שצוינו מראש. התוצאות הסופיות בסוף המחקר על השכיחות המשולבת של CIN 2/3 או AIS באוכלוסייה זו לאחר חציון מעקב של 3.7 שנים מוצגות בטבלה 4. עבור נקודות קצה מורכבות, יעילות מובהקת סטטיסטית נגד פתולוגיות HPV נמצאה הוכח כנגד סוגי HPV הקשורים פילוגנטית ל- HPV 16 (במיוחד HPV 31), בעוד שנצפתה יעילות "לא סטטיסטית מובהקת" עבור סוגי HPV הקשורים פילוגנטית ל- HPV 18 (כולל HPV 45). ביחס ל -10 הסוגים היחידים של HPV, סטטיסטית המשמעות התקבלה רק עבור HPV 31.
טבלה 4: תוצאות עבור CIN 2/3 או AIS אצל אנשים † נאיבים לסוגי HPV ספציפיים (תוצאות בסוף המחקר)
יעילות בנשים בגילאי 24 עד 45 שנים
יעילותו של Gardasil בנשים בגילאי 24 עד 45 הוערכה בניסוי קליני שלב III, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו (פרוטוקול 019, FUTURE III), שכלל בסך הכל 3,817 נשים שנרשמו ו מחוסנים ללא בדיקה מוקדמת לנוכחות "זיהום HPV".
נקודות הסיום העיקריות של היעילות כללו את השכיחות המשולבת של זיהום מתמשך (הגדרה של 6 חודשים), יבלות באברי המין, פצעים ונרתיק, כל סוגי CIN, AIS וסרטן צוואר הרחם הקשורים לסוגי HPV .6, 11, 16 או 18, וקשורים לסוג HPV 16 או 18. משך החציון של המעקב במחקר זה היה 4.0 שנים.
יעילות בנשים נאיביות לסוגי HPV הכלולים בחיסון
ניתוחי יעילות ראשוניים בוצעו באוכלוסיית הפרטוקול (PPE) (כלומר כל 3 החיסונים בתוך שנה אחת לאחר ההרשמה, אין סטייה גדולה מפרוטוקול המחקר, ונאיבית לסוגי HPV רלוונטיים לפני מנה 1 ועד חודש לאחר מנה 3. (החודש 7)). היעילות נמדדה מביקור לחודש 7. בסך הכל, 67% מהנשים היו נאיביות (PCR שליליות וסרונטיביות) לכל 4 סוגי HPV בעת ההרשמה. היעילות של Gardasil כנגד השכיחות המשולבת של זיהום מתמשך, יבלות באברי המין, הפות והנגעים בנרתיק, כל סוגי CIN, AIS וסרטן צוואר הרחם הקשורים ל- HPV מסוג 6, 11, 16 או 18, היו 88.7% (95% CI: 78.1 - 94.8).
היעילות של Gardasil נגד השכיחות המשולבת של זיהום מתמשך, יבלות באברי המין, נגעים של הפות והנרתיק, כל סוג CIN, AIS וסרטן צוואר הרחם הקשורים לסוג HPV 16 או 18 הייתה של "84.7% (95% CI: 67.5 - 93.7).
יעילות בנשים עם וללא זיהום או מחלת HPV 6, 11, 16 או 18 האוכלוסייה הנבדקת סט מלא (הידועה גם בשם אוכלוסיית ה- ITT) כללה נשים שקיבלו חיסון אחד לפחות, ללא קשר למצב HPV בסיסי ביום הראשון, ואשר מספר המקרים שלהן החל מהיום 1. אוכלוסייה זו דומה לאוכלוסיית הנשים הכללית בהשוואה לשכיחות. של זיהום או מחלה HPV בעת ההרשמה.
היעילות של Gardasil נגד השכיחות המשולבת של זיהום מתמשך, יבלות באברי המין, נגעים של הפות והנרתיק, כל סוג CIN, AIS וסרטן צוואר הרחם הקשורים לסוגי HPV 6, 11, 16 או 18, הייתה 47.2% (95% CI : 33.5 - 58.2).
היעילות של Gardasil נגד השכיחות המשולבת של זיהום מתמשך, יבלות באברי המין, נגעים של הפות והנרתיק, כל סוג CIN, AIS וסרטן צוואר הרחם הקשורים לסוגי HPV 16 או 18, הייתה של 41.6% (95% CI: 24.3 - 55.2).
יעילות בנשים (16 עד 45 שנים) עם עדות לזיהום קודם עם סוג של חיסון (seropositive) HPV שכבר לא היה ניתן לזיהוי בתחילת החיסון (PCR שלילי)
בניתוחים פוסט -הוק של נבדקים (שקיבלו לפחות מנה אחת של חיסון) עם עדות לזיהום קודם עם סוג חיסון (סרופוזיטיבי) שכבר לא היה ניתן לזיהוי (שלילי PCR) בתחילת החיסון, יעילותו של גרדאסיל במניעה התנאים עקב הישנות של אותו סוג HPV היו 100% (95% CI: 62.8 - 100.0; 0 לעומת 12 מקרים [n = 2,572 נבדקים מהמחקרים המשולבים שנערכו בנשים צעירות]) בהשוואות CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 ויבלות באברי המין הקשורות ל- HPV 6, 11, 16 ו- 18 בנשים בגילאי 16 עד 26 שנים. היעילות הייתה 68.2% (95% CI: 17.9 - 89.5; 6 לעומת 20 מקרים [n = 832 נבדקים ממחקרים שנערכו בנשים צעירות ובוגרות יחד]) נגד זיהומים מתמשכים הקשורים ל- HPV 16 ו- 18 בנשים בגילאי 16 עד 45 שנים.
יעילות בקרב גברים בגילאי 16 עד 26 שנים
היעילות הוערכה כנגד יבלות באברי המין החיצוניים, ניאפלזיה תוך -אפיתלית פנינית / פרינאלית / פריאנלית (PIN) בדרגה 1/2/3 וזיהום מתמשך הקשור לסוגי HPV 6, 11, 16, 18.
יעילותו של Gardasil בקרב גברים בגילאי 16 עד 26 שנים הוערכה במחקר קליני שלב III אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו (פרוטוקול 020), שכלל 4,055 גברים שנרשמו וחוסנו ללא בדיקה מוקדמת משך המעקב החציוני של זיהום HPV היה 2.9 שנים.
היעילות נגד גידול תוך-אפיתל אנאלי (דרגות AIN 1/2/3) וסרטן אנאלי, וזיהום תוך-אנאלי מתמשך, הוערכה בתת-קבוצה של 598 גברים (GARDASIL = 299; פלצבו = 299), השייכים לפרוטוקול 020, אשר דיווחו על עצמי על קיום יחסי מין עם גברים אחרים (אוכלוסיית MSM).
לאוכלוסיית MSM יש סיכון גבוה יותר לזיהום HPV אנאלי מאשר כלל האוכלוסייה; יתרון מוחלט בחיסון מבחינת מניעת סרטן אנאלי באוכלוסייה הכללית הוא נמוך מאוד.
זיהום HIV היה קריטריון הדרה (ראו גם סעיף 4.4).
יעילות בקרב גברים חסרי תמימות עם חיסונים עם סוגי HPV
ניתוחי היעילות העיקריים, ביחס לסוגי ה- HPV הכלולים בחיסון (HPV 6, 11, 16, 18), בוצעו באוכלוסייה לפי פרוטוקול (PPE - כלומר כל 3 החיסונים בתוך שנה אחת מהרישום, ללא סטייה הגבוהה ביותר על ידי פרוטוקול המחקר ותמימים לסוגי HPV רלוונטיים לפני מנה 1 ועד חודש לאחר מנה 3 (חודש 7). היעילות נמדדה החל מביקור בחודש 7. סך הכל "83% מהגברים (87% מהנבדקים הטרוסקסואליים ו -61 % מהנבדקים השייכים לאוכלוסיית MSM) היו תמימים (PCR שליליים וסרונגטיביים) לכל 4 סוגי HPV בזמן ההרשמה.
ניופלאסיה תוך -אפיתלית אנאלית בדרגה 2/3 (AIN) (דיספלסיה בינונית עד קשה) שימשה בניסויים קליניים כסמן קליני פונדקאי לסרטן אנאלי.
תוצאות היעילות של נקודות הקצה הרלוונטיות שניתחו בסוף המחקר (חציון משך המעקב = 2.4 שנים) באוכלוסייה לכל פרוטוקול מוצגות בטבלה 5. היעילות כנגד כיתה 1/2/3 PIN לא הודגמה.
טבלה 5: יעילות Gardasil נגד נגעים באברי המין החיצוניים באוכלוסיית PPE * גברים בגילאי 16 עד 26 שנים
* הנבדקים שנכללו באוכלוסיית ה- PPE קיבלו את כל 3 החיסונים תוך שנה אחת מההרשמה, לא היו חריגה משמעותית מפרוטוקול המחקר והיו תמימים לסוגי HPV רלוונטיים לפני מנה 1 ועד חודש לאחר מינון 3 (חודש 7).
בסוף ניתוח המחקר ביחס לנגעים אנאליים באוכלוסיית MSM (חציון משך המעקב 2.15 שנים), ההשפעה המונעת נגד AIN 2/3 הקשורה לסוגי HPV 6, 11, 16, 18 היא שהסטטוס היה 74.9 % (95% CI: 8.8 - 95.4; 3/194 מקרים לעומת 13/208) ונגד AIN 2/3 הקשורים לסוגי HPV 16 או 18 היו 86.6% (95% CI: 0.0 - 99.7; 1/194 מקרים מול 8 /208).
משך ההגנה מפני סרטן אנאלי אינו ידוע כרגע. במחקר פרוטוקול 020 הארכה ארוכת טווח לגברים בני 16-26, באוכלוסיית הפרוטוקולים של גברים שחוסנו ב- Gardasil במחקר הבסיסי, ללא מקרים של מחלת HPV (יבלות באברי המין הקשורים ל- HPV 6/11, חיצוניים נגעים באברי המין HPV 6/11/16/18 ו- AIN מכל כיוון מ- HPV 6/11/16/18 באוכלוסיית MSM) נצפו עד כ -6 שנים.
יעילות בקרב גברים עם או בלי זיהום או מחלה קודמים של HPV 6, 11, 16 או 18
האוכלוסייה הנבדקת סט מלא (הידועה גם בשם אוכלוסיית ה- ITT) כללה גברים שקיבלו חיסון אחד לפחות, ללא קשר למצב HPV בסיסי ביום הראשון, ואשר ספירת המקרים התחילה עבורם מהיום 1. אוכלוסייה זו דומה לאוכלוסיית הגברים הכללית הבוגרת יחסית לאוכלוסיית הגברים הבוגרים. שכיחות זיהום או מחלות HPV בעת ההרשמה.
היעילות של Gardasil נגד HPV 6, 11, 16, 18 יבלות באברי המין החיצוניים הייתה 68.1% (95% CI: 48.8 - 79.3).
היעילות של Gardasil נגד HPV 6, 11, 16 או 18 ו- HPV 16 ו- 18 הקשורות ל- AIN 2/3 בחקר המשנה של MSM הייתה 54.2% בהתאמה (95% CI: 18.0 - 75, 3; 18/275 מקרים מול 39/ 276 מקרים) ו- 57.5% (95% CI: -1.8 - 83.9; 8/275 מקרים לעומת 19/276 מקרים).
הגנה מפני ההשפעה הכוללת של מחלת HPV בגברים בגילאי 16 עד 26 שנים
ההשפעה של גרדאסיל על הסיכון הכולל לפגיעה באברי המין החיצוניים הוערכה לאחר המנה הראשונה ב -2,545 נבדקים שנרשמו למחקר היעילות שלב III (פרוטוקול 020). בקרב גברים שהיו נאיבים ל -14 סוגי HPV הנפוצים, הטיפול ב- Gardasil הופחת שכיחות נגעים באברי המין החיצוניים הקשורים לסוגי HPV הכלולים בחיסון ב -81.5% (95% CI: 58.0 - 93.0).
באוכלוסייה הנבדקת סט מלא (FAS) תועלת החיסון בהשוואה לשכיחות הכוללת של נגעים באברי המין החיצוניים (EGL) הייתה נמוכה יותר, עם ירידה של 59.3% (95% CI: 40.0 - 72.9), מכיוון שלגרדאסיל אין השפעה על מהלך הזיהום או המחלות קיים כבר בתחילת החיסון.
השפעה על ביופסיות והליכים טיפוליים מכריעים
ההשפעה של Gardasil על שיעור הביופסיות שבוצעו וטיפולי EGL ללא קשר לסוג HPV הוערכה ב -2,545 אנשים שנרשמו לפרוטוקול 020. באוכלוסיית HPVnaive (נאיבית ל -14 סוגי HPV הנפוצים) גרדסיל הפחית את אחוז הגברים שעברו ביופסיה. של 54.2% (95% CI: 28.3 - 71.4) ואחוז המטופלים שטופלו 47.7% (95% CI: 18.4 - 67.1) בסוף המחקר. באוכלוסיית FAS, הירידה המקבילה הייתה 45.7% ( 95% CI: 29.0 - 58.7) ו- 38.1% (95% CI: 19.4 - 52.6).
אימונוגניות
בדיקה למדידת התגובה החיסונית
לא זוהתה רמת נוגדנים מינימלית הקשורה להגנה על חיסוני HPV. האימונוגניות של Gardasil הוערכה בקרב 20,132 נערות ונשים בגילאי 9 עד 26 שנים (Gardasil n = 10,723; פלסבו n = 9,409), ב -5,417 בנים וגברים בגילאי 9 עד 26 שנים (Gardasil n = 3,109; פלסבו n = 2,308), וב- 3,819 נשים בגילאי 24-45 שנים (Gardasil n = 1,911; פלסבו n = 1,908).
כדי להעריך את האימונוגניות לכל סוג בחיסון, נעשה שימוש במבחני חיסון ספציפיים לסוג, במיוחד מבחן התחרותי מבוסס טכנולוגיית Luminex (cLIA) עם סטנדרטים ספציפיים לסוג. מבחן זה מודד נוגדנים כנגד אפיטופ נטרול יחיד לכל סוג ספציפי של HPV.
תגובות חיסוניות ל- Gardasil בחודש לאחר מינון 3
במחקרים קליניים שנערכו בנשים בגילאי 16 עד 26, 99.8%, 99.8%, 99.8%ו -99.5%מהאנשים שקיבלו גרדאסיל הוכחו כמטופלים בהתאמה. 16 ואנטי-HPV 18, תוך חודש לאחר מינון 3. במחקר הקליני בקרב נשים בגילאי 24 עד 45 שנים, 98.4%, 98.1%, 98.8% ו -97.4% מהאנשים שקיבלו את Gardasil הראו סרופוסיביות לאנטי-HPV 6 , אנטי-HPV 11, אנטי-HPV 16 ואנטי-HPV 18, בהתאמה, בחודש לאחר המינון 3. במחקרים קליניים בקרב גברים בגילאי 16 עד 26 שנים, 98.9%, 99.2%, 98.8%ו- 97.4% אנשים שקיבלו Gardasil הפכו seropositive עבור HPV 6, HPV 11, HPV 16 ו- HPV 18, בהתאמה, חודש לאחר מנה 3. Gardasil גרם לממוצע "גיאומטרי גבוה של כותרות נוגדנים נגד HPV (GMT) חודש לאחר מנה 3 בסך הכל קבוצות הגיל הוערכו.
כצפוי לנשים בגילאי 24 עד 45 שנים (פרוטוקול 019) כותרת הנוגדן הייתה נמוכה מזו שנצפתה בקרב נשים צעירות בגילאי 16 עד 26 שנים. רמות האנטי-HPV בקרב אנשים בקבוצת הפלצבו שעברו זיהום HPV (סרופוזיטיבי ושלילי PCR) היו נמוכות משמעותית מהרמות הנגרמות על ידי חיסון.
יתר על כן, רמות האנטי-HPV (GMT) אצל אנשים שחוסנו נותרו בערך הערך החיתוך בסרום או מעל אליו במהלך תתעדכן מחקרי שלב III לטווח ארוך (עיין בסעיף בנושא המשך התגובה החיסונית של גרדאסיל במחקרים קליניים).
"גישור" של יעילות Gardasil בין נשים לבנות
מחקר קליני (פרוטוקול 016) השווה את האימונוגניות של גרדאסיל בקרב בנות בגילאי 10 עד 15 שנים עם זה שנצפה בקרב נשים בגילאי 16 עד 23. 100% הראו סרופוזיטיביות לכל הסרוטיפים הכלולים בחיסון תוך חודש מינון 3.
טבלה 6 מספקת השוואה בין נוגדי HPV 6, 11, 16 ו -18 GMT שנצפו חודש לאחר מנה 3 בבנות בגילאי 9 עד 15 שנים לעומת אלו שנצפו בנשים בגילאי 16 עד 26 שנים.
טבלה 6: אימונוגניות המגשרת בין נערות בנות 9-15 לנשים בנות 16-26 (אוכלוסייה לפי פרוטוקול) בהתבסס על טיטרים שנמדדו בשיטת cLIA
תגובות אנטי-HPV בחודש 7 בקרב בנות בנות 9-15 לא היו נמוכות יותר מתגובות אנטי-HPV בנשים בנות 16-26 שעבורן הוגדרה יעילות במחקרי שלב III האימונוגניות הייתה קשורה לגיל ובחודש 7 נגד HPV הרמות היו גבוהות משמעותית בקרב אנשים צעירים מתחת לגיל 12 שנים בהשוואה לאנשים מבוגרים יותר.
על בסיס גישור אימונוגניות זה, יעילותו של גרדאסיל בנערות בגילאי 9 עד 15 מופחתת.
"גישור" של יעילות Gardasil בין גברים לבנים
שלושה מחקרים קליניים (פרוטוקולים 016, 018 ו- 020) שימשו להשוואת האימונוגניות של גרדאסיל בקרב בנים בגילאי 9 עד 15 לעומת גברים בגילאי 16 עד 26. בקבוצה המחוסנת, מאז 97, 4 עד 99.9% הראו seropositivity לכל הסרוטיפים הכלולים בחיסון תוך חודש ממינון 3.
טבלה 7 משווה GMT נגד HPV 6, 11, 16 ו -18, בקרב בנים בגילאי 9 עד 15 לעומת אלו בקרב גברים בגילאי 16 עד 26 חודש לאחר מינון 3.
טבלה 7: אימונוגניות המגשרת בין בנים בני 9-15 לגברים מבוגרים בין 16 ל -26 שנים (אוכלוסיית פרוטוקולים) בהתבסס על טיטרים שנמדדו בשיטת cLIA
GMT - כותרת גיאומטרית ממוצעת ב- mMU / ml (mMU = יחידות מילי -מרק)
התגובות נגד HPV בחודש 7 לבנים בגילאי 9 עד 15 שנים לא היו נמוכים יותר מתגובות האנטי-HPV שנצפו אצל גברים בגילאי 16 עד 26 שנים שלגביהם נקבעה יעילות במחקרים שלב III. האימונוגניות הייתה קשורה לגיל ואנטי- רמות HPV בחודש 7 היו גבוהות משמעותית בקרב אנשים צעירים יותר.
על בסיס גישור אימונוגניות זה, נגזרת יעילותו של גרדאסיל בקרב ילדים בגילאי 9 עד 15 שנים.
המשך התגובה החיסונית של גרדאסיל במחקרים קליניים
עבור נשים בגילאי 16-26 שנים, מעקב האימונוגניות הארוך ביותר היה בפרוטוקול 007 שבו נצפו GMTs נגד HPV 6, אנטי-HPV 11, אנטי-HPV 16, אנטי-HPV 18. חודש 24 ולאחר מכן התייצב עד חודש 60 לפחות. משך החסינות המדויק לאחר לוח זמנים של 3 מנות לא נקבע.
במחקרי שלב III בנשים בגילאי 16 עד 26, בסיום המחקר, 90%, 95%, 98%ו -60%מהאנשים שקיבלו את Gardasil באוכלוסייה לפי פרוטוקול שהוערכה לאימונוגניות היו בהתאמה אנטי -HPV 6, אנטי HPV 11, אנטי HPV 16 ואנטי HPV 18 seropositive עם בדיקת cLIA.
במחקר שלב III בנשים בגילאי 24 עד 45 שנים, לאחר חציון מעקב של 4.0 שנים, 91.5%, 92.0%, 97.4%ו -47.9%מהאנשים שקיבלו את Gardasil באוכלוסייה לפי פרוטוקול שהוערכה לאימונוגניות היו. אנטי HPV 6, אנטי HPV 11, אנטי HPV 16 ואנטי HPV 18 seropositive עם בדיקת cLIA, בהתאמה.
גברים שחוסנו ב- Gardasil בגילאי 16-26 שנים במחקר הבסיס של פרוטוקול 020 יחקרו עד 10 שנים במחקר ההרחבה. בהתאם לסוג ה- HPV, 48-97% ו-82-100% מהנבדקים נמצאו כסרופוזיטיביים עם בדיקות cLIA ו- IgG LIA 6 שנים לאחר החיסון, בהתאמה.
במעקב ארוך טווח בנשים בגילאי 16 עד 45 ובגברים בגילאי 16 עד 26, נבדקים שהיו seronegative לאנטי HPV 6, אנטי HPV 11, אנטי HPV 16, אנטי HPV 18, נמדדו עם ה- cLIA הבדיקה, בסוף המחקר, עדיין היו מוגנות מפני הביטויים הקליניים של המחלה.
עדות לתגובות אנמנסטיות (זיכרון חיסוני)
עדויות לתגובה אנמנטית נצפו אצל נשים מחוסנות שהיו seropositive לסוגי HPV רלוונטיים לפני החיסון. בנוסף, תת קבוצה של נשים מחוסנות שקיבלו מנה נוספת של Gardasil 5 שנים לאחר תחילת קורס החיסונים. תגובה אנמנטית חזקה עם רמות GMT נגד HPV גבוהות מאלו שנצפו חודש לאחר מנה 3.
נבדקים הנגועים ב- HIV
מחקר אקדמי המתעד את הבטיחות והאימונוגניות של גרדאסיל נערך ב -126 נבדקים הנגועים ב- HIV בגילאים 7 עד 12 שנים (כולל 96 מחוסנים עם גרדאסיל). הסרת המרה לכל ארבעת האנטיגנים התרחשה ביותר מ 96% מהנבדקים. GMT היו מעט נמוכים יותר ממה שדווח במחקרים אחרים בנבדקים בני אותו גיל ללא זיהום HIV. הרלוונטיות הקלינית של התגובה הקלה אינה ידועה. פרופיל הבטיחות היה דומה לזה של נבדקים נטולי HIV במחקרים אחרים. רמות ה- CD4 או ה- HIV RNA נמדדו. בפלזמה לא הושפעו מחיסון.
תגובה חיסונית לגארדסיל תוך שימוש בלוח 2 מנות בנבדקים בגילאי 9 עד 13
מחקר קליני הראה כי בקרב בנות שקיבלו 2 מנות של חיסון HPV בהפרש של 6 חודשים, תגובות נוגדנים ל -4 סוגי HPV חודש לאחר המנה האחרונה לא היו נמוכות מהתגובות שנצפו בקרב נשים צעירות. שקיבלו 3 מנות של החיסון בתוך 6 חודשים.
בחודש 7, באוכלוסיית הפרוטוקולים, התגובה החיסונית בקרב בנות 9 עד 13 שנים (n = 241) שקיבלו 2 מנות של Gardasil (ב -0.6 חודשים) הייתה לא נמוכה ומספרית גבוהה יותר מהתגובה בנשים 16 עד גיל 26 (n = 246) שקיבלו 3 מנות של Gardasil (בגיל 0, 2, 6 חודשים).
במעקב של 36 חודשים, GMT בבנות (2 מנות, n = 86) נותרו לא פחות מאשר GMT בנשים (3 מנות, n = 86) לכל 4 סוגי HPV.
באותו מחקר, אצל בנות 9 עד 13, התגובה החיסונית לאחר לוח זמנים של 2 מנות הייתה נמוכה יותר מבחינה מספרית מתוכנית 3 מנות (n = 248 בחודש 7; n = 82 בחודש 36). הרלוונטיות הקלינית של תצפיות אלה אינה ידועה.
משך ההגנה על לוח זמנים של 2 מנות של Gardasil לא נקבע.
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות
לא ישים.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
מחקרי רעילות ומינון חד פעמי ומחקרי סובלנות מקומיים לא גילו שום סיכון מיוחד לבני אדם.
Gardasil גרם לתגובות נוגדנים ספציפיות נגד HPV מסוג 6, 11, 16 ו -18 בחולדות בהריון בעקבות זריקות חד -שריריות בודדות או מרובות. נוגדנים לכל ארבעת סוגי HPV הועברו לצאצאים במהלך ההריון ואולי במהלך ההנקה. לא היו השפעות הקשורות לטיפול על פרמטרים התפתחותיים, התנהגות, כושר רבייה או פוריות הצאצאים.
מתן Gardasil לחולדות זכריות במינון האנושי המלא (120 מיקרוגרם של חלבון כולל) לא השפיע על כושר הרבייה, כולל פוריות, ספירת זרע ותנועתיות, ולא נצפו שינויים ברורים באשכים. היסטומורפולוגיות הקשורות לחיסון ולא השפעות. על משקל האשך.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
נתרן כלורי
L-histidine
פוליסורבט 80
נתרן בוראט
מים להזרקות
לתוסף, ראה סעיף 2.
06.2 חוסר התאמה
בהיעדר מחקרי תאימות, אסור לערבב תרופה זו עם מוצרים אחרים.
06.3 תקופת תוקף
3 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
שומרים במקרר (2 ° C - 8 ° C).
אל תקפא. שמור את הבקבוקון בקרטון החיצוני כדי להגן עליו מפני אור.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
0.5 מ"ל השעיה בבקבוקון (זכוכית) עם פקק (כלורובוטיל אלסטומר מצופה FluroTec או טפלון) ומכסה פלסטיק מתהפך (חותם אלומיניום), באריזות של 1, 10 או 20 מנות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
יש להשתמש בחיסון כפי שהוא מסופק; אין צורך בדילול או בהרכבה מחדש.
יש לתת את המינון המלא של החיסון.
יש לנער היטב לפני השימוש. יש צורך בטלטול זהיר מיד לפני השימוש כדי לשמור על החיסון בהשעיה.
יש להיבדק באופן ויזואלי על תרופות הרפואיות הניתנות באופן פרנטרלי לאיתור חומרים חלקיקיים וטרם צבע לפני הניהול.
אין להשתמש בחיסון בנוכחות חלקיקים או אם נראה כי הצבע משתנה.
שימוש בבקבוקון במינון יחיד
משוך את מינון החיסון של 0.5 מיליליטר מבקבוקון במינון יחיד באמצעות מחט סטרילית ומזרק נטול חומרים משמרים, חומרי חיטוי וחומרי ניקוי. לאחר ניקוב הבקבוקון במינון יחיד, יש לסלק את החיסון ולהשתמש בו מיד ולזרוק את הבקבוקון.
רְשׁוּת
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 ליון, צרפת
08.0 מספר אישור השיווק
האיחוד האירופי/1/06/357/001
037311014
האיחוד האירופי/1/06/357/002
037311026
האיחוד האירופי/1/06/357/018
037311180
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
תאריך האישור הראשון: 20 בספטמבר 2006
תאריך החידוש האחרון: 22 בספטמבר 2011
10.0 תאריך עיון הטקסט
יוני 2014
.jpg)
