REVATIO - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Revatio - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

מרכיבים פעילים: סילדנאפיל

טבליות מצופות סרט Revatio 20 מ"ג

תוספות חבילה Revatio זמינות לגדלי האריזה:

טבליות מצופות סרט Revatio 20 מ"ג
פתרון Revatio 0.8 מ"ג / מ"ל להזרקה
אבקה Revatio 10 מ"ג / מ"ל להשעיה דרך הפה

מדוע משתמשים ב- Revatio? לשם מה זה?

Revatio מכיל את החומר הפעיל sildenafil השייך לסוג תרופות הנקראות מעכבי פוספודיאסטרז מסוג 5 (PDE5).

Revatio מפחית את לחץ הדם בכלי הדם של הריאות על ידי הרחבת כלי הדם בריאות. Revatio משמש לטיפול במבוגרים וילדים ומתבגרים בגילאי 1 עד 17 עם לחץ גבוה בכלי הדם של הריאות (יתר לחץ דם עורקי ריאתי).

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Revatio

אין ליטול את Revatio:

אם אתה אלרגי לסילדנפיל או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
אם אתה נוטל תרופות המכילות חנקות או אם אתה לוקח חומרים המשחררים תחמוצת החנקן, כגון עמיל חנקתי ("poppers"). תרופות אלו משמשות לעתים קרובות להקלה על התקפי כאבים בחזה (או "אנגינה פקטוריס"). Revatio יכול לגרום לעלייה ניכרת בהשפעות של תרופות אלו. ספר לרופא אם אתה נוטל אחת מהתרופות הללו. אם אינך בטוח, פנה לרופא או לרוקח
אם אתה לוקח ריוסיגואט. תרופה זו משמשת לטיפול "יתר לחץ דם עורקי ריאתי (כלומר לחץ דם גבוה בריאות) ויתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי (כלומר לחץ דם גבוה בריאות כתוצאה מקרישי דם). הוכח כי מעכבי PDE5 אוהבים את Revatio, הם מגבירים את השפעת הורדת לחץ הדם של תרופה זו. אם אתה נוטל ריוסיגואט או אינך בטוח, אנא הודע לרופא.
אם עברת שבץ, התקף לב או אם סבלת ממחלת כבד חמורה או לחץ דם נמוך מאוד (<90/50 מ"מ כספית).
אם אתה נוטל תרופה לטיפול בזיהומים פטרייתיים, כגון קטוקונזול או איטרקונזול או תרופות המכילות ריטונוויר (ל- HIV).
אם יש לך אי פעם אובדן ראייה הנגרם מבעיה בזרימת הדם לעצב בעין הנקראת נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית (NAION).

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Revatio

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Revatio אם:

המחלה נובעת מחסימה או היצרות של וריד ריאתי ולא עורק.
סובלים מבעיית לב קשה.
יש לך בעיות בחדר הלב.
בעלי לחץ דם גבוה בכלי הדם של הריאות.
יש לחץ דם נמוך בזמן מנוחה.
אתה מאבד כמויות גדולות של נוזלי גוף (התייבשות), שיכולים להתרחש כאשר אתה מזיע הרבה או כאשר אתה לא שותה מספיק נוזלים. זה יכול לקרות אם אתה חולה עם חום, הקאות או שלשולים.
סובלים ממחלת עיניים תורשתית נדירה (רטיניטיס פיגמנטוזה).
יש לך "חריגה של תאי דם אדומים (אנמיה חרמשית), גידול בתאי דם (לוקמיה), גידול במח עצם (מיאלומה נפוצה) או כל מחלה או עיוות של הפין.
כרגע יש לך כיב קיבה, הפרעת דימום (כגון המופיליה) או בעיה בדימום מהאף.
אתה לוקח תרופות לבעיות זיקפה.

כאשר משתמשים בהם לטיפול בבעיות זיקפה (ED), עם מעכבי PDE5, כולל סילדנאפיל, דווחו תופעות הלוואי החזותיות הבאות, כאשר התדירות אינה ידועה: ירידה חלקית, פתאומית, זמנית או קבועה או אובדן ראייה באחת או בשתי העיניים. .

אם אתה חווה ירידה פתאומית או אובדן ראייה, הפסק לקחת את Revatio ופנה לרופא מיד.

זקפות ממושכות ולפעמים כואבות דווחו בגברים לאחר נטילת סילדנפיל. אם יש לך זקפה שנמשכת יותר מ -4 שעות ברציפות, הפסק לקחת את Revatio ופנה לרופא מיד.

אמצעי זהירות מיוחדים לחולים עם בעיות בכליות או בכבד

אם יש לך בעיות בכליות או בכבד, עליך לדווח לרופא כיוון שיהיה צורך להתאים את המינון.

יְלָדִים

אין לתת לילדים Revatio לילדים מתחת לגיל שנה.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Revatio

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

תרופות המכילות חנקות או חומרים המשחררים תחמוצת החנקן, כגון עמיל חנקתי ("poppers"). תרופות אלו משמשות לעתים קרובות להקלה על התקפי אנגינה פקטוריס או 'כאבים בחזה' (ראה סעיף 2. מה עליך לדעת לפני נטילת Revatio).
ספר לרופא או לרוקח אם אתה כבר לוקח ריוסיגואט.
טיפולים ליתר לחץ דם עורקי ריאתי (למשל בוסנטאן, אילופרוסט) שאל את הרופא או הרוקח לייעוץ לפני נטילת Revatio.
תרופות המכילות את סנט ג'ון (תרופות צמחיות), ריפמפיצין (המשמש לטיפול בזיהומים חיידקיים), קרבמזפין, פניטואין ופנוברביטל (המשמש גם לאפילפסיה).
תרופות המעכבות קרישת דם (למשל וורפרין), גם אם לא הוכחו תופעות לוואי.
תרופות המכילות אריתרומיצין, קליתרומיצין, טלתרומיצין (אלו הן אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים חיידקיים מסוימים), סקינאוויר (ל- HIV) או נפזודון (לדיכאון), כיוון שייתכן שתידרש התאמת מינון.
טיפול בחוסמי אלפא (למשל doxazosin) לטיפול בלחץ דם גבוה או בבעיות ערמונית, שכן שילוב שתי התרופות עלול לגרום לתסמינים המובילים להורדת לחץ הדם (למשל סחרחורת, סחרחורת).

אזהרות חשוב לדעת כי:

Revatio עם אוכל ושתייה

אסור לשתות מיץ אשכוליות בעת הטיפול ב- Revatio.

הריון והנקה

אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת להיכנס להריון, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה.

אין ליטול את Revatio במהלך ההריון אלא אם כן יש צורך בכך. אין לתת Revatio לנשים בגיל הפוריות אלא אם כן הן משתמשות באמצעי מניעה נאותים.

הפסק הנקה כאשר אתה מתחיל את הטיפול ב- Revatio. אין לתת Revatio לנשים מניקות מכיוון שלא ידוע אם התרופה עוברת לחלב אם.

נהיגה ושימוש במכונות

Revatio יכול לגרום לסחרחורת ויכול להשפיע על הראייה. לפני נהיגה והפעלה של מכונות, יהיה עליך להיות מודע כיצד אתה מגיב לתרופה זו.

Revatio מכיל לקטוז

אם הרופא שלך אמר לך שיש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת התרופה.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Revatio: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

למבוגרים, המינון המומלץ הוא 20 מ"ג שלוש פעמים ביום (בהפרש של 6-8 שעות) עם או בלי אוכל.

שימוש בילדים ובני נוער

לילדים ומתבגרים בגילאי 1 עד 17, המינון המומלץ הוא 10 מ"ג שלוש פעמים ביום לילדים ומתבגרים ≤ 20 ק"ג או 20 מ"ג שלוש פעמים ביום לילדים ובני נוער> 20 ק"ג, שצריך לקחת עם או בלי אוכל . אין להשתמש במינונים גבוהים יותר לילדים. יש להשתמש בתרופה זו רק כאשר מתן 20 מ"ג שלוש פעמים ביום. צורות תרופות אחרות עשויות להיות מתאימות יותר למתן חולים במשקל 20 ק"ג וחולים צעירים אחרים שאינם מסוגלים לבלוע טבליות.

אם שכחת לקחת Revatio

אם שכחת ליטול את Revatio, קח את המינון החמיץ ברגע שאתה זוכר ואז המשך ליטול את התרופה בזמן הרגיל. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת Revatio

פתאום הפסקת הטיפול ב- Revatio עלולה להחמיר את הסימפטומים שלך. אל תפסיק לקחת Revatio אלא אם כן הרופא שלך יורה לך. הרופא שלך עשוי להגיד לך להפחית את המינון במשך כמה ימים לפני שתפסיק את הטיפול לחלוטין..

אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Revatio

אין ליטול יותר תרופות ממה שהרופא רשם לך.

אם אתה לוקח יותר תרופות ממה שנקבע, פנה לרופא מיד. נטילת יותר Revatio ממה שאתה צריך עלולה להגביר את הסיכון לתופעות לוואי ידועות.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Revatio

כמו כל התרופות, ל- Revatio יכולות להיות תופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי הבאות, עליך להפסיק את השימוש ב- Revatio ולפנות לרופא מיד:

אם אתה חווה ירידה פתאומית או אובדן ראייה (תדירות לא ידועה)
אם אתה מקבל זקפה הנמשכת ברציפות במשך יותר מ -4 שעות. דווחו על זקפות ממושכות ולפעמים כואבות עם sildenafil בתדירות לא ידועה.

מבוגרים

תופעות לוואי שדווחו מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים) היו כאבי ראש, שטיפת פנים, בעיות עיכול, שלשולים וכאבים בזרועות או ברגליים.

תופעות לוואי שדווחות (עלולות לפגוע עד 1 מתוך 10 אנשים) כוללות: זיהומים תת עוריים, תסמיני שפעת, סינוסיטיס, ירידה במספר כדוריות הדם האדומות (אנמיה), אגירת נוזלים, הפרעות שינה, חרדה, כאבי ראש, רעד, תחושת סיכה, צריבה תחושה, חוש מגע מופחת, דימום בחלק האחורי של העין, השפעות על ראייה, ראייה מטושטשת ורגישות לאור, השפעות על תפיסת הצבע, גירוי בעיניים, דלקת / אדמומיות בעיניים, סחרחורת, ברונכיטיס, דימום מהאף, הפרשה מוגברת מהאף , שיעול, אף סתום, דלקת בקיבה, דלקת קיבה, צרבת, טחורים, הפרעות בבטן, יובש בפה, נשירת שיער, אדמומיות העור, הזעות לילה, כאבי שרירים, כאבי גב וטמפרטורת גוף מוגברת.

תופעות לוואי שאינן מדווחות על תופעות לוואי (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 100 אנשים) כוללות: ירידה בחדות הראייה, ראייה כפולה, תחושה לא תקינה בעין, דימום מהפין, דם בזרע ו / או בשתן והתפתחות מופרזת של השד הגברי.

כמו כן דווחו פריחות, "ירידה או אובדן שמיעה פתאומי" וירידה בלחץ הדם, כאשר התדירות אינה ידועה (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים).

ילדים ומתבגרים

תופעות הלוואי החמורות הבאות דווחו בדרך כלל (עלולות לפגוע בעד אחד מכל 10 אנשים): דלקת ריאות, אי ספיקת לב, אי ספיקת לב ימנית, הלם הקשור בלב, לחץ דם גבוה בריאות, כאבים בחזה, התעלפות, דלקת בדרכי הנשימה, ברונכיטיס , זיהום ויראלי בבטן ובמעיים, דלקת בדרכי השתן ועששת שיניים.

תופעות הלוואי החמורות הבאות נחשבו לטיפול הקשורות ודיווחו על נדירות (עלולות לפגוע עד 1 מתוך 100 אנשים): תגובות אלרגיות (כגון פריחה בעור, נפיחות בפנים, בשפתיים ולשון, צפצופים, קשיי נשימה או בליעה), עוויתות , דופק לא סדיר, ליקוי שמיעה, קוצר נשימה, דלקת במערכת העיכול, צפצופים עקב בעיות נשימה.

תופעות לוואי שכיחות מאוד (עשויות להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים) היו: כאבי ראש, הקאות, דלקת גרון, חום, שלשולים, דימום מהאף.

תופעות לוואי שדווחו (עלולות לפגוע בעד אחד מכל עשרה אנשים) היו: בחילות, זקפות מוגברות, דלקת ריאות ונזלת.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית. על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי האריזה, לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.

אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס. יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן מפני לחות.

אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מידע אחר

מה Revatio מכיל

המרכיב הפעיל הוא סילדנפיל. כל טבליה מכילה 20 מ"ג של סילדנפיל (כציטראט).
החומרים הנוספים הם:

חלק פנימי: תאית מיקרו -קריסטלית, סידן מימן פוספט (נטול מים), נתרן קרוסקרמלוז, מגנזיום סטרט. ציפוי: היפרומלוז, טיטניום דו חמצני (E171), מונוהידראט לקטוז, טריאצטט גליצרול.

איך נראית Revatio ותכולת האריזה

טבליות Revatio לבנות, מצופות בסרט ובעלות צורה עגולה. הלוחות מסומנים "PFIZER" בצד אחד ו- "RVT 20" בצד השני. הטבליות זמינות באריזות שלפוחית של 90 טבליות ובקופסאות של 300 טבליות. לא ניתן לשווק את כל גדלי האריזה.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Revatio ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.00 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

טבליות REVATIO 20 מג מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מצופה סרט מכילה 20 מ"ג של סילדנפיל (בצורת ציטראט).

חומר עזר בעל השפעה ידועה

כל טבליה מכילה גם 0.7 מ"ג לקטוז.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליות מצופות סרט.

טבליות לבנות, עגולות ומצופות סרט, שהן מוטבעות עם "PFIZER" בצד אחד ו- "RVT 20" בצד השני.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

מבוגרים

טיפול בחולים מבוגרים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי פונקציונלי של WHO ו- III לשיפור כושר הפעילות הגופנית. הוכח יעילות ביתר לחץ דם ריאתי ראשוני ויתר לחץ דם ריאתי הקשור למחלת רקמות. חיבור.

אוכלוסיית ילדים

טיפול בחולים ילדים בגילאי 1-17 שנים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי. יעילות במונחים של שיפור כושר הפעילות הגופנית או המודינמיקה ריאתית הודגמה ביתר לחץ דם ריאתי ראשוני ויתר לחץ דם ריאתי הקשור למחלות לב מולדות (ראה סעיף 5.1).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש להתחיל ולפקח על הטיפול רק על ידי רופא המנוסה בטיפול ביתר לחץ דם עורקי ריאתי.במקרה של הידרדרות קלינית למרות הטיפול ב- Revatio יש לשקול חלופות טיפול.

מִנוּן

מבוגרים

המינון המומלץ הוא 20 מ"ג שלוש פעמים ביום (TID). למטופלים ששוכחים לקחת Revatio, הרופאים צריכים לייעץ ליטול מנה בהקדם האפשרי ולאחר מכן להמשיך במינון הרגיל. חולים לא צריכים לקחת מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אוכלוסיית ילדים (1 עד 17 שנים)

עבור ילדים בגילאי 1-17 שנים, המינון המומלץ בחולים ≤ 20 ק"ג הוא 10 מ"ג שלוש פעמים ביום ולחולים> 20 ק"ג הוא 20 מ"ג שלוש פעמים ביום. בחולים ילדים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (יתר לחץ דם עורקי ריאתי, אין להשתמש במינונים גבוהים מאלה המומלצים (ראו גם סעיפים 4.4 ו -5.1). אין להשתמש בטבליות של 20 מ"ג במקרים בהם יש לתת 10 מ"ג שלוש פעמים ביום (TID) לחולים צעירים יותר. צורות תרופות אחרות זמינות לחולים במשקל ≤ 20 ק"ג ולחולים צעירים אחרים שאינם מסוגלים לבלוע טבליות.

מטופלים המטופלים בתרופות אחרות

באופן כללי, כל התאמת המינון צריכה להתבצע רק לאחר "הערכה קפדנית של תועלת-סיכון. יש לשקול הפחתת מינון ל -20 מ"ג פעמיים ביום בעת מתן סילדנאפיל לחולים שכבר מטופלים במעכבי תרופות. CYP3A4, כגון אריתרומיצין או סקינאווינאיר. מומלץ להפחית את המינון ל -20 מ"ג פעם ביום כאשר הוא מנוהל יחד עם מעכבי CYP3A4 חזקים יותר, כגון קלריטרומיצין, טליתרומיצין ונפזודון. לשימוש בסילדנפיל עם מעכבים מרובים. CYP3A4 חזק, ראה סעיף 4.3. יתכן ויהיה צורך בהתאמות המינון כאשר sildenafil ניתנת במקביל למעוררי CYP3A4 (ראה סעיף 4.5).

אוכלוסיות מיוחדות

קשישים (≥ 65 שנים)

אין צורך בהתאמות המינון בחולים קשישים. היעילות הקלינית הנמדדת לפי מרחק הליכה תוך 6 דקות עשויה להיות נמוכה יותר בקרב חולים מבוגרים.

ליקוי כלייתי

בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי, כולל אלה עם ליקוי חמור (פינוי קריאטינין

ספיקת כבד

אין צורך בהתאמת מינון התחלתי בחולים עם ליקוי בכבד (Child-Pugh Class A ו- B). יש לשקול הפחתת מינון ל- 20 מ"ג פעמיים ביום רק לאחר הערכה מדוקדקת של סיכון-תועלת אם הטיפול אינו נסבל היטב.

Revatio היא התווית בחולים עם ליקוי כבד חמור (Child-Pugh Class C) (ראה סעיף 4.3).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של Revatio בילדים מתחת לגיל שנה לא נקבעו. אין נתונים זמינים.

הפסקת הטיפול

נתונים מוגבלים מצביעים על כך שהפסקה פתאומית של Revatio אינה קשורה להחמרה פתאומית של יתר לחץ דם עורקי ריאתי, אולם במקרה של החמרה קלינית פתאומית בנסיגת התרופה, מומלץ להפחית את המינון ההדרגתי. מומלץ לבצע ניטור אינטנסיבי במהלך תקופת הגמילה מהטיפול.

שיטת ניהול

Revatio מיועד לשימוש כעת | ה. יש ליטול את הטבליות בהפרש של כ -6 עד 8 שעות, על בטן מלאה או ריקה.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

מתן שיתוף עם תורמי תחמוצת החנקן (כגון עמיל חנקתי) או עם חנקות בכל צורה היא התווית עקב ההשפעות היפוטנסיביות של חנקות (ראה סעיף 5.1).

מתן שיתוף של מעכבי PDE5, כולל סילדנאפיל, עם חומרים ממריצים גואנילט ציקלאז, כגון ריוסיגואט, הוא התווית מכיוון שהוא עלול להוביל ליתר לחץ דם סימפטומטי (ראה סעיף 4.5).

שילוב עם מעכבי CYP3A4 חזקים יותר (למשל ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (ראה סעיף 4.5).

חולים שאיבדו ראייה בעין אחת עקב נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית (נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית, NAION), ללא קשר אם אירוע זה היה קשור לשימוש קודם במעכב PDE5 (ראה סעיף 4.4).

בטיחותו של סילדנאפיל לא נחקרה בקבוצות המשנה של המטופלים הבאים ולכן השימוש בו הוא התווית:

ליקוי כבד חמור,

היסטוריה אחרונה של שבץ או אוטם שריר הלב,

לחץ דם חמור (לחץ דם

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

היעילות של Revatio לא נקבעה בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי חמור (דרגה תפקודית). אם המצב הקליני מחמיר, יש לשקול טיפולים מומלצים בשלב החמור של המחלה (למשל אפופרוסטנול) (ראה התועלת / מאזן הסיכון של סילדנאפיל לא נקבע בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי של WHO.

מחקרים נערכו עם סילדנאפיל בצורות של יתר לחץ דם עורקי ריאתי (יתר לחץ דם ריאתי, PAH) הקשורים למחלה ראשונית (אידיופטית), ובצורות של PAH הקשורות למחלות רקמת חיבור או מחלת לב מולדת (ראה סעיף 5.1). השימוש בסילדנפיל בצורות אחרות של PAH אינו מומלץ.

במחקר ההארכה לטווח ארוך ילדים, נצפתה עלייה במספר מקרי המוות בחולים שקיבלו מינונים גבוהים מהמומלץ. לכן אין להשתמש במינונים גבוהים מהמומלצים בחולי ילדים עם PAH (ראו גם סעיפים 4.2 ו- 5.1).

רטיניטיס פיגמנטוזה

בטיחות השימוש בסילדנאפיל לא נחקרה בחולים עם הפרעות ניווניות תורשתיות ידועות ברשתית, כגון רטיניטיס פיגמנטוזה (למיעוט מהחולים הללו יש הפרעות גנטיות של פוספודיאסטראזות ברשתית) ולכן השימוש בו אינו מומלץ.

פעולה להרחבת כלי דם

כאשר הם רושמים סילדנפיל, הרופאים צריכים לבחון היטב האם ההשפעות הקלות עד בינוניות של סילדנאפיל עלולות להיות בעלות השלכות שליליות בחולים עם מצבים בסיסיים מסוימים, כגון חולים הסובלים מיתר לחץ דם, חולים מדולדלים מהנוזלים, עם חסימת זרימה חמורה. תפקוד חדר שמאלי או תפקוד אוטונומי (ראה סעיף 4.4).

גורמי סיכון קרדיווסקולריים

בתקופה שלאחר השיווק של סילדנאפיל אצל גברים עם בעיות זיקפה, דווחו אירועים קרדיווסקולריים חמורים, כולל אוטם שריר הלב, תעוקת לב לא יציבה, מוות פתאומי של הלב, הפרעות קצב בחדר הלב, דימומים מוחיים, התקף איסכמי חולף, יתר לחץ דם ותת לחץ דם בקשר זמני. "שימוש בסילדנפיל. לרוב החולים אך לא כולם היו גורמי סיכון קרדיווסקולריים קיימים. דיווחו על אירועים רבים שהתרחשו במהלך או מעט לאחר יחסי מין וחלקם זמן קצר לאחר סילדנאפיל" בהיעדר פעילות מינית. לא ניתן לקבוע אם אירועים אלה קשורים ישירות לגורמים אלה או אחרים.

פריאפיזם

יש להשתמש בזהירות בחומרי Sildenafil בחולים עם עיוותים אנטומיים של הפין (למשל זווית, פיברוזיס קברני או מחלת פיירוני) או בחולים עם מצבים שעלולים להוביל לפריאפיזם (למשל אנמיה חרמשית, מיאלומה נפוצה או לוקמיה).

דווח על זקפות ממושכות ופריאפיזם לאחר שיווק עם סילדנפיל. אם הזקפה נמשכת יותר מארבע שעות, על המטופל לפנות מיד לרופא. אם לא מטפלים בפריאפיזם באופן מיידי, עלולה להיווצר נזק לרקמות הפין. ואובדן קבוע של תפקוד זיקפה (ראה סעיף 4.8).

משברים ואסו-חסימים בחולים עם אנמיה חרמשית

אין להשתמש ב- Sildenafil בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי משני לאנמיה חרמשית. במחקר קליני אחד, דיווחו על מקרים של התקפים וסקולוגיים הדורשים אשפוז על ידי מטופלים שנטלו Revatio מאשר אלו שקיבלו פלסבו, מה שהוביל להפסקת המחקר מוקדם מדי.

אירועים הקשורים לתפקוד חזותי

מקרים של הפרעות ראייה דווחו באופן ספונטני בשילוב עם שימוש בסילדנפיל ומעכבי PDE5 אחרים. מקרים של נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית, מצב נדיר, דווחו הן בספונטניות והן במחקר תצפיתי בשיתוף עם "שימוש ב- סילדנאפיל ומעכבי PDE5 אחרים (ראה סעיף 4.8). בנוכחות הפרעה ראייתית פתאומית, יש להפסיק באופן מיידי את Revatio ולשקול טיפול אלטרנטיבי (ראה סעיף 4.3).

חוסמי אלפא

יש לנקוט משנה זהירות כאשר ניתנת סילדנאפיל לחולים המטופלים בחוסם אלפא מכיוון שניהול משותף עלול לגרום ליתר לחץ דם סימפטומטי אצל אנשים רגישים (ראה סעיף 4.5). על מנת למזער את התפתחות לחץ הדם היציבה, יש לייצב את המטופלים המטופלים עם טיפול חוסם אלפא לפני תחילת הטיפול בסילדנפיל. על הרופאים לייעץ למטופלים מה עליהם לעשות אם יש להם תסמינים של לחץ דם יציב.

הפרעות דימום

מחקרים על טסיות דם מצביעים על כך שסילדנפיל מגביר את ההשפעה נגד טסיות של נתרן ניטרופרוסיד בַּמַבחֵנָה. אין מידע זמין לגבי בטיחות מתן סילדנפיל בחולים עם הפרעות דימום או עם כיב פפטי פעיל.

לכן, סילדנאפיל צריך להינתן לחולים אלה רק לאחר "הערכה מדוקדקת של סיכון-תועלת".

אנטגוניסטים של ויטמין K

בחולים הסובלים מיתר לחץ דם עורקי ריאתי, סיכון מוגבר לדימום עשוי להתרחש כאשר טיפול sildenafil מתחיל בחולים שכבר נוטלים אנטגוניסט ויטמין K, במיוחד בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי משני למחלת רקמת חיבור.

מחלת ונוס-חסימה

לא קיימים נתונים על סילדנאפיל בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי הקשורים למחלה ורונית-סתמית. עם זאת, מקרים של בצקת ריאות מסכנת חיים דווחו עם מרחיבי כלי דם (בעיקר פרוסטציקלין) בהם השתמשו בחולים אלה. לפיכך, אם אמורים להתרחש סימנים של בצקת ריאתית כאשר ניתנת סילדנאפיל לחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, יש לשקול את האפשרות למחלות ונו-סתומות.

חוסר סובלנות לגלקטוז

מונוהידראט לקטוז קיים בציפוי הסרט של הטבליות. חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.

שימוש ב- sildenafil עם bosentan

יעילותו של סילדנאפיל בחולים שכבר קיבלו טיפול בוסנטאן לא הוכחה בוודאות (ראו סעיפים 4.5 ו -5.1).

שימוש במקביל עם מעכבי PDE5 אחרים

הבטיחות והיעילות של סילדנאפיל כאשר הם ניתנים יחד עם מעכבי PDE5 אחרים, כולל ויאגרה, לא נחקרו בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי.

לכן לא מומלץ להשתמש במקביל בתרופות כאלה (ראה סעיף 4.5).

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

השפעות של תרופות רפואיות אחרות על סילדנפיל

חינוך בַּמַבחֵנָה

סילדנאפיל מתבצע בעיקר במטבוליזם על ידי איזונזים 3A4 של ציטוכרום P450 (CYP) ו- 2C9 (מסלול משני). לכן, מעכבי איזואנזימים אלה עשויים להפחית את סיקול הסילדנפיל וגורמים לאיזואנזים אלו עשויים להגביר את סיקול הסילדנפיל. להמלצות מינון, ראה סעיפים 4.2 ו -4.3.

חינוך in vivo

הוערך שיתוף של סילדנפיל אוראלי ואפופרוסטנול תוך ורידי (ראה סעיפים 4.8 ו -5.1).

היעילות והבטיחות של סילדנאפיל הנותנים יחד עם טיפולים אחרים ליתר לחץ דם עורקי ריאתי (למשל, ambrisentan, iloprost) לא נחקרו בניסויים קליניים מבוקרים. לכן, מומלץ להיזהר במקרה של טיפול משותף.

הבטיחות והיעילות של סילדנאפיל כאשר ניתנו יחד עם מעכבי PDE-5 אחרים לא נחקרו בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (ראה סעיף 4.4).

ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסייה המבוצע במחקרים קליניים של יתר לחץ דם עורקי ריאתי מצביע על הפחתה בסילוק סילדנפיל ו / או על עלייה בזמינות הביולוגית דרך הפה כאשר ניתנת יחד עם מצעים CYP3A4 ובעקבות שילוב של מצעים CYP3A4 עם חוסמי בטא. אלה היו הגורמים היחידים עם השפעה מובהקת סטטיסטית על הפרמקוקינטיקה של סילדנפיל בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי. החשיפה לסילדנפיל בחולים שטופלו במצעים CYP3A4 ובמצעי CYP3A4 בתוספת חוסמי בטא הייתה גבוהה ב -43% ו -66% בהתאמה, מאשר בחולים שלא קיבלו שיעורי תרופות אלו. ל- sildenafil הייתה גדולה פי 5 במינון של 80 מ"ג שלוש פעמים ביום מאשר החשיפה שהושגה במינון של 20 מ"ג שלוש פעמים ביום. טווח ריכוז זה תואם את "העלייה בחשיפה של סילדנאפיל" שנצפתה במחקרים קליניים. אינטראקציות שנערכו במיוחד עם מעכבי CYP3A4 (לא כולל את החזקים החזקים ביותר ממעכבי CYP3A4, למשל קטוקונזול. , itraconazole, ritonavir).

נראה שלגורמי CYP3A4 יש השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה של סילדנאפיל בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי וזה אושר במחקר האינטראקציה. in vivo נערך עם bosentan, מעורר CYP3A4.

ניהול משותף של בוסנטאן (מעורר מתון של CYP3A4, CYP2C9 ואולי גם CYP2C19) 125 מ"ג פעמיים ביום וסילדנאפיל 80 מ"ג שלוש פעמים ביום (ב מצב יציב), שבוצעו במשך 6 ימים במתנדבים בריאים הביאו לירידה של 63% ב- AUC של סילדנפיל. sildenafil 20 מ"ג שלוש פעמים ביום הוסיף למינון יציב של בוסנטאן (62.5 מ"ג - 125 מ"ג פעמיים ביום) הצביע על הפחתה בחשיפה של סילדנפיל כאשר ניתנת בשיתוף. bosentan, דומה לזה שנצפה אצל מתנדבים בריאים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

יש לעקוב מקרוב אחר יעילותו של סילדנאפיל בחולים המשתמשים במקביל בממריצים חזקים של CYP3A4, כגון קרבמזפין, פניטואין, פנובארביטל, סנט ג'ון וריפמפיצין.

ניהול משותף של ריטונוויר, מעכב פרוטאז HIV ומעכב ציטוכרום P450 ספציפי ביותר, במצב יציב (500 מ"ג פעמיים ביום) וסילדנאפיל (100 מ"ג מנה אחת), הביא לעלייה של 300 % (פי 4) סילדנאפיל Cmax ועלייה של 1,000% (פי 11) בפלסמה של sildenafil פלזמה. לאחר 24 שעות, רמות הפלזמה של sildenafil היו עדיין כ- 200 ng / mL, לעומת כ -5 ng / mL שזוהו כאשר ניתנו sildenafil לבד. ממצא זה עולה בקנה אחד עם השפעות ניכרות שמפעילה ריטונוויר על מגוון רחב של מצעים של ציטוכרום P450. בהתבסס על תוצאות פרמקוקינטיות אלה, מתן שיתוף של סילדנאפיל וריטונוויר הוא התווית בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (ראה סעיף 4.3).

ניהול משותף (1200 מ"ג שלוש פעמים ביום) של saquinavir, מעכב פרוטאז HIV ומעכב CYP3A4 וסילדנאפיל (100 מ"ג מנה אחת) הביא לעלייה של 140% ב- Cmax של sildenafil ולעלייה של 210% ב- AUC של sildenafil סילדנאפיל לא שינה את הפרמקוקינטיקה של סקינאוויר להמלצות למינון, ראה סעיף 4.2.

כאשר מנה אחת של 100 מ"ג של סילדנאפיל ניתנה יחד עם אריתרומיצין, מעכב CYP3A4 מתון, במצב יציב (500 מ"ג פעמיים ביום למשך 5 ימים) חלה עלייה של 182% בחשיפה המערכתית לסילדנפיל (AUC). להמלצות מינון, ראה סעיף 4.2. אצל מתנדבים בריאים, לא הייתה השפעה של אזיתרומיצין (500 מ"ג ליום למשך 3 ימים) על AUC, Cmax, Tmax, קבוע חיסול או מחצית חיים של sildenafil או המטבוליט העיקרי שלו במחזור. אין צורך בהתאמה של המטבוליט במחזור הדם. מינון. ניהול משותף של סימטידין (800 מ"ג), מעכב ציטוכרום P450 ומעכב CYP3A4 לא ספציפי, וסילדנפיל (50 מ"ג) במתנדבים בריאים, הביא לעלייה של 56% בריכוז הפלזמה של סילדנפיל. התאמה במינון.

למעכבי CYP3A4 החזקים יותר כגון ketoconazole ו- itraconazole צפויות להיות השפעות דומות לריטונוויר (ראו סעיף 4.3). מעכבי CYP3A4 כגון clarithromycin, telithromycin ו- nefazodone צפויים להיות בעלי השפעה בינונית בין זה של ritonavir לזה של CYP3A4 מעכבים כגון saquinavir או erythromycin, בעוד שיש להניח עלייה של פי 7 בחשיפה לתרופות. לכן, מומלץ להתאים מינון בעת שימוש במעכבי CYP3A4 (ראה סעיף 4.2).

ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסיות בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי הציע כי ניהול משותף של חוסמי בטא ומצעים CYP3A4 עלול לגרום לעלייה נוספת בחשיפה של סילדנאפיל בהשוואה למתן CYP3A4.

מיץ אשכוליות הוא מעכב חלש של CYP3A4 של חילוף החומרים בדופן המעי ולכן עלול לגרום לעליות צנועות ברמות הפלזמה של סילדנפיל. אין צורך בהתאמת המינון, אך לא מומלץ להשתמש במקביל בסילדנפיל ומיץ אשכוליות.

מתן מנה אחת של חומצה נוגדת חומצה (מגנזיום הידרוקסיד / אלומיניום הידרוקסיד) לא שינה את הזמינות הביולוגית של סילדנאפיל.

ניהול משותף של אמצעי מניעה אוראליים (אתניל אסטרדיול 30 מיקרוגרם ולבנוגרסטרל 150 מיקרוגרם) לא שינה את הפרמקוקינטיקה של סילדנפיל.

ניקורנדיל הוא הכלאה הפועלת כניטראט וכתרופה המפעילה תעלות אשלגן. כניטראט הוא יכול לגרום לאינטראקציות חמורות כאשר הוא ניתן יחד עם סילדנאפיל (ראה סעיף 4.3).

השפעות הסילדנאפיל על מוצרי תרופות אחרים

חינוך בַּמַבחֵנָה

Sildenafil הוא מעכב חלש של האיזואנזים של ציטוכרום P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ו- 3A4 (IC50> 150 מיקרומטר).

אין נתונים על אינטראקציות בין sildenafil למעכבי פוספודיאסטרז לא ספציפיים, כגון תיאופילין או dipyridamole.

חינוך in vivo

לא נצפו אינטראקציות משמעותיות כאשר סילדנאפיל (50 מ"ג) ניתנה יחד עם טולבוטמיד (250 מ"ג) או וורפרין (40 מ"ג), שניהם עוברים מטבוליזם על ידי CYP2C9.

ל- Sildenafil לא הייתה השפעה משמעותית על החשיפה לאטורבסטטין (עלייה של 11% ב- AUC), דבר המצביע על כך שלסלדנאפיל אין השפעה קלינית רלוונטית על CYP3A4. לא נצפו אינטראקציות בין סילדנאפיל (100 מ"ג מנה אחת) לבין אקנוקומארול.

Sildenafil (50 מ"ג) לא העצים את העלייה בזמן הדימום הנגרם על ידי חומצה אצטילסליצילית (150 מ"ג).

Sildenafil (50 מ"ג) לא העצים את ההשפעות היפוטנסיביות של אלכוהול אצל מתנדבים בריאים עם רמות אלכוהול מקסימליות בדם בממוצע 80 מ"ג / ד"ל.

במחקר שנערך על מתנדבים בריאים, סילדנאפיל במצב יציב (80 מ"ג שלוש פעמים ביום) הביא לעלייה של 50% ב- AUC של בוסנטן (125 מ"ג פעמיים ביום). מחקר בחולי PAH מבוגרים בטיפול ברקע עם בוסנטן (62.5 מ"ג) - 125 מ"ג פעמיים ביום) הצביע על עלייה (20% (95% CI: 9.8 - 30.8) ב- AUC של bosentan כאשר ניתנת יחד עם sildenafil במצב יציב (20 מ"ג שלוש פעמים ביום), וזה פחות מזה שנצפה אצל אנשים בריאים מתנדבים כאשר הם ניתנים יחד עם סילדנאפיל 80 מ"ג שלוש פעמים ביום (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.1).

במחקר אינטראקציה ספציפי, שבו ניתנה סילדנאפיל (100 מ"ג) יחד עם אמלודיפין בחולים עם יתר לחץ דם, הירידה הנוספת בלחץ הדם הסיסטולי על הגב הייתה 8 מ"מ כספית. ההורדה הנוספת הנוספת בלחץ הדאסטולי במצב שכיבה הייתה 7 מ"מ כספית. הפחתות נוספות אלה של לחץ דם היו דומות לאלה שנראו כאשר סילדנאפיל ניתנה לבדו למתנדבים בריאים.

בשלושה מחקרי אינטראקציה ספציפיים, דוקסאוסין חוסמי אלפא (4 מ"ג ו -8 מ"ג) וסילדנאפיל (25 מ"ג, 50 מ"ג או 100 מ"ג) ניתנו במקביל בחולים עם היפרטרופיה שפירה של הערמונית (BPH) שהתייצבו עם טיפול באוכלוסיות מחקר אלה, נצפתה הפחתה ממוצעת נוספת בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי שכיבה של 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ו- 8/4 mmHg, בהתאמה, ופחתה ממוצעת נוספת בלחץ הדם העומד בהתאמה .6/6 mmHg, 11/4 mmHg ו- 4/5 mmHg כאשר sildenafil ו doxazosin ניתנו יחד בחולים שהתייצבו על טיפול doxazosin, היו דיווחים נדירים על חולים שחוו לחץ דם יציב סימפטומטי.

מקרים אלה כללו סחרחורת וקלות ראש, אך לא סינקופה. ניהול משותף של סילדנאפיל עם חוסמי אלפא למטופלים המטופלים עלול לגרום ליתר לחץ דם סימפטומטי אצל אנשים רגישים (ראה סעיף 4.4).

סילדנאפיל (100 מ"ג מנה אחת) לא שינתה את הפרמקוקינטיקה של מצב יציב של מעכב הפרוטאז HIV, saquinavir, שהוא מצע / מעכב של CYP3A4.

בהתאם להשפעות שנקבעו על מסלול תחמוצת החנקן / cGMP (ראו סעיף 5.1), נצפתה סילדנפיל שהגביר את ההשפעות היפוטנסיביות של חנקות ולכן שיתוף עם תורמי תחמוצת החנקן או חנקות בכל צורה היא התווית (ראה סעיף 4.3) .

Riociguat: מחקרים פרה -קליניים הראו השפעה הורדת לחץ דם מערכתית נוספת כאשר משולבים מעכבי PDE5 עם riociguat. מחקרים קליניים הראו כי ריוסיגואט מגביר את ההשפעה היפוטנסיבית של מעכבי PDE 5. לא נמצאו עדויות להשפעה קלינית חיובית של השילוב באוכלוסייה הנחקרת. שימוש במקביל בריוציגו עם מעכבי PDE5, כולל סילדנאפיל, הוא התווית (ראה סעיף 4.3).

לסילדנאפיל לא הייתה השפעה קלינית משמעותית על רמות הפלזמה של אמצעי מניעה דרך הפה (אתניל אסטרדיול 30 מק"ג ולבונורגסטרל 150 מק"ג).

אוכלוסיית ילדים

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

04.6 הריון והנקה

נשים בגיל הפוריות ואמצעי מניעה אצל גברים ונשים

בשל היעדר נתונים על ההשפעות של Revatio בנשים בהריון, Revatio אינה מומלצת לנשים בגיל הפוריות אלא אם כן הן משתמשות באמצעי מניעה נאותים.

הֵרָיוֹן

אין נתונים זמינים על השימוש בסילדנפיל בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס להריון והתפתחות עוברית / עוברית. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות בהתפתחות לאחר הלידה (ראה סעיף 5.3).

בשל היעדר נתונים, אין להשתמש ב- Revatio בנשים בהריון אלא אם יש צורך בהחלט.

זמן האכלה

לא ידוע אם הסילדנאפיל עובר לחלב אם. אסור לתת Revatio לנשים מניקות.

פוריות

נתונים לא קליניים לא גילו שום סכנה מיוחדת לבני אדם בהתבסס על מחקרי פוריות קונבנציונאליים (ראה סעיף 5.3).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

Revatio משפיע באופן מתון על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.

מאחר שדווחו על סחרחורת ועל ראייה מופרעת בניסויים קליניים עם סילדנפיל, על המטופלים להיות מודעים לאופן שבו הם מגיבים ל- Revatio לפני הנהיגה או הפעלת מכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

במחקר המרכזי המבוקר על פלסבו של Revatio בלחץ דם עורקי ריאתי, סך הכל 207 חולים חולקו באקראי לטיפול ב- Revatio במינונים של 20 מ"ג, 40 מ"ג או 80 מ"ג TID ו -70 חולים חולקו באקראי לפלסבו. משך הטיפול היה היה 12 שבועות. בחולים שטופלו ב- sildenafil במינונים של 20 מ"ג, 40 מ"ג ו -80 מ"ג TID, התדירות הכוללת של הפסקת הטיפול הייתה 2.9%, 3.0% ו -8.5% בהתאמה לעומת 2.9% עם פלצבו. מבין 277 הנבדקים שטופלו במחקר המרכזי, 259 נרשמו למחקר הארכה ארוך טווח. מינונים של עד 80 מ"ג שלוש פעמים ביום ניתנו (פי 4 מהמינון המומלץ של 20 מ"ג). שלוש פעמים ביום) ולאחר 3 שנים, 87% מ- 183 מטופלים שעברו טיפול במחקר נטלו Revatio 80 מ"ג TID.

במחקר מבוקר פלצבו שנערך עם Revatio כטיפול תוסף לאפופרוסטנול תוך ורידי בלחץ דם עורקי ריאתי, סך של 134 חולים טופלו ב- Revatio (טיטרציה מוגדרת מראש מ -20 מ"ג ועד 40 מ"ג ולאחר מכן עד 80 מ"ג, שלוש פעמים ביום, בהתבסס על סבילות) ואפופרוסטנול ו -131 מטופלים טופלו בפלסבו ואפופרוסטנול. משך הטיפול היה 16 שבועות. התדירות הכוללת של הפסקת הטיפול בחולים שטופלו בסילדנפיל / אפופרוסטנול עקב תופעות לוואי הייתה 5.2% לעומת 10.7% בחולים שטופלו בפלסבו / אפופרוסטנול. תגובות שליליות שלא דווחו בעבר, שהתרחשו בתדירות גבוהה יותר בקבוצת הטיפול של סילדנאפיל / אפופרוסטנול, היו היפרמיה אנטית בעיניים, ראייה מטושטשת, גודש באף, הזעות לילה, כאבי גב ויובש בפה. תגובות שליליות ידועות כגון כאבי ראש, שטיפת פנים, כאבים בגפיים ובצקת נצפו בתדירות גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- Sildenafil / Epoprostenol מאשר בחולים שטופלו בפלסבו / אפופרוסטנול. מבין הנבדקים שסיימו את המחקר הראשוני, 242 נרשמו למחקר הארכה ארוך טווח. מינונים עד 80 מ"ג TID ניתנו ולאחר 3 שנים 68% מתוך 133 מטופלים שעברו טיפול במחקר נטלו Revatio 80 מ"ג TID.

בשני המחקרים מבוקרי פלסבו, תופעות הלוואי היו בדרך כלל קלות עד בינוניות בחומרתן. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שדווחו בקשר לשימוש ב- Revatio (אחוז גדול או שווה ל -10%) בהשוואה לפלסבו היו כאבי ראש, שטיפה, הפרעות בעיכול, שלשולים וכאבים בגפיים.

טבלה של תגובות שליליות

תגובות שליליות שהתרחשו עם> 1% בקרב מטופלים שטופלו ב- Revatio והיו תכופים יותר (הפרש> 1%) עם Revatio במחקר המרכזי או הנתונים המאוגדים של Revatio, המכסים את שני המחקרים מבוקרי פלסבו ביתר לחץ דם עורקי ריאתי, ב מינונים של 20, 40 או 80 מ"ג TID, מפורטים בטבלה שלהלן מקובצים לפי מחלקות ותדירות (שכיחות מאוד (≥ 1/10), שכיחות (≥ 1/100 עד

בתוך כל קבוצת תדרים מוצגות תגובות שליליות לפי הורדת החומרה.

דוחות ניסיון לאחר השיווק מופיעים באותיות נטויות.

מחלקת איברים מערכת MedDRA (V.14.0) תגובה שלילית זיהומים ונגעים מְשׁוּתָף צלוליט, שפעת, ברונכיטיס, סינוסיטיס, נזלת, גסטרואנטריטיס הפרעות במערכת הדם והלימפה מְשׁוּתָף אֲנֶמִיָה מטבוליזם והפרעות תזונה מְשׁוּתָף אגירת נוזלים הפרעות פסיכיאטריות מְשׁוּתָף נדודי שינה, חרדה הפרעות במערכת העצבים מאד שכיח כְּאֵב רֹאשׁ מְשׁוּתָף מיגרנה, רעידות, paresthesia, תחושת צריבה, hypoesthesia הפרעות בעיניים מְשׁוּתָף דימום ברשתית, ליקוי ראייה, טשטוש ראייה, פוטופוביה, כרומטופסיה, ציאנופסיה, גירוי בעיניים, היפראמיה בעיניים נָדִיר חדות ראייה מופחתת, דיפלופיה, תחושה לא תקינה בעיניים לא ידוע נוירופתיה אופטית איסכמית קדמית לא עורקית (NAION) *, חסימת כלי דם ברשתית *, פגם בשדה הראייה * הפרעות אוזניים ומבוך מְשׁוּתָף סְחַרחוֹרֶת לא ידוע אובדן שמיעה פתאומי פתולוגיות כלי דם מאד שכיח שטיפת הפנים לא ידוע תת לחץ דם הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal מְשׁוּתָף אפיסטקסיס, שיעול, גודש באף הפרעות במערכת העיכול מאד שכיח שלשולים, הפרעות בעיכול מְשׁוּתָף דלקת קיבה, מחלת ריפלוקס גסטרו -ושט, טחורים, הפרעות בבטן, יובש בפה הפרעות עור ורקמות תת עוריות מְשׁוּתָף התקרחות, אריתמה, הזעות לילה לא ידוע פריחה הפרעות שריר ושלד וחיבור מאד שכיח כאבים בגפיים מְשׁוּתָף מיאלגיה, כאבי גב המטוריה הפרעות בכליות ובשתן נָדִיר המטוריה מחלות של מערכת הרבייה והשד נָדִיר דימום בפין, hematospermia, גינקומסטיה לא ידוע פריאפיזם, זקפה מוגברת הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול מְשׁוּתָף פירקסיה

* תופעות לוואי / תגובות אלו דווחו בחולים שקיבלו סילדנאפיל בגין זיקפה של גברים (DEM).

אוכלוסיית ילדים

במחקר המבוקר על פלסבו על Revatio בחולים בגילאי 1-17 שנים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי, 174 חולים טופלו שלוש פעמים ביום במשטרי Revatio במינון נמוך (10 מ"ג בחולים> 20 ק"ג; ללא חולים ≤ 20 ק"ג) קיבלו את המינון הנמוך), בינוני (10 מ"ג בחולים 8-20 ק"ג; 20 מ"ג בחולים 20-45 ק"ג, 40 מ"ג בחולים> 45 ק"ג) או גבוה (20 מ"ג בחולים 8-20 ק"ג; 40 מ"ג בחולים 20-45 ק"ג; 80 מ"ג בחולים מעל 45 ק"ג), ו -60 טופלו בפלסבו.

פרופיל התגובה השלילית שנצפה במחקר ילדים זה היה תואם בדרך כלל את זה של מבוגרים (ראה טבלה לעיל). תופעות הלוואי השכיחות ביותר שהתרחשו (בתדירות של 1%) בחולים שטופלו ב- Revatio (מינונים משולבים) ובתדירות של> 1% בחולים שטופלו בפלסבו היו פירקסיה, דלקות בדרכי הנשימה העליונות (11.5% כל אחת), הקאות ( 10.9%), זקפה מוגברת (כולל זקפות פין ספונטניות אצל גברים) (9.0%), בחילות, ברונכיטיס (4.6% כל אחת), דלקת הלוע (4.0%), נזלת (3.4%) ודלקת ריאות, נזלת (2.9% כל אחת).

מתוך 234 הנבדקים הילדים שטופלו במחקר מבוקר פלצבו לטווח קצר, 220 נכנסו למחקר הארכה לטווח ארוך. הנבדקים שקיבלו טיפול פעיל בסילדנפיל המשיכו באותו טיפול, בעוד אלה שבקבוצת הפלסבו במחקר לטווח הקצר חולקו מחדש באופן אקראי לטיפול בסילדנפיל. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו לאורך כל משך המחקרים לטווח קצר וארוך היו דומות בדרך כלל לאלה שנראו במחקר לטווח הקצר. תגובות שליליות שדווחו בקרב> 10%מתוך 229 הנבדקים שטופלו בסילדנפיל (קבוצת מנה משולבת, כולל 9 חולים שלא המשיכו במחקר ארוך הטווח) היו: זיהום בדרכי הנשימה העליונות (31%), כאבי ראש (26%), הקאות ( 22%), ברונכיטיס (20%), דלקת הלוע (18%), פירקסיה (17%), שלשולים (15%), שפעת ואפיסטקסיס (12%כל אחד). רוב תגובות הלוואי הללו נחשבו לחמורות עד קלות עד בינוניות.

תופעות לוואי חמורות דווחו ב -94 (41%) מתוך 229 הנבדקים שקיבלו סילדנאפיל. מתוך 94 הנבדקים שדיווחו על תופעת לוואי חמורה, 14/55 נבדקים (25.5%) היו בקבוצת המינון הנמוך, 35/74 נבדקים (47.3%) בקבוצת המינון הבינוני ו 45/100 נבדקים (45%) עד הגבוהים קבוצת מינון. תופעות הלוואי החמורות השכיחות ביותר שדווחו בתדירות של 1% בחולים שקיבלו סילדנפיל (מינונים משולבים) היו: דלקת ריאות (7.4%), אי ספיקת לב, יתר לחץ דם ריאתי (5.2% כל אחת), זיהום בדרכי הנשימה העליונות (3.1%), ימין אי ספיקת חדרית, גסטרואנטריטיס (2.6% כל אחת), סינקופה, ברונכיטיס, ברונכופנומוניה, יתר לחץ דם עורקי ריאתי (2.2% כל אחד), כאבים בחזה, עששת שיניים (1.7% כל אחד), הלם קרדיוגני, דלקת קיבה ויראלית, דלקת בדרכי השתן (1.3% כל אחת) .

תופעות הלוואי החמורות הבאות נחשבו לטיפול הקשורות לאנטרוקוליטיס, התקפים, רגישות יתר, סטרידור, היפוקסיה, אובדן שמיעה סנסורינאלי והפרעות קצב חדריות.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.

04.9 מנת יתר

במחקרי התנדבות עם מינונים בודדים של עד 800 מ"ג, תגובות הלוואי היו דומות לאלה שנראו עם מינונים נמוכים יותר, אך שיעור השכיחות וחומרת האירועים עלו. במינונים בודדים של 200 מ"ג שכיחות תופעות הלוואי (כאבי ראש, שטיפות, סחרחורת, הפרעות בעיכול, גודש באף והפרעות בראייה) עלתה.

במקרה של מנת יתר, יש לנקוט באמצעי תמיכה סטנדרטיים נחוצים.

המודיאליזה אינה מאיצה את פינוי הכליה מכיוון שסילדנפיל קשור מאוד לחלבוני פלזמה ואינו מסולק בשתן.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אורולוגיות, תרופות המשמשות לבעיות זיקפה, קוד ATC: G04B E03

מנגנון הפעולה

סילדנאפיל הוא מעכב סלקטיבי רב עוצמה של פוספודיאסטרז מסוג 5 ספציפי ל- cGMP מסוג PDG5, האנזים האחראי לפירוק cGMP. בנוסף לנוכחותו של אנזים זה בגוף הפין הפנימי, PDE5 קיים גם בשריר החלק. של כלי הדם לכן, sildenafil מגביר את cGMP בתאי שריר חלק ריאתי של כלי הדם וכתוצאה מכך הרפיה. בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי זה עלול להוביל להתרחבות כלי הדם של כלי הדם הריאתיים ובמידה פחותה להתרחבות כלי הדם של מערכת הדם המערכתית.

השפעות פרמקודינמיות

לימודים בַּמַבחֵנָה הוכיח כי לסילדנאפיל יש סלקטיביות ל- PDE5. ההשפעה שלו גבוהה יותר עבור PDE5 מאשר עבור פוספודיאסטראזות אחרות. יש לו סלקטיביות גבוהה פי 10 מזו של PDE6, המעורבת בפוטו -הולכה של הרשתית. יש לו סלקטיביות פי 80 מזה של PDE1 ומעל 700 פעמים ל- PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ו- 11. באופן ספציפי, הסלקטיביות של sildenafil ל- PDE5 גבוהה פי 4,000 מזה של PDE3, איזו אנזים ספציפי של cAMP phosphodiesterase המעורב בבקרה של התכווצות הלב.

סילדנאפיל גורם לירידה קלה וחולפת בלחץ הדם המערכתי אשר ברוב המקרים אינם מתורגמים להשפעות קליניות. לאחר מתן כרוני של 80 מ"ג שלוש פעמים ביום בחולים עם יתר לחץ דם מערכתי השינוי הממוצע בלחץ הסיסטולי והדיאסטולי מתחילת המחקר היה ירידה של 9.4 מ"מ כספית ו -9.1 מ"מ כספית, בהתאמה. לאחר מתן כרוני של 80 מ"ג שלוש פעמים ביום בחולים עם ריאה. יתר לחץ דם עורקי השפעות מינוריות של הפחתת לחץ הדם (ירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי ב -2 מ"מ כספית) נצפו. במינון המומלץ של 20 מ"ג שלוש פעמים ביום לא נצפתה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי או הדיאסטולי.

מתן מינונים אוראליים בודדים של סילדנפיל עד 100 מ"ג למתנדבים בריאים לא הניב השפעות קליניות רלוונטיות על א.ק.ג '. לאחר מתן כרוני של 80 מ"ג שלוש פעמים ביום בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי לא דווחו על השפעות קליניות רלוונטיות. לאק"ג.

במחקר על ההשפעות ההמודינמיות של מנה אוראלית אחת של 100 מ"ג סילדנאפיל ב -14 חולים עם מחלת עורקים כלילית חמורה (מחלת לב כלילית, CAD) (היצרות של עורק כלילי אחד לפחות "70%), ממוצע ערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי ירד ב -7% ו -6% בהתאמה מההתחלה. לחץ הריאות הסיסטולי הממוצע ירד ב -9% סילדנאפיל לא שינה תפוקת הלב ולא פגעה בזרימת הדם דרך עורקים כליליים סטנוטיים.

בכמה נבדקים, בעזרת בדיקת Farnsworth-Munsell 100 HUE, שעה אחת לאחר מתן מנה של 100 מ"ג, התגלו שינויים קלים וחולפים בתפיסת הצבע (כחול / ירוק), ללא השפעות ניכרות. שעתיים לאחר מכן מִנהָל. ההנחה היא שהמנגנון העומד בבסיס שינוי זה בתפיסת הצבע קשור לעיכוב PDE6, המעורב במפל הפוטו -התמרה ברשתית. סילדנאפיל אינו משנה את חדות הראייה או את חוש הצבע. במחקר מבוקר פלסבו במספר קטן של חולים (n = 9) עם ניוון מקולרי הקשור לגיל מוקדם, השימוש בסילדנפיל (מנה בודדת של 100 מ"ג) לא הראה מובהק קלינית. שינויים בבדיקות הראיה שבוצעו (חדות ראייה, מחזור אמסלר, יכולת לתפוס צבעים בעזרת סימולציה של רמזורים, פרימטריה של המפרי ופוטוסטרס).

יעילות ובטיחות קלינית

יעילות בחולים מבוגרים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (PAH)

מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, נערך ב -278 חולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי ראשוני, יתר לחץ דם עורקי ריאתי הקשור למחלת רקמת חיבור, ויתר לחץ דם עורקי ריאתי לאחר תיקון כירורגי של נגעי לב מולדים. אקראי לאחת מארבע קבוצות טיפול. : פלסבו, sildenafil 20 מ"ג, sildenafil 40 מ"ג או sildenafil 80 מ"ג, שלוש פעמים ביום. מתוך 278 החולים האקראיים, 277 קיבלו לפחות מנה אחת של תרופת מחקר. אוכלוסיית המחקר כללה 68 (25%) גברים ו -209 ( 75%) נשים בגיל ממוצע של 49 שנים (טווח: 18-81 שנים) ועם מדידת מרחק של 6 דקות בקו הבסיס בין 100 ל -450 מטר (כולל) (ממוצע = 344 מטר). יתר לחץ דם ריאתי ראשוני אובחן ב -175 חולים (63%), יתר לחץ דם עורקי ריאתי עם מחלת רקמת חיבור אובחן ב -84 חולים (30%), ויתר לחץ דם עורקי ריאתי לאחר ניתוח ב -18 חולים (7%) משלימים מום לב מולד. . רוב החולים היו במחלקה הפונקציונלית של ה- WHO (107/277; 39%) או III (160/277; 58%) עם מרחק הליכה ממוצע תוך 6 דקות בתחילת המחקר של 378 ו -326 מטרים, בהתאמה; פחות חולים היו במחלקה I (1/277; 0.4%) או IV (9/277; 3%). חולים עם חלק פליטת החדר השמאלי חדר שמאל

Sildenafil (או פלסבו) נוספה לטיפול הרקע של החולים שיכול היה לכלול שילוב של נוגדי קרישה, דיגוקסין, חוסמי תעלות סידן, תרופות משתנות או חמצן. השימוש בפרוסטציקלין, אנלוגי פרוסטציקלין ואנטגוניסטים לקולטני האנדותלין לא היה מותר כטיפול משלים ותוספת ארגינין לא הייתה מותרת. חולים שלא הגיבו לטיפול קודם עם בוסנטאן לא נכללו במחקר.

נקודת הסיום העיקרית ליעילות הייתה השינוי מההתחלה במרחק 6 דקות הליכה (6MWD) לאחר 12 שבועות. עלייה מובהקת סטטיסטית ב- 6MWD נצפתה בכל 3. הקבוצות שטופלו בסילדנפיל בהשוואה לפלסבו. העליות המתוקנות בפלסבו ב- 6MWD היו 45 מטרים (עמ '

כאשר נותחו לפי המעמד הפונקציונלי של WHO, נצפתה עלייה מובהקת סטטיסטית ב- 6MWD בקבוצת המינון של 20 מ"ג. עבור מחלקות II ו- III, נצפו עליות מתוקנות של פלסבו של 49 מטר (p = 0.0007) ו- 45 מטר (p = 0.0031), בהתאמה.

השיפור ב- 6MWD ניכר לאחר 4 שבועות של טיפול והשפעה זו נשמרה בשבועות 8 ו -12. התוצאות היו בדרך כלל עקביות בתת -קבוצות המבוססות על אטיולוגיה (יתר לחץ דם עורקי ריאתי וקשור למחלת רקמת חיבור), מחלקה תפקודית של WHO, מגדר , גזע, אזור גיאוגרפי, ממוצע לחץ עורקי ריאתי (כלומר לחץ עורקי ריאתי - mPAP) ומדד התנגדות כלי הדם הריאתי (מדד התנגדות כלי דם ריאתי - PVRI).

חולים עם כל המינונים של סילדנאפיל השיגו הפחתה מובהקת סטטיסטית בלחץ העורקים הריאתי הממוצע (mPAP) והתנגדות כלי הדם הריאתית (PVR) בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו. ההשפעות של טיפול מתוקן פלסבו על mPAP היו - 2.7 mmHg (p = 0.04), - 3.0 mmHg (p = 0.01) ו- - 5.1 mmHg (p

חלק גדול יותר מהחולים שקיבלו כל אחת ממינוני הסילדנאפיל (כלומר 28%, 36%ו -42%מהנבדקים הנוטלים סילדנפיל במינונים של 20 מ"ג, 40 מ"ג ו -80 מ"ג TID בהתאמה) הראו שיפור לפחות במחלקה הפונקציונלית אחת של ארגון הבריאות העולמי. בשבוע 12, בהשוואה לפלסבו (7%). יחסי הסיכויים בהתאמה היו 2.92 (p = 0.0087), 4.32 (p = 0.0004) ו- 5.75 (p

נתוני הישרדות ארוכי טווח באוכלוסייה הנאיבית

חולים שנרשמו למחקר המרכזי היו זכאים להשתתף במחקר הרחבה ארוך טווח בעל תווית פתוחה. לאחר 3 שנים, 87% מהחולים נטלו מנה של 80 מ"ג TID. בסך הכל 207 חולים טופלו ב- Revatio במחקר המרכזי והישרדותם לטווח הארוך הוערכה למשך 3 שנים לפחות. באוכלוסייה זו קפלן. -הערכות ההישרדות של מאייר בגיל שנה, שנתיים ו -3 היו 96%, 91%ו -82%בהתאמה. בהתאמה ולחולים עם מחלקה תפקודית של ה- WHO בתחילת המחקר, הוא עמד על 94%, 90%ו -81%בהתאמה.

יעילות בחולים מבוגרים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (כאשר Revatio משמש בשילוב עם אפופרוסטנול)

מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בוצע בקרב 267 חולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי של אפופרוסטנול. עם מחלת רקמת חיבור (55/267; 21%). רוב החולים היו ברמה הפונקציונלית של ה- WHO II (68/267; 26%) או III (175/267; 66%); מספר חולים היו בדרגה תפקודית I (3/ 267; 1%) או IV (16/267; 6%) בתחילת המחקר; עבור מספר קטן של מטופלים (5/267; 2%), המחלקה הפונקציונלית של ה- WHO לא הייתה הערה.

החולים חולקו באקראי לטיפול בפלסבו או בסילדנפיל (עם טיטרציה שנקבעה מראש החל מ -20 מ"ג ועולה ל -40 מ"ג עד 80 מ"ג, שלוש פעמים ביום, בהתבסס על סבילות) בעת שימוש בשילוב עם אפופרוסטנול תוך ורידי. תוך ורידי.

נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה השינוי מההתחלה לשבוע 16. בבדיקת מרחק הליכה של 6 דקות. היה יתרון קליני מובהק סטטיסטית של סילדנאפיל על פני פלסבו במרחק של 6 דקות הליכה. עלייה ממוצעת מתוקנת פלסבו על פני מרחק של 26 מטר נצפה לטובת סילדנפיל (95% CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). עבור מטופלים עם מרחק הליכה בסיסי של 325 מטר, השפעת הטיפול הייתה 38.4 מטרים לטובת סילדנאפיל; לחולים עם מרחק הליכה בקו הבסיס

חולים שטופלו בסילדנפיל השיגו הפחתה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם הריאתי הממוצע (mPAP) בהשוואה לחולים שטופלו בפלסבו. אפקט טיפול ממוצע מתוקן של פלסבו של -3.9 מ"מ כספית נצפה לטובת סילדנאפיל (95% CI: -5.7; -2.1) (p = 0.00003). נקודת קצה משנית היא הצגת הזמן להחמרה קלינית, המוגדרת כזמן אקראיות לתחילת האירוע הראשון של החמרה קלינית (מוות, השתלת ריאות, התחלת טיפול בבוסנטאן או הידרדרות קלינית הדורשת שינוי של הטיפול באפופרוסטנול). הטיפול בסילדנאפיל האריך משמעותית את הזמן להחמרה קלינית של יתר לחץ דם עורקי ריאתי בהשוואה לפלסבו (p = 0.0074). אירועי החמרה קליניים התרחשו ב -23 חולים בקבוצת הפלצבו (17.6%). לעומת 8 חולים בקבוצת הטיפול בסילדנפיל (6.0 %).

נתוני הישרדות לטווח ארוך במחקר הרקע עם אפופרוסטנול

מטופלים שנרשמו למחקר התוסף אפופרוסטנול היו זכאים להירשם למחקר הרחבה לטווח ארוך. לאחר 3 שנים, 68% מהחולים נטלו מנה של 80 מ"ג TID. בסך הכל טופלו 134 חולים עם Revatio במחקר הראשוני והישרדותם לטווח הארוך הוערכה למשך 3 שנים לפחות. באוכלוסייה זו אומדני ההישרדות של קפלן-מאייר 1, 2 ו -3 שנים היו 92%, בהתאמה, 81% ו -74% .

יעילות ובטיחות בחולים מבוגרים עם PAH (שימוש בשילוב עם bosentan)

מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, נערך ב -103 נבדקים יציבים קלינית עם PAH (מחלקה פונקציונלית של WHO II ו- III) שהיו ב- bosentan לפחות שלושה חודשים. חולים עם PAH כללו נבדקים עם PAH. ראשוני ו- PAH. המטופלים חולקו באקראי לפלצבו או לסילדנפיל (20 מ"ג שלוש פעמים ביום) בשילוב עם בוסנטאן (62.5-125 מ"ג פעמיים ביום).

נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה שינוי ב- 6MWD מתחילת המחקר בשבוע 12. התוצאות מצביעות על כך שאין הבדל משמעותי בשינוי הממוצע מהבסיס ב- 6MWD שנמצא בין סילדנאפיל (20 מ"ג שלוש פעמים ביום) לבין פלסבו (13, 62 מ '(95 CI: -3.89 עד 31.12) ו- 14.08 מ '(95% CI: -1.78 עד 29.95), בהתאמה).

הבדלים ב- 6MWD נצפו בין חולים עם PAH ראשוני לחולים עם PAH הקשורים למחלת רקמת חיבור. עבור נבדקים עם PAH ראשי (67 נבדקים), השינויים הממוצעים מתחילת המחקר היו 26.39 מ '(95% CI: 10.70 עד 42.08) ו- 11.84 m (95% CI: -8.83 עד 32.52), עבור קבוצות הסילדנאפיל והפלסבו, בהתאמה. עם זאת, עבור נבדקים עם PAH הקשורים למחלת רקמת חיבור (36 נבדקים), השינויים הממוצעים מתחילת המחקר היו -18.32 מ '(95% CI: -65.66 עד 29.02) ו- 17.50 מ' (95% CI: -9.41 עד 44.41), עבור קבוצות הסילדנפיל והפלצבו, בהתאמה.

באופן כללי, תופעות הלוואי היו בדרך כלל דומות בין שתי קבוצות הטיפול (sildenafil plus bosentan לעומת bosentan בלבד) ועולות בקנה אחד עם פרופיל הבטיחות הידוע של sildenafil שנלקח כטיפול יחיד (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).

אוכלוסיית ילדים

בסך הכל 234 נבדקים בגילאי 1 עד 17 שנים טופלו במחקר אקראי, כפול סמיות, רב מרכזי, מבוקר פלצבו, מקביל, במינון משתנה. לנבדקים (38% גברים ו -62% נקבות) היה משקל גוף ≥ 8 ק"ג, וסבלו מיתר לחץ דם ריאתי ראשוני (PPH) [33%], או יתר לחץ דם עורקי ריאתי (PAH) משני למחלת לב מולדת [shunt מערכתית-ריאתית 37% , תיקון כירורגי 30%]. בניסוי זה, 63 מתוך 234 חולים (27%) היו בגילאים ו -171 מתוך 234 חולים (73%) היו בני 7 ומעלה (מינון נמוך של סילדנפיל = 40; מינון בינוני = 38; ומינון גבוה = 49; פלסבו = 44) . רוב הנבדקים השתייכו למחלקה התפקודית של ארגון הבריאות העולמי (75/234; 32%) או II (120/234; 51%) בתחילת המחקר; פחות חולים השתייכו למחלקה III (35/234; 15%) או מחלקה IV (1/ 234; 0.4%); עבור חלק מהחולים (3/234; 1.3%), מחלקת התפקוד של ארגון הבריאות העולמי לא הייתה ידועה.

החולים מעולם לא קיבלו טיפול ספציפי ל- PAH, והשימוש בפרוסטציקלין, אנלוגי פרוסטציקלין ואנטגוניסטים לקולטני אנדותלין לא הורשה במחקר, וגם לא הוספה עם ארגינין, חנקות, חוסמי אלפא ומעכבים רבי עוצמה. של CYP450 3A4. מטרת המחקר הייתה להעריך את היעילות של 16 שבועות של טיפול סילדנפיל אוראלי כרוני בחולים ילדים לשיפור יכולת הפעילות הגופנית, על פי הבדיקה.

תרגיל לב ריאתי (בדיקת תרגיל לב ריאתי, CPET) בחולים שהתפתחו מספיק בכדי לאפשר בדיקה (n = 115). נקודות קצה משניות כללו ניטור המודינמי, הערכת סימפטומים, מחלקה תפקודית של WHO, שינויים בטיפול ברקע ומדידות איכות חיים.

הנבדקים חולקו לאחת משלוש קבוצות הטיפול בסילדנפיל: הם קיבלו משטרי Revatio שלוש פעמים ביום במינון נמוך (10 מ"ג), בינוני (10-40 מ"ג) או גבוה (20-80 מ"ג) או פלסבו. המינונים בפועל הניתנים בקבוצה אחת היו תלויים במשקל הגוף (ראה סעיף 4.8). אחוז החולים שטופלו בתרופות תומכות בתחילת המחקר (נוגדי קרישה, דיגוקסין, חוסמי תעלות סידן, משתנים ו / או חמצן) היה דומה בקבוצת הטיפול המשולב של סילדנפיל (47.7%) ובקבוצת הטיפול בפלסבו (41.7%).

נקודת הסיום העיקרית הייתה השינוי באחוזים המתוקנים של פלסבו בשיא ה- VO2 מתחילת המחקר לשבוע 16, בהתבסס על CPET בקבוצות המינון המשולבות (טבלה 2). סך של 106 מתוך 234 נבדקים (45 %), שכללו ילדים ≥ 7 שנים בגיל שהתפתח מספיק כדי לאפשר בדיקות. ילדים הנצרכים בחמצן (VO2) היו דומים בכל קבוצות הטיפול בסילדנפיל (17.37 עד 18.03 מ"ל / ק"ג / דקה), ומעט גבוה יותר בקבוצת הטיפול בפלסבו (20.02 מ"ל / ק"ג / דקה). תוצאות הניתוח העיקרי (קבוצות מינון משולבות לעומת פלסבו) לא היו מובהקות סטטיסטית (p = 0.056) (ראה טבלה 2.) ההבדל המשוער בין המינון הממוצע של סילדנפיל לפלסבו היה 11.33 % (95 % CI: 1.72 עד 20.94 ) (ראה טבלה 2).

טבלה 2: שינויים באחוזים המתוקנים בפלסבו בשיא ה- VO2 מתחילת המחקר על ידי קבוצות טיפול פעילות

קבוצת טיפול הבדל משוער 95% מרווח ביטחון מינון נמוך (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 מינון ממוצע (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 מינון גבוה (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 קבוצות מינון משולבות (n = 77) 7.71 (p = 0.056) -0,19; 15,60

n = 29 עבור קבוצת הפלצבו

אומדנים המבוססים על ANCOVA עם התאמות למשתני VO2, שיא בסיסי, אטיולוגיה וקבוצות משקל גוף

שיפורים הקשורים למינון נצפו עם מדד התנגדות כלי הדם הריאתי (מדד התנגדות כלי דם ריאתי, PVRI) ולחץ עורקי ריאתי ממוצע (כלומר לחץ עורקי ריאתי, mPAP). קבוצות הסילדנאפיל במינון בינוני וגבוה הן הראו ירידה ב- PVRI בהשוואה לפלסבו, של 18% (95% CI: 2% עד 32%) ו- 27% (95% CI: 14% עד 39%), בהתאמה; בעוד שקבוצת המינון הנמוך לא הראתה הבדל משמעותי בהשוואה לפלסבו (הבדל של 2%). קבוצות הסילדנאפיל במינון בינוני וגבוה הראו שינויים ב- mPAP מתחילת המחקר בהשוואה לפלסבו של -3.5 מ"מ כספית (95% CI: -8.9, 1.9) ו- -7.3 mmHg (95% IC: -12.4; -2.1), בהתאמה; בעוד שקבוצת המינון הנמוך הראתה הבדל קטן בהשוואה לפלסבו (הבדל של 1.6 מ"מ כספית). עם מדד הלב, נצפו שיפורים בכל שלוש קבוצות הסילדנאפיל בהשוואה לפלסבו, 10%, 4% ו -15% לקבוצות המינון הנמוך, הבינוני והגבוה, בהתאמה.

שיפור משמעותי במחלקה התפקודית הוכח רק בנבדקים עם מינון גבוה של סילדנפיל בהשוואה לפלסבו. יחסי הסיכויים לקבוצות הסילדנאפיל במינון נמוך, בינוני וגבוה ביחס לפלסבו היו 0.6 (95% CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95% CI: 0.75, 6)., 69) ו- 4.52 (95% CI: 1.56; 13.10), בהתאמה.

נתוני מחקר הרחבה לטווח ארוך

מתוך 234 הנבדקים הילדים שטופלו במחקר מבוקר פלצבו לטווח קצר, 220 נכנסו למחקר הארכה לטווח ארוך. הנבדקים שהוקצו לקבוצת הפלסבו במחקר לטווח הקצר חולקו באקראי מחדש לטיפול בסילדנפיל; נבדקים במשקל ≤ 20 ק"ג נכנסו לקבוצות המינון הבינוני או הגבוה (1: 1), בעוד הנבדקים ששקלו> 20 ק"ג נכנסו לקבוצות המינון הנמוך, הבינוני או הגבוה (1: 1: 1). מתוך 229 הנבדקים שקיבלו סילדנאפיל בסך הכל, 55, 74 ו -100 נבדקים היו בקבוצות המינון הנמוך, הבינוני והגבוה. במהלך המחקרים לטווח הקצר והארוך, משך הטיפול הכולל החל מהתחלה כפולה סמיות לכל נבדק בודד נע בין 3 ל -3,129 ימים. בקבוצות הטיפול בסילדנאפיל, משך החציון של הטיפול בסילדנפיל היה 1,696 ימים (לא כולל 5 נבדקים שקיבלו פלסבו כפול סמיות ואשר לא טופלו במחקר הארכה ארוך טווח).

אומדני הישרדות ל -3 שנים של קפלן-מאייר בחולים מעל 20 ק"ג במשקל בתחילת המחקר היו 94%, 93%ו -85%בקבוצות המינון הנמוך, הבינוני והגבוה, בהתאמה; לחולים במשקל 20 ק"ג בתחילת המחקר, אומדני ההישרדות היו 94% ו -93% לנבדקים בקבוצות המינון הבינוני והגבוה, בהתאמה (ראו סעיפים 4.4 ו -4.8).

במהלך המחקר דווחו 42 מקרי מוות, הן בטיפול והן בדיווח במהלך מעקב הישרדותי. 37 מקרי מוות התרחשו לפני החלטת ועדת ניטור הנתונים להגדיל את המינון בחולים למינון נמוך יותר, בהתבסס על חוסר איזון בנתוני התמותה שנמצאו עם עלייה במינוני סילדנפיל. בין 37 מקרי המוות הללו (%) מקרי המוות היו 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) ו- 22/100 (22%) בקבוצות המינון הנמוך, הבינוני והגבוה בהתאמה. 5 מקרי מוות גורמי המוות היו קשורים ליתר לחץ דם עורקי ריאתי. אין להשתמש במינונים גבוהים יותר מהמומלצים בחולים ילדים הסובלים מיתר לחץ דם עורקי ריאתי (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

שיא VO2 הוערך בשנה אחת מתחילת המחקר מבוקר הפלצבו. מבין הנבדקים שטופלו בסילדנפיל שהתפתחו כדי לאפשר CPET, 59/114 נבדקים (52%) לא הראו החמרה ב- Peak VO2 מאז תחילת הטיפול בסילדנפיל. באופן דומה, 191 מתוך 229 נבדקים (83%) שקיבלו סילדנאפיל שמרו או שיפרו את שיעור התפקוד של ארגון הבריאות העולמי בהערכה לשנה.

סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים של Revatio בילודים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי (PAH) (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

סילדנאפיל נספג במהירות. ריכוזי הפלזמה המרביים מושגים תוך 30 עד 120 דקות (חציון 60 דקות) של מתן אוראלי במצב הצום. ממוצע הזמינות הביולוגית המוחלטת לאחר מתן אוראלי הוא 41% (טווח 25-63%). לאחר מתן אוראלי שלוש פעמים ביום, AUC ו- C עולים באופן יחסי בטווח המינונים של 20-40 מ"ג. לאחר מתן אוראלי של 80 מ"ג שלוש פעמים ביום נצפתה עלייה ברמות הפלזמה של סילדנאפיל העולה על מינון במינון. בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי, הזמינות הביולוגית דרך הפה של sildenafil לאחר מתן 80 מ"ג שלוש פעמים ביום הייתה בממוצע 43% (90% CI: 27% -60%) גבוהה יותר מאשר במינונים הנמוכים יותר.

כאשר סילדנאפיל נלקח בארוחות, קצב הספיגה מצטמצם בעיכוב ממוצע ב- T של 60 דקות והפחתה ממוצעת ב- C של 29%. עם זאת, היקף הספיגה לא הושפע באופן משמעותי (AUC הופחת ב -11%).

הפצה

נפח ההפצה הממוצע של מצב יציב של sildenafil (Vss), כלומר חלוקת רקמות, הוא 105 ליטר. לאחר שימוש במינונים אוראליים של 20 מ"ג שלוש פעמים ביום, ממוצע ריכוז הפלזמה הכולל המרבי של סילדנפיל במצב יציב הוא כ 113 ng / ml.

Sildenafil והמטבוליט העיקרי שלה במחזור N-desmethyl נקשרים ל -96% לחלבוני פלזמה. קשירת החלבון אינה תלויה בריכוזי התרופות הכוללים.

ביו טרנספורמציה

סילדנאפיל מתבצע בעיקר במטבוליזם על ידי איזואנזים מיקרוזומליים בכבד CYP3A4 (דרך עיקרית) ו- CYP2C9 (מסלול משני). המטבוליט העיקרי נגזר מ- N-demethylation של sildenafil. למטבוליט זה יש פרופיל סלקטיביות לפוספודיאסטרז הדומה לזה של סילדנפיל ועוצמה בַּמַבחֵנָה ל- PDE5 כ- 50% מזה של מוצר התרופה ללא שינוי.

חילוף החומרים N-desmethyl עובר חילוף חומרים נוסף, עם מחצית חיים סופנית של כ -4 שעות.

בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי, ריכוזי הפלזמה של מטבוליט N-דזמתיל הם כ -72% מאלה של sildenafil לאחר מתן 20 מ"ג שלוש פעמים ביום (וכתוצאה מכך תרומה של 36% להשפעות הפרמקולוגיות של sildenafil). ההשפעה המתקבלת על היעילות אינה ידועה.

חיסול

סיקול הגוף הכולל של סילדנאפיל הוא 41 ליטר לשעה ומחצית החיים הסופנית היא 3-5 שעות. לאחר מתן אוראלי או תוך ורידי, סילדנאפיל מסולק כמטבוליטים, בעיקר בצואה (כ -80% מהמינון הפומי הניתן). במידה פחותה בשתן (כ -13% מהמינון הפה הניתן).

פרמקוקינטיקה בקבוצות חולים מסוימות

אזרחים ותיקים

ירידה ברשות הסילדנאפיל נצפתה בקרב מתנדבים בריאים וקשישים (≥ 65 שנים), עם ריכוז פלזמה של סילדנפיל והמטבוליט הפעיל N-דזמתיל גבוה בכ -90% מאלו שנמצאו בקרב מתנדבים בריאים צעירים יותר (18-45 שנים). בשל ההבדלים הקשורים לגיל בקשר לחלבון הפלזמה, הגידול המקביל בריכוזי הפלזמה החופשיים של סילדנפיל היה כ -40%.

ליקוי כלייתי

במתנדבים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני (פינוי קריאטינין = 30-80 מ"ל / דקה), לא נצפו שינויים בפרמקוקינטיקה של סילדנאפיל לאחר מתן מנה בודדת של 50 מ"ג. במתנדבים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין

בנוסף, AUC ו- Cmax של מטבוליט N-דזמתיל עלו באופן משמעותי ב -200% ו -79%, בהתאמה, בנבדקים עם ליקוי כלייתי חמור בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כלייתי תקין.

ספיקת כבד

במתנדבים עם שחמת כבד קלה עד בינונית (Child-Pugh A ו- B), נצפתה הפחתה בסילוק סילדנפיל, וכתוצאה מכך עלייה ב- AUC (85%) וב- Cmax (47%), בהשוואה למתנדבים בגילאים. אין להם פגיעה בכבד. בנוסף, AUC ו- Cmax של מטבוליט N-דזמתיל עלו באופן משמעותי ב -154% ו -87% בהתאמה בחולים עם שחמת בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כבד תקין.פרמקוקינטיקה של סילדנאפיל בחולים עם ליקוי כבד חמור לא נחקרה.

פרמקוקינטיקה של אוכלוסייה

בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי, ממוצע ריכוזי המצב היציב היו גבוהים ב -20-50% בטווח המינון הנלמד של 20-80 מ"ג שלוש פעמים ביום בהשוואה למתנדבים בריאים. כפול ה- Cmin בהשוואה למתנדבים בריאים. שני הנתונים הללו מצביעים על סיקול נמוך יותר ו / או זמינות ביולוגית אוראלית גבוהה יותר של sildenafil בחולים עם יתר לחץ דם עורקי ריאתי בהשוואה למתנדבים בריאים.

אוכלוסיית ילדים

מניתוח הפרופיל הפרמקוקינטי של סילדנאפיל בחולים המעורבים בניסויים קליניים לילדים, משקל הגוף הוכח כמנבא טוב לחשיפה לתרופות בילדים. ערכי מחצית החיים של הפלזמה של סילדנאפיל חושבו שנע בין 4.2 ל -4.4 שעות בטווח משקל הגוף של 10 עד 70 ק"ג ולא הראו הבדלים שעשויים להיראות רלוונטיים מבחינה קלינית. Cmax לאחר מנה אחת של 20 מ"ג אוראלי של sildenafil נאמד ב -49, 104 ו- 165 ng / ml עבור 70, 20 ו -10 ק"ג חולים, בהתאמה. C לאחר מינון חד פעמי של 10 מ"ג של סילדנאפיל נאמד ב -24, 53 ו -85 ng / ml עבור 70, 20 ו -10 ק"ג חולים, בהתאמה. T חושב בערך כשעה והיה כמעט בלתי תלוי במשקל הגוף.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

נתונים לא קליניים לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים קונבנציונאליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות למינון חוזר, גנוטוקסיות ופוטנציאל מסרטן, רעילות והתפתחותיות.

בגורים של עכברים שטופלו ב- 60 מ"ג / ק"ג של סילדנפיל לפני הלידה ואחריה, הפחתה בגודל הגורים, הפחתה במשקל הגור ביום הראשון והפחתת ההישרדות ביום 4 עם "חשיפה לתרופה בערך פי חמישים מהאדם הצפוי חשיפה במינון של 20 מ"ג שלוש פעמים ביום. השפעות במחקרים לא קליניים נצפו בחשיפות הנחשבות במידה מספקת מעבר לחשיפה האנושית המקסימלית וזה מעיד על רלוונטיות מועטה לשימוש קליני.

לא נמצאו תגובות שליליות, עם רלוונטיות אפשרית לשימוש קליני, בבעלי חיים ברמות חשיפה רלוונטיות מבחינה קלינית שלא נצפו גם במחקרים קליניים.