Viread - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: Tenofovir disoproxil

גרגירי Viread 33 מ"ג / גרם

תוספות אריזה של Viread זמינות למידות האריזה:

• Viread 123 מ"ג טבליות מצופות סרט
• Viread 163 מ"ג טבליות מצופות סרט
• Viread 204 מ"ג טבליות מצופות סרט
• Viread 245 מ"ג טבליות מצופות סרט
• גרגירי Viread 33 מ"ג / גרם

אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Viread? לשם מה זה?

Viread מכיל את החומר הפעיל tenofovir disoproxil. חומר פעיל זה הוא תרופה אנטי -טרורוראלית או אנטי -ויראלית המשמשת לטיפול בזיהום HIV. וירוס להתרבות. תמיד יש להשתמש ב- Viread לטיפול בזיהום HIV בשילוב עם תרופות אחרות.

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם הם טיפול בזיהום HIV (וירוס חיסוני אנושי). הוא מצוין עבור:

• מבוגרים
• ילדים ובני נוער מגיל שנתיים עד פחות מ -18 שנים שכבר טופלו בתרופות אחרות של HIV שכבר אינן יעילות במלואן עקב התפתחות עמידות, או שגרמו לתופעות לוואי.

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם מהווים גם טיפול בהפטיטיס B כרונית, זיהום HBV (נגיף הפטיטיס B). הוא מיועד ל:

• מבוגרים
• מתבגרים בגילאי 12 עד פחות מ -18 שנים

לא חייב להיות לך זיהום HIV כדי לטפל ב- Viread ל- HBV.

תרופה זו אינה תרופה לזיהום HIV. עדיין ניתן לקבל זיהומים או מחלות אחרות הקשורות לזיהום HIV בזמן נטילת Viread. אתה יכול גם להעביר HIV או HBV לאחרים, ולכן חשוב שתנקוט באמצעי זהירות כדי להימנע מהדבקה של אנשים אחרים.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Viread

אל תיקח את Viread

• אם אתה אלרגי לטנופוביר, טנופוביר דיסופרוקסיל או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים המפורטים בסעיף 6.

אם זה חל עליך, דווח לרופא מיד ואל תיקח את Viread.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני שאתה לוקח Viread

שוחח עם הרופא או הרוקח לפני נטילת Viread.

• הקפד לא להעביר את הזיהום לאנשים אחרים. אתה עדיין יכול להעביר HIV בזמן שאתה נוטל תרופה זו, אם כי הסיכון מצטמצם מהשפעת טיפול אנטי -טרו -ויראלי. שוחח עם הרופא שלך על אמצעי הזהירות הדרושים כדי להימנע מהעברת תרופה זו. לאנשים אחרים. Viread אינה מפחיתה את הסיכון להעברת HBV לאחרים באמצעות מגע מיני או זיהום דם. עליך להמשיך לנקוט באמצעי זהירות כדי להימנע מכך.
• ספר לרופא או לרוקח אם יש לך מחלת כליות, או אם בדיקות הראו בעיות בכליות. אסור לתת Viread לבני נוער שכבר סובלים מבעיות בכליות. לפני תחילת הטיפול, הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם להערכת תפקוד הכליות שלך. Viread עשוי להשפיע על הכליות במהלך הטיפול. הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם במהלך הטיפול בכדי לעקוב אחר אופן פעולת הכליות שלך. כליות. אם אתה מבוגר, הרופא שלך עשוי לייעץ לך לקחת את הטבליות בתדירות נמוכה יותר .אין להפחית את המינון שנקבע אלא אם כן הרופא שלך יורה לך.

אין ליטול את Viread עם תרופות אחרות העלולות לפגוע בכליות שלך (ראה תרופות אחרות ו- Viread). אם זה בלתי נמנע, הרופא יעקוב אחר תפקוד הכליות של התינוק פעם בשבוע.

• בעיות עצם. חלק מחולי HIV מבוגרים הנוטלים טיפול משולב אנטי -טרורוראלי עלולים לפתח מחלת עצם הנקראת אוסטאונקרוזיס (מוות של רקמת עצם הנגרמת מחוסר אספקת דם לעצם). משך הטיפול המשולב באנטי -טרוטרוויראלי, שימוש בקורטיקוסטרואידים, צריכת אלכוהול, דיכוי חיסוני חמור, מדד מסת גוף גבוה יותר, בין היתר, עשוי להיות חלק מגורמי הסיכון הרבים להתפתחות מחלה זו. סימנים לאוסטיאונקרוזיס הם נוקשות מפרקים, כאבים (במיוחד בירכיים, ברכיים וכתפיים) וקושי בתנועה. צור קשר עם הרופא שלך אם אתה מבחין באחד מהתסמינים הללו.

בעיות עצם (לפעמים כתוצאה משברים) יכולות להתרחש גם עקב פגיעה בתאים הצינוריים של הכליות (ראה סעיף 4, תופעות לוואי אפשריות).

• ספר לרופא אם היו לך בעיות בכבד, כולל הפטיטיס. לחולים עם בעיות בכבד, כולל הפטיטיס B או C כרונית המטופלים עם תרופות אנטי-טרוטרואליות, יש סיכון גבוה יותר לסיבוכים כבדים חמורים ומסכני חיים.אם יש לך הפטיטיס B, הרופא שלך ישקול היטב את שיטת הטיפול הטובה ביותר עבורך. אם יש לך מחלת כבד או הפטיטיס B כרונית, הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם כדי לעקוב אחר תפקוד הכבד שלך.
• חפש זיהומים. אם חלת ב- HIV (איידס) מתקדם ויש לך "זיהום", אתה עלול לפתח סימפטומים של זיהום ודלקת או החמרה בסימפטומים של זיהום קיים כאשר אתה מתחיל טיפול ב- Viread. תסמינים אלה עשויים להצביע על כך שמערכת החיסון של גוף המערכת שלך היא נלחם בזיהום. בדוק אם יש סימנים לדלקת או זיהום מיד לאחר תחילת נטילת Viread. אם אתה מבחין בסימנים של דלקת או זיהום, דווח לרופא מיד.

בנוסף לזיהומים אופורטוניסטיים, הפרעות אוטואימוניות (מצב המתרחש כאשר מערכת החיסון תוקפת רקמת גוף בריאה) יכולות להתרחש גם לאחר תחילת נטילת תרופות לטיפול בזיהום HIV. הפרעות אוטואימוניות יכולות להתרחש חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול. אם אתה מבחין בסימפטומים כלשהם של זיהום או תסמינים אחרים כגון חולשת שרירים, חולשה ראשונית בידיים וברגליים העולות לגוף הגוף, דפיקות לב, רעד או היפראקטיביות, אנא יידע זאת מייד. הרופא שלך לבקש את הטיפול הדרוש.

• ספר לרופא או לרוקח שלך אם אתה מעל גיל 65. Viread לא נחקר בחולים מעל גיל 65. אם אתה מעל גיל זה ונרשמת לך Viread, הרופא שלך יפקח עליך מקרוב.

ילדים ומתבגרים

גרגירי Viread 33 מ"ג / גרם מסומנים רק עבור:

• ילדים ובני נוער בגילאי שנתיים עד פחות מ -18 נגועים ב- HIV-1 שכבר טופלו בתרופות אחרות של HIV שכבר אינן יעילות במלואן עקב התפתחות עמידות, או שגרמו להשפעות בלתי רצויות.
• מתבגרים בגילאי 12 עד פחות מ -18 שנים, נגועים ב- HBV

גרגירי Viread 33 מ"ג / גרם אינם מתאימים לקטגוריות הבאות:

• לא מצוין בילדים נגועים ב- HIV מתחת לגיל שנתיים
• לא מצוין בילדים מתחת לגיל 12 שנה נגועים ב- HBV (נגיף הפטיטיס B)

למינונים, ראה סעיף 3 כיצד לקחת Viread.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Viread

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

• בעת תחילת Viread אל תפסיק לקחת תרופות נגד HIV שנקבעו על ידי הרופא שלך אם יש לך HBV וזיהום HIV.
• אתה לא צריך לקחת Viread אם אתה כבר נוטל תרופות אחרות המכילות tenofovir disoproxil fumarate או tenofovir alafenamide. אין ליטול Viread עם תרופות המכילות adefovir dipivoxil (תרופה המשמשת לטיפול בהפטיטיס B כרונית).
• חשוב במיוחד לספר לרופא אם אתה נוטל תרופות אחרות העלולות לפגוע בכליות שלך. אלו כוללים:
  • אמינוגליקוזידים, פנטמידין או ונקומיצין (לזיהום חיידקי)
  • אמפוטריצין B (לזיהום פטרייתי)
  • foscarnet, ganciclovir או cidofovir (לזיהום ויראלי)
  • אינטרלוקין -2 (לטיפול בסרטן)
  • adefovir dipivoxil (עבור HBV)
  • tacrolimus (לדיכוי המערכת החיסונית)
  • תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs, המשמשות להקלה על כאבי עצמות או שרירים)
• תרופות אחרות המכילות דידנוזין (לזיהום HIV): נטילת Viread עם תרופות אנטי ויראליות אחרות המכילות דידנוזין עשויה להעלות את רמות הדידנוזין בדם ועלולה להפחית את ספירת תאי CD4. כאשר תרופות המכילות tenofovir disoproxil fumarate ו didanosine נלקחות יחד, יש היו דיווחים נדירים על דלקת בלבלב וחמצת לקטית (עודף חומצה לקטית בדם), אשר לעיתים גרמו למוות. הרופא שלך יצטרך לשקול היטב האם לטפל בך עם טנופוביר ודידנוזין בשילוב.
• חשוב גם ליידע את הרופא אם אתה נוטל ledipasvir / sofosbuvir לטיפול בזיהום הפטיטיס C.

Viread עם אוכל ושתייה

גרגירי Viread חייבים להיות מעורבים עם מעט מזון רך שאסור ללעוס אותו (למשל יוגורט, מחית תפוחים, מזון לתינוקות). אם לעוס, לתערובת המכילה את הגרגירים יש טעם מריר מאוד.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה.

• אסור ליטול Viread במהלך ההריון, אלא אם כן נדון במפורש עם הרופא שלך. למרות שיש נתונים קליניים מוגבלים על השימוש ב- Viread בנשים בהריון, בדרך כלל אין להשתמש בה אלא אם כן יש צורך בהחלט.
• נסה להימנע מהריון בזמן שאתה מטופל ב- Viread. עליך להשתמש באמצעי מניעה יעיל כדי להימנע מהריון.
• אם אתה יודע שאתה בהריון או שאתה מתכנן להיכנס להריון, שאל את הרופא לגבי היתרונות והסיכונים האפשריים של טיפול אנטי -טרוטרואלי עבורך ועבור התינוק שלך.
• אם כבר נטלת Viread במהלך ההריון, הרופא שלך עשוי לבקש באופן קבוע בדיקות דם ובדיקות אבחון אחרות כדי לעקוב אחר התפתחות התינוק. בילדים שאמהותיהם נטלו NRTI במהלך ההריון, היתרון בהגנה על HIV עלה על הסיכון לתופעות לוואי.
• אין להניק בזמן הטיפול ב- Viread. הסיבה היא שהמרכיב הפעיל של תרופה זו מופרש בחלב אם.
• אם את אישה הנגועה ב- HIV או ב- HBV, מומלץ לא להניק, כדי להימנע מהעברת הנגיפים לתינוק באמצעות חלב.

נהיגה ושימוש במכונות

Viread יכול לגרום לסחרחורת. אם אתה מרגיש סחרחורת בעת נטילת Viread, אין לנהוג או לרכוב על אופניים או להשתמש בכלים או מכונות.

גרגירי Viread מכילים מניטול

למניטול יכולה להיות השפעה משלשלת קלה.

מינון, שיטת וזמן הניהול אופן השימוש Viread: מינון

• קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

המינון המומלץ הוא:

• מבוגרים ומתבגרים בגילאים 12 עד פחות מ -18 שנים, במשקל של 35 ק"ג לפחות: 245 מ"ג, שווה ערך ל -7 כפות גרגירים, פעם ביום.
• ילדים מגיל שנתיים עד פחות מ -12 שנים: המינון היומי לילדים תלוי במשקל הגוף. הרופא שלך יברר את המינון הנכון של גרגירי Viread בהתאם למשקל ילדך.

גרגירי Viread חייבים להיות במינון עם כוס המדידה המסופקת:

כל כפית מדידה ברמה מספקת 1 גרם של גרגירים, המכילים 33 מ"ג של tenofovir disoproxil (כפומאראט).

• ממלאים את כוס המדידה עד אפס מקום.
• השתמש בלהב של סכין נקייה כדי להחליק את הגרנול העודף.
• לחצי כפית:
  • ממלאים את כוס המדידה עד לסימן "½" בצד.
• שופכים את המספר הנכון של כדורי גרגיר ברמה לקערה.
• יש לערבב את הגרגירים עם מזון רך שאסור ללעוס אותו, למשל יוגורט, מחית תפוחים, מזון לתינוקות. יש לערבב כף גרגירים ברמה אחת עם כף אחת (15 מ"ל) של מזון רך. אין לערבב את הגרגירים עם חומרים נוזליים.
• יש לבלוע את הגרגירים המעורבים במזון באופן מיידי.
• בכל פעם יש לקחת את כל התערובת שהוכנה.
• קח תמיד את המינון המומלץ על ידי הרופא שלך. זאת כדי לוודא שהתרופות יעילות במלואן וכדי להפחית את הסיכון לפתח עמידות לטיפול. אל תשנה את המינון אלא אם כן הרופא שלך יורה לך.
• אם אתה מבוגר ויש לך בעיות בכליות, הרופא שלך עשוי לרשום לך להפחית את המינון היומי של גרגירים.
• אם יש לך HBV הרופא שלך עשוי להציע לך בדיקת HIV כדי לבדוק אם יש לך HBV ו- HIV.

עיין בעלוני החבילות של תרופות אנטי -וירואליות אחרות לקבלת הנחיות לגבי נטילת תרופות אלו.

ושכח לקחת Viread

חשוב שלא תחמיץ מנה של Viread. אם שכחת מנה, חשב כמה זמן עבר מאז שהחמצת אותה.

• אם עברו פחות מ -12 שעות מאז שאתה לוקח אותה בדרך כלל, קח אותה בהקדם האפשרי ולאחר מכן קח את המנה הבאה בזמן הרגיל.
• אם עברו יותר מ -12 שעות מאז המינון הרגיל שלך, אל תיקח את המנה שנשכחה. המתן וקח את המנה הבאה באופן קבוע. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה.

אם אתה מרגיש חולה תוך שעה אחת לאחר נטילת Viread, קח טבליה נוספת. אסור ליטול "טבליה נוספת אם הקאת יותר משעה" לאחר נטילת Viread.

אם תפסיק לקחת Viread

אל תפסיק לקחת Viread מבלי להתייעץ עם הרופא שלך. הפסקת Viread עלולה להפחית את יעילות הטיפול שנקבע על ידי הרופא שלך.

אם יש לך זיהום הפטיטיס B או HIV והפטיטיס B יחד (זיהום משותף), חשוב במיוחד לא להפסיק את הטיפול ב- Viread מבלי ליצור קשר עם הרופא שלך.חלק מהחולים חוו החמרה בדלקת הפטיטיס שלהם, כפי שצוין בסימפטומים או בבדיקות דם לאחר הפסקת הטיפול. יתכן שתצטרך לחזור על בדיקות הדם במשך מספר חודשים לאחר הפסקת הטיפול. בחולים עם מחלת כבד מתקדמת או שחמת הכבד, אין מומלץ להפסיק את הטיפול מכיוון שהוא עלול להוביל להחמרת הפטיטיס אצל חלק מהחולים.

• שוחח עם הרופא שלך לפני שתפסיק את Viread מכל סיבה שהיא, במיוחד אם חווית תופעת לוואי או אם יש לך מחלה אחרת.
• דווח לרופא מיד על כל תסמינים חדשים או יוצאי דופן שנצפו לאחר הפסקת הטיפול, במיוחד תסמינים הקשורים בדרך כלל לזיהום הפטיטיס B.
• צור קשר עם הרופא שלך לפני הפעלה מחדש של גרגירי Viread.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי Viread

אם אתה לוקח בטעות יותר מדי Viread אתה יכול להגדיל את הסיכון לפתח תופעות לוואי אפשריות לתרופה זו (ראה סעיף 4, תופעות לוואי אפשריות). צור קשר עם הרופא שלך או עם מרכז החירום הקרוב ביותר. קח איתך את בקבוק הגרגירים, כך שתוכל לתאר בקלות את מה שלקחת.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Viread

במהלך טיפול ב- HIV עשויה להיות עלייה במשקל וברמות השומנים והגלוקוז בדם.זה קשור בחלקו להתאוששות הבריאות ואורח החיים ובמקרה של שומנים בדם, לפעמים אותן תרופות נגד HIV. הרופא יבדוק את הילד לגבי שינויים אלה.

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

תופעות לוואי חמורות אפשריות: ספר לרופא מיד

• חמצת לקטית (עודף חומצה לקטית בדם) היא תופעה לוואי נדירה (שעלולה לפגוע עד 1 מתוך 1,000 חולים) אך עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי הבאות עשויות להיות סימנים לחמצת לקטית:
  • נשימה עמוקה ומהירה
  • נוּמָה
  • בחילות, הקאות וכאבי בטן

אם אתה חושב שילדך סובל מחומצה לקטית, פנה לרופא מיד.

תופעות לוואי חמורות אפשריות אחרות

תופעות הלוואי הבאות אינן שכיחות (משפיעות על עד 1 מכל 100 מטופלים):

• כאבי בטן (בטן) הנגרמים כתוצאה מדלקת בלבלב
• פגיעה בתאים מסוימים בכליות (תאים צינוריים)

תופעות הלוואי הבאות נדירות (משפיעות על עד 1 מכל 1,000 מטופלים):

• דלקת בכליות, שתן כבד וצמא
• שינויים בכאבי שתן וגב הנגרמים על ידי בעיות בכליות, כולל אי ​​ספיקת כליות
• ריכוך העצמות (עם כאבי עצמות ולפעמים שברים), העלולות להתרחש כתוצאה מפגיעה בתאים הצינוריים בכליות
• כבד שמן

אם אתה סבור שלילדך יש תופעות לוואי חמורות אלה, פנה לרופא.

תופעות לוואי תכופות יותר

תופעות הלוואי הבאות שכיחות מאוד (מופיעות אצל לפחות 10 מתוך כל 100 מטופלים שטופלו):

• שלשולים, הקאות, בחילות, סחרחורת, פריחה, תחושת חולשה

בדיקות מעבדה הראו גם:

• הפחתת הפוספט בדם

תופעות לוואי אפשריות אחרות

תופעות הלוואי הבאות שכיחות (משפיעות על עד 10 מכל 100 מטופלים):

• גז מעיים

בדיקות מעבדה הראו גם:

• בעיות בכבד

תופעות הלוואי הבאות אינן שכיחות (משפיעות על עד 1 מכל 100 מטופלים):

• פירוק שרירים, כאבי שרירים או חולשת שרירים

בדיקות מעבדה הראו גם:

• הפחתה של אשלגן בדם
• עלייה בקריאטינין בדם
• בעיות בלבלב

פירוק שרירים, ריכוך העצמות (עם כאבי עצמות ולעתים שברים), כאבי שרירים, חולשת שרירים וירידה באשלגן או פוספט בדם עלולים להתרחש מפגיעה בתאי אבובית הכליה.

תופעות הלוואי הבאות נדירות (משפיעות על עד 1 מכל 1,000 מטופלים):

• כאבי בטן (בטן) הנגרמים כתוצאה מדלקת בכבד
• נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון או בגרון

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הבקבוק והקרטון לאחר {EXP}. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.

אין לאחסן מעל 25 ° C.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר.זה יעזור להגן על הסביבה.

מידע אחר

מה מכיל Viread

• החומר הפעיל הוא טנופוביר. גרם אחד של גרגירי Viread מכיל 33 מ"ג של tenofovir disoproxil (כפומרט).
• המרכיבים הנוספים הם אתילצלולוזה (E462), הידרוקסי -פרופיל -תאית (E463), מניטול (E421) וסיליקון דו -חמצני (E551). ראה סעיף 2 "גרגירי Viread מכילים מניטול".

איך נראית Viread ותכולת האריזה

תרופה זו מורכבת מגרעינים מצופים לבן. הגרגירים מסופקים בבקבוק המכיל 60 גרם גרגירים, כאשר כוס מדידה מסופקת עם האריזה.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Viread ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אינטראקציה 4 הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק רשות השיווק 08 .0 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

VIREAD 33 MG / G GRANULES

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל כף מספקת גרם אחד של גרגירים, המכילים 33 מ"ג של tenofovir disoproxil (כפומרט).

חומר בעל השפעות ידועות: גרם אחד של גרגירים מכיל 622 מ"ג מניטול.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

מגורען.

גרגיר מצופה לבן, בעל טעם רעולי פנים.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

זיהום HIV-1

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם מסומנים, בשילוב עם תרופות תרופה אנטי -טרוטרוליות אחרות, לטיפול בחולים ילדים בגילאי שנתיים עד

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם מסומנים גם בשילוב עם תרופות תרופה אנטי-טרוטרואליות אחרות במבוגרים הנגועים ב- HIV-1 שעבורם צורת תרופות מוצקה אינה מתאימה.

במבוגרים, הראיות לתועלת של Viread בזיהום HIV-1 מבוססות על תוצאות מחקר שנערך בקרב מטופלים שאינם מטופלים, שכלל מטופלים עם עומס ויראלי גבוה (> 100,000 עותקים / מ"ל) ומחקרים בהם Viread הייתה נוספה לטיפול רקע מותאם (בעיקר טיפול משולש) בחולים שטופלו בעבר בתרופות אנטי -טרוטרואליות שהראו תגובה וירולוגית מוקדמת לא מספקת (

הבחירה בשימוש ב- Viread לטיפול בחולים הנגועים ב- HIV-1 עם ניסיון טיפול אנטי-טרו-ויראלי קודם צריכה להתבסס על תוצאות בדיקות התנגדות נגיפיות בודדות ו / או טיפולים קודמים.

זיהום הפטיטיס B.

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם מסומנים לטיפול בהפטיטיס B כרונית אצל מבוגרים שעבורם צורת תרופות מוצקה אינה מתאימה, עם:

• מחלת כבד מפוצה, עם עדויות לשכפול ויראלי פעיל, רמות מתמשכות של אלנין אמינוטרנספרז (ALT) בסרום וראיות היסטולוגיות לדלקת פעילה ו / או פיברוזיס (ראה סעיף 5.1)

• עדות לנגיף הפטיטיס B העמיד בפני lamivudine (ראה סעיפים 4.8 ו- 5.1).

• מחלת כבד מפוצלת (ראה סעיפים 4.4, 4.8 ו -5.1).

גרעיני Viread 33 מ"ג / גרם מסומנים גם בטיפול בהפטיטיס B כרונית בקרב מתבגרים בני 12 עד

• מחלת כבד מפוצה וראיות למחלות חיסוניות פעילות, כלומר שכפול ויראלי פעיל, ALT בסרום מוגבר וראיות היסטולוגיות לדלקת פעילה ו / או פיברוזיס (ראה סעיפים 4.4, 4.8 ו -5.1).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש להתחיל את הטיפול על ידי רופא המנוסה בתחום הזיהום ב- HIV ו / או בטיפול בהפטיטיס B.

מִנוּן

HIV-1: המינון המומלץ הוא 6.5 מ"ג tenofovir disoproxil (כפומרט) לק"ג משקל גוף פעם ביום, נלקח עם האוכל. עיין בטבלה 1.

נתונים קליניים מוגבלים זמינים לגבי המינון של 6.5 מ"ג / ק"ג מהגרגירים. & EGRAVE; לכן יש צורך לעקוב בקפידה אחר היעילות והבטיחות של מינון זה.

טבלה 1: מינון לחולי ילדים בגילאי 2 עד

משקל גוף (ק"ג) פעם ביום מדידת כוסות גרגירים מינון כולל (מ"ג) של טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומרט) מ 10 עד 2 65 מ 12 עד 2,5 82 מ 14 עד 3 98 מ 17 עד 3,5 114 מ -19 עד 4 131 מ 22 עד 4,5 147 מ 24 עד 5 163 מ 27 עד 5,5 180 מ 29 עד 6 196 מ 32 עד 6,5 212 מ 34 עד 7 229 ≥ 35 7,5 245

Viread זמין גם כ- 123 מ"ג, 163 מ"ג ו -204 מ"ג טבליות מצופות סרט לחולי ילדים נגועים ב- HIV-1 מגיל 6 עד

Viread זמינה גם כ- 245 מ"ג טבליות מצופות סרט לטיפול בזיהום HIV-1 והפטיטיס B כרונית בקרב מתבגרים בני 12 ושוקלים 35 ק"ג.

מבוגרים ומתבגרים בני 12 שנים והמינון המומלץ של Viread לטיפול בזיהום HIV או לטיפול בהפטיטיס B כרונית הוא 245 מ"ג, שווה ערך ל -7 כפות גרגירים, פעם ביום, עם הפה.

Viread זמינה גם כ- 245 מ"ג טבליות מצופות סרט לטיפול בזיהום HIV-1 והפטיטיס B כרונית אצל מבוגרים.

הפטיטיס B כרונית: משך הטיפול האופטימלי אינו ידוע. ניתן לשקול הפסקת הטיפול במקרים הבאים:

• בחולים חיוביים עם HBeAg ללא שחמת, יש לתת טיפול למשך 6-12 חודשים לפחות לאחר אישור HBe seroconversion (אובדן HBeAg ו- HBV DNA עם anti-HBe) או עד HGs seroconversion או במקרה של אובדן יעילות (ראה פסקה 4.4). יש לעקוב אחר רמות ה- DNA ALT ו- HBV בסרום באופן קבוע לאחר הפסקת הטיפול בהישנות וירולוגית מאוחרת.

• בחולים שליליים ב- HBeAg ללא שחמת, יש לתת טיפול לפחות עד להמרה של HBs או שיש עדות לאובדן יעילות. עם טיפול ממושך מעבר לשנתיים, מומלץ להעריך מחדש את נכונות הטיפול שנבחר באופן קבוע.

מינון חסר

אם החולה מחמיץ מנה של Viread תוך 12 שעות מהזמן הרגיל, עליו ליטול את Viread בהקדם האפשרי, עם האוכל, ולהמשיך בלוח המינון הרגיל. אם החולה מחמיץ מנה של Viread ליותר מ -12 שעות ו כמעט הגיע הזמן למינון הבא שלך, אין ליטול את המנה החמיצה ופשוט להמשיך בלוח הזמנים הרגיל של המינון.

אם החולה מקיא תוך שעה אחת לאחר נטילת Viread, עליו ליטול מנה נוספת. אם החולה מקיא יותר משעה אחת לאחר נטילת Viread, אין צורך ליטול מנה נוספת.

אוכלוסיות מיוחדות

אנשים מבוגרים יותר

אין נתונים זמינים על מנת לבסס המלצת מינון לחולים מעל גיל 65 (ראה סעיף 4.4).

ליקוי כלייתי

טנופוביר מסולק על ידי הפרשת כליות וחשיפה לטנופוביר עולה בחולים עם תפקוד כלייתי.

מבוגרים

נתוני בטיחות ויעילות עבור tenofovir disoproxil fumarate בחולים מבוגרים עם ליקוי כלייתי בינוני וחמור (פינוי קריאטינין, פינוי קריאטינין בין 50 ל- 80 מ"ל לדקה). לכן, יש להשתמש ב- tenofovir disoproxil fumarate רק בחולים מבוגרים עם בעיות בכליות אם היתרונות הפוטנציאליים של הטיפול נחשבים עולים על הסיכונים האפשריים. מומלץ להתאים מינון של טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומאראט) גרגרי 33 מ"ג / גרם לחולים עם פינוי קריאטינין.

ליקוי בכליות קל (פינוי קריאטינין בין 50 ל -80 מ"ל לדקה)

מעט נתונים ממחקרים קליניים תומכים במתן מנה אחת ביום של 245 מ"ג tenofovir disoproxil (כפומרט), שווה ערך ל -7.5 כפות גרגירים, בחולים עם ליקוי בכליות קל.

התאמות מינון יומיות של tenofovir disoproxil (כמו fumarate) גרעינים של 33 מ"ג / גרם מומלצים בחולים עם בינוני (פינוי קריאטינין בין 30 ל -49 מ"ל / דקה) או פגיעה כלייתית חמורה (פינוי קריאטינין פרמקוקינטי במינון יחיד בנבדקים שליליים ב- HIV ובמטופלים שאינם נבדקים נגועים ב- HBV בדרגות שונות של ליקוי בכליות, כולל מחלת כליות סופנית הדורשת המודיאליזה. נתוני דוגמנות פרמקוקינטיים אלה לא אושרו על ידי מחקרים קליניים. לכן יש לעקוב מקרוב אחר תגובה קלינית לטיפול ולתפקוד הכליות בחולים אלה (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

ליקוי כלייתי בינוני (פינוי קריאטינין בין 30 ל -49 מ"ל לדקה)

מומלץ לתת 132 מ"ג (4 כפות) tenofovir disoproxil (כפומרט) 33 מ"ג / גרם גרגירים פעם ביום.

ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין

לחולים עם פינוי קריאטינין של 20-29 מ"ל / דקה: מתן מנה אחת ליום של 65 מ"ג (2 כפות) tenofovir disoproxil (כמו fumarate) גרעינים של 33 מ"ג / גרם.

לחולים עם פינוי קריאטינין של 10-19 מ"ל לדקה: מומלץ 33 מ"ג (כף אחת) tenofovir disoproxil (כמו fumarate) גרגרי 33 מ"ג / גרם פעם ביום.

חולים עם המודיאליזה: ניתן לתת 16.5 מ"ג (0.5 כפות) טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומאראט) גרעינים של 33 מ"ג / גרם לאחר השלמת כל מפגש המודיאליזה בן 4 שעות.

התאמות מינון אלה לא אושרו במחקרים קליניים. לכן יש לעקוב מקרוב אחר התגובה הקלינית לטיפול ולתפקוד הכליות (ראו סעיפים 4.4 ו- 5.2).

לא ניתן לתת המלצות על מינון לחולים שאינם המודיאליזה עם אישור קריאטינין

חולים ילדים

השימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate אינו מומלץ בחולים ילדים עם ליקוי בכליות (ראה סעיף 4.4).

ספיקת כבד

אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).

אם הטיפול ב- Viread מופסק בחולים עם הפטיטיס B כרונית עם או בלי זיהום משותף ל- HIV, יש לעקוב מקרוב אחר החמרות של הפטיטיס (ראה סעיף 4.4).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של tenofovir disoproxil fumarate בילדים נגועים ב- HIV מתחת לגיל שנתיים לא נקבעו. אין נתונים זמינים.

הבטיחות והיעילות של tenofovir disoproxil fumarate בילדים עם הפטיטיס B כרונית בגילאי 2 עד

שיטת ניהול

גרגירי Viread חייבים להיות במינון עם כוס המדידה המסופקת. כף רמה אחת מספקת 1 גרם של גרגירים, המכילים 33 מ"ג של tenofovir disoproxil (כפומאראט). יש לערבב גרגרי Viread בכלי עם מזון רך שאין צורך ללעוס אותו, למשל יוגורט, מחית תפוחים, מזון לתינוקות. יש לערבב כף גרגירים ברמה אחת עם כף אחת (15 מ"ל) של מזון רך. יש לבלוע את התערובת באופן מיידי ובשלמותו. אסור לערבב גרגירי Viread עם חומרים נוזליים.

יש ליטול את Viread פעם ביום, בעל פה, עם אוכל.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

בכללי

יש להציע בדיקת נוגדנים ל- HIV לכל החולים הנגועים ב- HBV לפני תחילת הטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate (ראה סעיף להלן זיהום משותף עם HIV-1 והפטיטיס B).

HIV-1

למרות שהוכח כי דיכוי ויראלי יעיל עם טיפול אנטי -טרו -ויראלי מפחית באופן משמעותי את הסיכון להעברה מינית, לא ניתן לשלול סיכון שיורי. יש לנקוט באמצעי זהירות כדי למנוע העברה בהתאם להנחיות הלאומיות.

הפטיטיס B כרונית

יש ליידע את המטופלים כי לא הוכח כי טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאט מונע את הסיכון להעברת HBV לצדדים שלישיים באמצעות מגע מיני או זיהום בדם. עליך להמשיך לנקוט באמצעי זהירות מתאימים.

ניהול משותף עם תרופות אחרות

• אסור לנהל ויראד יחד עם מוצרי תרופות אחרים המכילים tenofovir disoproxil fumarate.

• אסור לתת Viread יחד עם adefovir dipivoxil.

• אסור לתת טיפול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine. ניהול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine הביא לעלייה של 40-60% בחשיפה המערכתית לדידנוזין העלולה להגביר את הסיכון לתגובות שליליות הקשורות לדידנוזין (ראה סעיף 4.5). דלקת בלבלב וחמצת דווחו לעיתים רחוקות. מתן טיפול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ודידנוזין במינון יומי של 400 מ"ג היה קשור לירידה משמעותית בספירת תאי CD4, אולי בשל "אינטראקציה תוך תאית המעלה את רמות הדידנוזין המוזרן (פעיל).הפחתת המינון של דידנוזין הניתנת יחד עם טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט ל -250 מ"ג נקשרה ל"שיעור גבוה של כשלים וירולוגיים "בשילובים רבים שנבדקו לטיפול בזיהום HIV-1.

טיפול משולש עם נוקלאוזידים / נוקלאוטידים

כאשר ניתנו טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט לחולי HIV בשילוב עם lamivudine ו- abacavir, כמו גם lamivudine ו didanosine במשטרים של פעם ביום, נצפתה "שיעור גבוה של כשלים וירולוגיים ותחילת התנגדות מוקדמת.

השפעות כליות ועצמות באוכלוסייה הבוגרת

השפעות על הכליה

Tenofovir מסולק בעיקר על ידי הכליה. דווח על מקרים של אי ספיקת כליות, ליקוי בכליות, קריאטינין מוגבר, היפופוספאטמיה וטובולופתיה פרוקסימלית (כולל תסמונת פנקוני) בשימוש בטנופוביר דיסופרוקסיל בפומרט (ראה סעיף 4.8).

ניטור תפקוד הכליות

מדידת סיקול קריאטינין מומלצת בכל החולים לפני תחילת הטיפול בטנופוביר דיסופרוקסיל פומראט, בעוד שתפקוד הכליות (פינוי קריאטינין ופוספט בסרום) צריך להיות במעקב לאחר שבועיים עד ארבעה שבועות של טיפול, לאחר שלושה חודשי טיפול. שישה חודשים לאחר מכן בחולים ללא גורמי סיכון כלייתיים נדרש ניטור תכוף יותר של תפקוד הכליות בחולים בסיכון לפגיעה כלייתית.

ניהול תפקוד הכליות

במקרה של ריכוז גלוקוז בסרום וריכוז אשלגן פוספט בדם וגלוקוז בשתן (ראה סעיף 4.8, טובולופתיה פרוקסימלית). יש לשקול גם הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate בחולים מבוגרים עם ירידה ברמת הקריאטינין.

ניהול משותף וסיכון לרעילות בכליות

יש להימנע משימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate אם המטופל מטופל או נטל לאחרונה תרופות רפואיות נפרוטוקסיות (למשל aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir או אינטרלוקין -2). לא ניתן להימנע מפומאראט וסוכנים נפרוטוקסיים, יש לעקוב אחר תפקודי הכליות מדי שבוע.

לאחר התחלת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות מרובות או במינון גבוה (NSAID), דווחו מקרים של אי ספיקת כליות חריפה בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate שיש להם גורמי סיכון לתפקוד כלייתי. אם ניתנת טנופוביר דיסופרוקסיל עם NSAID, יש לפקח על תפקוד הכליות כראוי.

דווח על סיכון גבוה יותר ללקות בכליות בחולים שקיבלו tenofovir disoproxil fumarate בשילוב עם מעכב פרוטאז או ritonavir או cobicistat. בחולים אלה יש צורך במעקב קפדני אחר תפקוד הכליות (ראה סעיף 4.5). בחולים עם גורמי סיכון כלייתיים, יש לשקול בזהירות מתן טיפול משותף של tenofovir disoproxil fumarate עם מעכב פרוטאז מוגבר.

הערכה קלינית של tenofovir disoproxil fumarate לא בוצעה בחולים שטופלו במוצרי תרופות המופרשים מאותה דרך כלייתית, כולל הובלת חלבונים באמצעות טרנספורטר אניון אורגני 1 ו -3 (טרנספורטר אניון אורגני אנושי -hOAT) או MRP 4 (למשל cidofovir, תרופה בעלת תכונות נפרוטוקסיות ידועות). הובלות חלבון בכליות אלו עשויות להיות אחראיות להפרשת צינורות ובחלקן לסילוק הכליות של tenofovir ו- cidofovir. כתוצאה מכך הפרמקוקינטיקה של תרופות אלו המופרשות מאותה דרך כליות, כולל טרנספורטר החלבון hOAT 1 ו- 3 או MRP 4 ניתן לשנותם אם הם מנוהלים בשילוב. אלא אם כן יש צורך בהחלט, השימוש בו זמנית בתרופות אלו המופרשות דרך אותה דרך כליות אינו מומלץ, אך אם אין מנוס משימוש כזה, יש לעקוב אחר תפקוד הכליות מדי שבוע (ראה סעיף 4.5) .

ליקוי כלייתי

בטיחות הכליות עם טנופוביר דיסופרוקסיל דומרט נחקרה רק במידה מוגבלת מאוד בחולים מבוגרים עם תפקוד כלייתי לקוי (פינוי קריאטינין

חולים מבוגרים עם אישור קריאטינין

קיימים נתוני בטיחות ויעילות מוגבלים עבור tenofovir disoproxil fumarate בחולים עם ליקוי בכליות. לכן, יש להשתמש ב- tenofovir disoproxil fumarate רק אם ניתן לשקול את יתרונות הטיפול העולים על הסיכונים האפשריים. בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני או חמור (פינוי קריאטינין

השפעות ברמת העצם

במחקר קליני מבוקר שנערך במשך 144 שבועות, בחולים נגועים ב- HIV בהם הושווה טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט עם סטבודין בשילוב עם למיבודין ואפאבירנץ בחולים מבוגרים שלא טופלו מראש באנטרטרוויראלים, נצפתה ירידה קלה בצפיפות מינרל העצמות. (צפיפות מינרלים בעצמות, BMD) בירך ועמוד השדרה בשתי הקבוצות. ירידות ב- BMD בעמוד השדרה ושינויים מתחילת המחקר בסמנים ביו של עצמות היו גדולים יותר באופן משמעותי בקבוצת הפומאראט של tenofovir disoproxil בשבוע 144. BMDs בירך היו גבוהות באופן משמעותי בקבוצה זו. עד שבוע 96. עם זאת, הוא אינו מגביר את הסיכון לשברים או עדויות לחריגות עצם משמעותיות לאחר 144 שבועות של טיפול.

הפרעות בעצמות (המגיעות לעיתים רחוקות לשברים) עשויות להיות קשורות לטובולופתיה כלייתית פרוקסימלית (ראה סעיף 4.8).

אם יש חשד או גילוי חריגות בעצמות, יש לפנות לייעוץ מתאים.

השפעות כליות ועצמות באוכלוסיית הילדים

ההשפעות ארוכות הטווח של רעילות העצמות והכליות אינן ידועות בוודאות. יתר על כן, לא ניתן לברר באופן מלא את הפיכות הרעילות הכלית. לפיכך מומלץ גישה רב תחומית להעריך כראוי את יחס התועלת / סיכון של הטיפול על בסיס כל מקרה לגופו, להחליט על ניטור מתאים במהלך הטיפול (כולל ההחלטה על הפסקת הטיפול) ולשקול את הצורך בתוספות.

השפעות על הכליה

תגובות שליליות כלייתיות המתיישבות עם טובולופתיה כלייתית פרוקסימלית דווחו במחקר קליני GS-US-104-0352 בחולי ילדים נגועים ב- HIV-1 מגיל שנתיים עד

ניטור תפקוד הכליות

יש לקבוע את תפקוד הכליות (פינוי קריאטינין ופוספט בסרום) לפני הטיפול ולפקח עליו במהלך הטיפול כמו אצל מבוגרים (ראה לעיל).

ניהול תפקוד הכליות

במקרה של ריכוז פוספט בסרום מאושר בשתן (ראה סעיף 4.8, טובולופתיה פרוקסימלית). אם יש חשד או גילוי חריגות בכליות, יש לפנות לייעוץ נפולוגי לבחינת הפסקת הטיפול האפשרי ב- tenofovir disoproxil fumarate. יש לקחת בחשבון גם הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate במקרה של ירידה מתקדמת בתפקוד הכליות אם לא זוהתה סיבה אחרת.

ניהול משותף וסיכון לרעילות בכליות

אותן המלצות חלות כמו על מבוגרים (ראה לעיל).

ליקוי כלייתי

השימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate אינו מומלץ בחולים ילדים עם ליקוי בכליות (ראה סעיף 4.2) אין ליזום Tenofovir disoproxil fumarate בחולים ילדים עם ליקוי בכליות ויש להפסיק אותם בחולים ילדים המפתחים ליקוי בכליות במהלך טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate.

השפעות ברמת העצם

Viread יכול לגרום לירידה ב- BMD. ההשפעות של שינויים הקשורים ל- tenofovir disoproxil fumarate ב- BMD על מצב העצם לטווח ארוך ועל הסיכון לשברים עתידיים עדיין אינן ידועות (ראה סעיף 5.1).

אם מתגלים או יש חשד לחריגות עצם בחולי ילדים, יש לפנות להתייעצות עם אנדוקרינולוג ו / או נפרוולוג.

מחלת כבד

נתוני הבטיחות והיעילות מוגבלים בחולי השתלת כבד.

נתוני הבטיחות והיעילות של tenofovir disoproxil fumarate מוגבלים בחולים הנגועים ב- HBV עם מחלת כבד מפוצלת וציון Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. חולים אלה עלולים להיות בסיכון מוגבר לתגובות שליליות בכבד או בכליות. לכן, באוכלוסיית מטופלים זו, יש לעקוב מקרוב אחר פרמטרים של הכבד והכליות.

החמרה של הפטיטיס

התלקחות במהלך הטיפול: החמרות ספונטניות של הפטיטיס B כרונית שכיחות יחסית ומתאפיינות בעלויות חולפות ב- ALT בסרום. לאחר תחילת טיפול אנטי -ויראלי, ALT בסרום עשוי לעלות אצל חלק מהחולים (ראה סעיף 4.8).

בחולים עם מחלת כבד מפוצה, העלאות הללו ב- ALT בסרום בדרך כלל אינן מלוות בריכוזים גבוהים של בילירובין בסרום או בפירוק כבד. חולים עם שחמת עלולים להיות בסיכון גבוה יותר לפירוק הכבד בעקבות החמרה של הפטיטיס, ולכן יש לעקוב אחריהם היטב במהלך הטיפול.

החמרה לאחר הפסקת הטיפול: החמרות חריפות של הפטיטיס דווחו גם בחולים שהפסיקו טיפול בהפטיטיס B. החמרה לאחר הטיפול קשורה בדרך כלל לעלייה ב- DNA של HBV, ונראה שרובם מגבילים את עצמם. עם זאת, דווח להם על החמרות קשות, כולל מקרים קטלניים יש לעקוב אחר התפקוד הכבד במרווחים חוזרים ונשנים עם תתעדכן הן הקלינית והן המעבדה למשך 6 חודשים לפחות לאחר הפסקת הטיפול בהפטיטיס B. במידת הצורך חידוש הטיפול מוצדק. בחולים עם מחלת כבד מתקדמת או שחמת, לא מומלץ להפסיק את הטיפול כ"החמרה לאחר הפטיטיס לאחר הטיפול " יכול להוביל לפירוק בכבד.

התלקחויות בכבד חמורות במיוחד, ולעתים קטלניות בחולים עם מחלת כבד מפושטת.

זיהום משותף עם הפטיטיס C או D: אין נתונים על יעילות הטנופוביר בחולים שנדבקו בנגיף הפטיטיס C או D.

זיהום משותף של HIV-1 והפטיטיס B: בחולים שנדבקו ב- HIV / HBV, עקב הסיכון לפתח עמידות ל- HIV, יש להשתמש ב- tenofovir disoproxil fumarate רק כחלק ממשטר מתאים משולב אנטרטרווירולי. טיפול (טיפול משולב אנטי -רטרו -ויראלי, CART) מראים עלייה בתדירות של הפרעות בתפקודי הכבד ויש לפקח על פי הפרקטיקה הקלינית המקובלת. אם מתרחשת החמרת מחלת כבד בחולים כאלה, יש לשקול הפסקת הטיפול או הפסקת הטיפול. עם זאת, יש לציין כי העלאת ALT עשויה להיות חלק מפינוי HBV במהלך טיפול בטנופוביר. (ראה לעיל החמרה של הפטיטיס).

ליפודיסטרופיה

CART נקשרה לחלוקה מחדש של שומן הגוף (ליפודיסטרופיה) בחולי HIV. ההשלכות ארוכות הטווח של אירועים אלה אינן ידועות כיום. הכרת המנגנון אינה מלאה. יש השערה על קשר בין ליפומטוזיס הקרביים לבין מעכבי פרוטאז ומעכבי ליפואאטרופיה ומעכבי טרנסקריפטאז נוקלאוזיד. טיפול אנטי -טרו -ויראלי והפרעות מטבוליות נלוות. הבדיקה הקלינית צריכה לכלול הערכה לסימנים פיזיים של חלוקת שומן מחדש. יש לשקול מדידות של שומנים בסרום וצום. יש להתייחס להפרעות בחילוף החומרים בשומנים כראוי מבחינה קלינית (ראה סעיף 4.8).

מכיוון שטנופוביר קשור מבחינה מבנית לאנלוגים נוקלאוזיד, לא ניתן לשלול את הסיכון לליפודיסטרופיה. עם זאת, נתונים קליניים מ- 144 שבועות של טיפול בחולים מבוגרים נגועים ב- HIV שלא טופלו מראש עם תרופות אנטי-טרורוליות מצביעים על כך שהסיכון לליפודיסטרופיה היה נמוך יותר עם טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט בהשוואה לסטאבודין כאשר ניתנו עם lamivudine ו- efavirenz.

חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי

גם זה הוכח in vivo זֶה בַּמַבחֵנָה, כי אנלוגי נוקלאוזיד ונוקלאוטיד גורמים לרמות שונות של נזק מיטוכונדריאלי. היו דיווחים על תפקוד לקוי במיטוכונדריה בתינוקות שליליים שנחשפו ל- HIV, ברחם ו / או לאחר הלידה, לאנלוגי נוקלאוזיד. תופעות הלוואי העיקריות שדווחו הן הפרעות המטולוגיות (אנמיה, נויטרופניה), הפרעות מטבוליות (היפרלקטאטמיה, היפרליפאסמיה). אירועים אלה הם לרוב חולפים. כמה הפרעות נוירולוגיות (היפרטוניה, עוויתות, התנהגות חריגה) דווחו כאפיזודות מאוחרות. כרגע לא ידוע אם הפרעות נוירולוגיות הן חולפות או קבועות. לכל ילד חשוף ברחם לאנלוגי נוקליאוזיד או נוקלאוטיד, גם אם הם שליליים ל- HIV, א תתעדכן קלינית ומעבדה ובמקרה של סימנים או תסמינים רלוונטיים בדיקה מלאה לאיתור תפקודים מיטוכונדריאליים אפשריים. ממצאים אלה אינם משנים את ההמלצות הלאומיות הנוכחיות לשימוש בטיפול אנטי -טרו -ויראלי בנשים בהריון למניעת העברה אנכית של HIV.

תסמונת הפעלה מחדש של החיסון

בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בעת הקמת CART, עלולה להתעורר תגובה דלקתית לפתוגנים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שיאיים ולגרום למצבים קליניים חמורים או להחמרה בתסמינים. בדרך כלל, תגובות כאלה נצפו במהלך השבועות או החודשים הראשונים של תחילת ה- CART.דוגמאות רלוונטיות לכך הן רטיניטיס של ציטומגלו וירוסים, זיהומים מיקובקטריאליים כלליים ו / או מוקדיים ו Pneumocystis jirovecii. יש להעריך כל סימפטום דלקתי ולפתוח את הטיפול במידת הצורך.

התרחשותם של הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס) דווחה גם בהקשר של הפעלה מחדש של המערכת החיסונית; עם זאת, הזמן המוקלט עד תחילתו משתנה יותר ואירועים אלה יכולים להתרחש אפילו חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול.

אוסטאונקרוזיס

למרות שהאטיולוגיה נחשבת רב-גורמית (כולל שימוש בקורטיקוסטרואידים, צריכת אלכוהול, דיכוי חיסוני חמור, מדד מסת גוף גבוה יותר), דווחו מקרים של אוסטאונקרוזיס בעיקר בחולים עם מחלת HIV מתקדמת. ו / או חשיפה ארוכת טווח לחולי CART צריכים מומלץ לפנות לטיפול רפואי במקרה של אי נוחות במפרקים, כאבים ונוקשות או קושי בתנועה.

אנשים מבוגרים יותר

Tenofovir disoproxil fumarate לא נחקר בחולים מעל גיל 65. בקרב קשישים, סביר יותר שתפקוד הכליות מופחת, ולכן יש לבצע טיפול זהיר ב- tenofovir disoproxil fumarate אצל קשישים.

גרגירי Viread מכילים מניטול, שעשוי להיות בעל השפעה משלשלת קלה.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

מבוסס על התוצאות שהושגו בניסויים בַּמַבחֵנָה ונתונים ידועים על מסלול חיסול הטנופוביר, הפוטנציאל לאינטראקציות בתיווך CYP450 בין טנופוביר ומוצרי תרופות אחרים הוא נמוך.

טיפולים נלווים לא מומלצים

אין לנהל ויראד יחד עם מוצרי תרופות אחרים המכילים טומופוביר דיסופרוקסיל פומאראט.

אסור לתת Viread יחד עם adefovir dipivoxil.

דידנוזין

ניהול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine אינו מומלץ (ראה סעיף 4.4 וטבלה 2).

תרופות המופרשות בכליות

מאחר שטנופוביר מסולק בעיקר בכליות, מתן שיתוף של טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט עם תרופות שמפחיתות את תפקוד הכליות או מתחרים על הפרשת צינורות פעילה באמצעות טרנספורטר החלבון hOAT 1, hOAT 3 או MRP 4 (למשל cidofovir) עשוי להגביר את ריכוזי הסרום. של טנופוביר ו / או מוצרי תרופות אחרים הניתנים יחד.

יש להימנע משימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate בעת שימוש מקביל או לאחרונה בתכשירים רפואיים נפרוטוקסיים. כמה דוגמאות כוללות בין היתר: אמינוגליקוזידים, אמפוטריצין B, פוסקרנט, גנציקלוביר, פנטמידין, ונקומיצין, צידופוביר או אינטרלוקין -2 (ראה סעיף 4.4).

מכיוון שטקרולימוס עשוי להשפיע על תפקוד הכליות, מומלץ לבצע מעקב צמוד כאשר הוא מנוהל עם טנאופוביר דיסופרוקסיל.

אינטראקציות אחרות

אינטראקציות בין tenofovir disoproxil fumarate לבין מעכבי פרוטאז ובין antiretrovirals מלבד מעכבי פרוטאז מוצגים בטבלה 2 להלן ("העלייה מסומנת כ-" ↑ ", ירידה ב-"? ", ללא שינוי כ-" ↔ ", פעמיים ביום כ"הצעה") , פעם ביום בשם "qd").

טבלה 2: אינטראקציות בין tenofovir disoproxil fumarate לבין מוצרי תרופות אחרים

מוצר תרופה לפי קטגוריה טיפולית (מינון במ"ג) השפעות על רמות התרופות השינוי באחוזים ממוצעים ב- AUC, Cmax, Cmin המלצה בנוגע לניהול משותף עם 245 מ"ג tenofovir disoproxil (כפומרט) אנטי-זיהומיות תרופות אנטי -טרו -ויראליות מעכבי פרוטאז Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir: לא מומלץ לשנות את המינון. חשיפה מוגברת לטנופוביר עשויה להעצים את תופעות הלוואי הקשורות, כולל הפרעות בכליות. יש לעקוב מקרוב אחר תפקודי הכליות (ראה סעיף 4.4). AUC :? 25% Cmax :? 28% Cmin :? 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% מקסימום: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinavir/Ritonavir (400 ב '/100 ל'/300 ל ') Lopinavir / ritonavir: לא מומלץ לשנות את המינון. חשיפה מוגברת לטנופוביר עשויה להעצים את תופעות הלוואי הקשורות, כולל הפרעות בכליות. יש לעקוב מקרוב אחר תפקודי הכליות (ראה סעיף 4.4). אין השפעה משמעותית על הפרמטרים הפרמקוקינטיים של lopinavir / ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunavir/Ritonavir (300/100 BID/300 QD) Darunavir: לא מומלץ לשנות את המינון. חשיפה מוגברת לטנופוביר עשויה להעצים את תופעות הלוואי הקשורות, כולל הפרעות בכליות. יש לעקוב מקרוב אחר תפקודי הכליות (ראה סעיף 4.4). אין השפעה משמעותית על הפרמטרים הפרמקוקינטיים של darunavir / ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% RTI דידנוזין ניהול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine הביא לעלייה של 40-60% בחשיפה המערכתית לדידנוזין העלולה להגביר את הסיכון לתגובות שליליות הקשורות לדידנוזין. לעיתים נדירות דווחו על דלקת הלבלב וחמצת לקטית, לעתים קטלנית. מתן tenofovir disoproxil fumarate ודידנוזין במינון יומי של 400 מ"ג היה קשור לירידה משמעותית בספירת תאי CD4, אולי בשל "אינטראקציה תאיים המעלה את רמות הדידנוזין המוזרן (הפעיל)". הפחתת מינון הדידנוזין הניתן יחד עם טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט ל -250 מ"ג נקשרה ל"שיעור גבוה של כשלים וירולוגיים "בשילובים רבים שנבדקו לטיפול בזיהום HIV. ניהול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine אינו מומלץ (ראה סעיף 4.4). אדפוביר דיפיבוקסיל AUC: ↔ אין לתת מנוחה ל- Tenofovir disoproxil fumarate יחד עם adefovir dipivoxil (ראה סעיף 4.4). Cmax: ↔ אנטקוויר AUC: ↔ לא התרחשו אינטראקציות פרמקוקינטיות בעלות משמעות קלינית כאשר טנאופוביר דיסופרוקסיל פומרט ניתנה יחד עם אנטקוויר. Cmax: ↔

מחקרים שנערכו עם תרופות אחרות

לא התקיימו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות כאשר טנופוביר דיסופרוקסיל פומראט ניתנה במקביל עם emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (מוגבר עם ritonavir), מתדון, ribavirin, rifestampicin, tacrolimus או הורמון tacrolimus.

יש ליטול Tenofovir disoproxil fumarate יחד עם מזון מכיוון שהמזון מגביר את הזמינות הביולוגית של tenofovir (ראה סעיף 5.2).

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

כמות נתונים בינונית בקרב נשים בהריון (בין 300 ל -1,000 הריונות חשופים) מצביעה על כך שאין מומים או רעילות עוברית / ילודה הקשורה לפומאראט של טנופוביר דיסופרוקסיל. מחקרים בבעלי חיים אינם מראים רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3). ניתן לשקול במידת הצורך שימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate במהלך ההריון.

זמן האכלה

הוכח כי טנופוביר מופרש בחלב אם. אין מספיק מידע על ההשפעות של טנופוביר על תינוקות / תינוקות. לכן אין להשתמש ב- Viread במהלך ההנקה.

ככלל, מומלץ כי נשים שנדבקו ב- HIV ו- HBV לא יניקו את תינוקותיהן כדי להימנע מהעברת HIV ו- HBV ליילוד.

פוריות

הנתונים הקליניים על ההשפעה של טנאופוביר דיסופרוקסיל על פוריות מוגבלים. מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות של טנופוביר דיסופרוקסיל על פוריות.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על כושר הנהיגה והשימוש במכונות. עם זאת, יש לייעץ למטופלים כי נצפתה סחרחורת במהלך הטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

HIV-1 והפטיטיס B: בחולים הנוטלים tenofovir disoproxil fumarate, דווחו אירועים נדירים, ליקוי בכליות, אי ספיקת כליות וטובולופתיה כללית פרוקסימלית (כולל תסמונת פנקוני), שלפעמים גורמים לשינויים בעצמות (ולעתים רחוקות שברים). מעקב אחר תפקוד הכליות מומלץ בחולים הנוטלים Viread (ראה סעיף 4.4).

HIV-1: ניתן לצפות לכשליש מהחולים לחוות תגובות שליליות לאחר טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate בשילוב עם תרופות אנטי -טרוטרוליות אחרות. תגובות אלו מורכבות בדרך כלל מפרקים קלים או בינוניים של מערכת העיכול. כ -1% מהחולים הבוגרים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate הופסקו עקב השפעות במערכת העיכול.

ליפודיסטרופיה קשורה לפומאראט של tenofovir disoproxil (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8 תיאור תגובות שליליות נבחרות).

מתן שיתוף של Viread ודידנוזין אינו מומלץ מכיוון שהוא עלול להוביל לסיכון מוגבר לתגובות שליליות (ראה סעיף 4.5). לעיתים נדירות דווחו על דלקת הלבלב וחמצת לקטית, לעיתים קטלנית (ראה סעיף 4.4).

הפטיטיס B: כרבע מהחולים הנוטלים tenofovir disoproxil fumarate עלולים לחוות תגובות שליליות, שרובן קלות. בניסויים קליניים בחולים נגועים ב- HBV, התגובה השלילית השכיחה ביותר הייתה בחילה (5.4%).

החמרות חריפות של הפטיטיס דווחו הן בחולים בטיפול והן בחולים שהפסיקו טיפול בהפטיטיס B (ראה סעיף 4.4).

טבלת סיכום של תגובות שליליות

הערכת תגובות שליליות של טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט מבוססת על נתוני בטיחות ממחקרים קליניים וניסיון לאחר השיווק. כל התגובות השליליות מוצגות בטבלה 3.

מחקרים קליניים ב- HIV-1: הערכת תגובות הלוואי מניסויים קליניים של HIV-1 מבוססת על הניסיון של שני מחקרים בהם 653 חולים מבוגרים עם ניסיון קודם בטיפול טופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate (n = 443) או פלסבו (n = 210) בשילוב עם תרופות אחרות תרופות אנטי-טרו-ויראליות למשך 24 שבועות, וכן מחקר השוואתי מבוקר כפול סמיות שבו 600 מטופלים מבוגרים שאינם מטופלים טופלו ב- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) (n = 299) או בסטאבודין (n = 301) ב- שילוב עם lamivudine ו- efavirenz למשך 144 שבועות.

מחקרים קליניים בנושא הפטיטיס B: הערכת תגובות הלוואי מנתוני הניסוי הקליני מבוססת בעיקר על הניסיון של שני מחקרים השוואתיים כפולי סמיות, מבוקרים, ב -641 חולים מבוגרים עם הפטיטיס B כרונית ומחלת כבד מפוצה שטופלו ב- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) ליום (n = 426) או adefovir dipivoxil 10 מ"ג ליום (n = 215) במשך 48 שבועות. תגובות שליליות שנצפו במהלך טיפול ממושך של 384 שבועות תואמות את פרופיל הבטיחות של טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט. לאחר ירידה ראשונית של כ - 4.9 מ"ל / דקה ( באמצעות משוואת קוקרפט -גולט) או -3.9 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר (באמצעות משוואת שינוי התזונה במחלת כליות [שינוי התזונה במחלות כליות, לאחר 4 השבועות הראשונים של הטיפול, שיעור הירידה השנתית לאחר הבסיס בתפקוד הכליות שדווחו בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate היה -1.41 מ"ל / דקה בשנה (באמצעות משוואת קוקרפט- גולט) ו- -0.74 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר בשנה (באמצעות משוואת MDRD).

חולים עם מחלת כבד מפוצלת: פרופיל הבטיחות של tenofovir disoproxil fumarate בחולים עם מחלת כבד מפוצלת הוערך במחקר מבוקר כפול סמיות (GS-US-174-0108) בו טופלו חולים מבוגרים במשך 48 שבועות ב- tenofovir disoproxil fumarate (n = 45) או emtricitabine בתוספת tenofovir disoproxil fumarate (n = 45) או entecavir (n = 22).

בזרוע הטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate, 7% מהחולים הופסקו עקב אירוע שלילי; ל -9% מהחולים הייתה עלייה מאושרת בקריאטינין בסרום ≥ 0.5 מ"ג / ד"ל או ערך פוספט בסרום ≥ 0.5 מ"ג / ד"ל או ערך פוספט בסרום מאושר.

בשבוע 168, באוכלוסיית חולי מחלת הכבד המפוצלת הזו, שיעור התמותה עמד על 13% (6/45) בקבוצת טומופוביר דיסופרוקסיל, 11% (5/45) בקבוצת emtricitabine בתוספת tenofovir disoproxil fumarate ו- 14% (3 /22) בקבוצת ה- entecavir. שיעור הקרצינומה הפטו -תאית היה 18% (8/45) בקבוצת tenofovir disoproxil fumarate, 7% (3/45) בקבוצת emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate ו- 9% (2/ 22) בקבוצת האנטקאביר.

נבדקים עם דירוג CPT בסיסי גבוה נמצאו בסיכון מוגבר לפתח תופעות לוואי חמורות (ראה סעיף 4.4).

חולים עם הפטיטיס B כרונית העמידה בפני lamivudine: במחקר אקראי וכפול סמיות (GS-US-174-0121), שבו טופלו 280 חולים עמידים ללמיבודין בעזרת טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט (n = 141) או אמטריצ'אבין / טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט (n = 139) עד 96 שבועות, לא זוהו תגובות לוואי חדשות לפומאראט tenofovir disoproxil.

תגובות שליליות שיש להן מתאם חשוד (או לפחות אפשרי) לטיפול מפורטות להלן, מחולקות לפי סוג איברי מערכת ותדירות. בתוך כל מחלקת תדרים, תגובות הלוואי מופיעות לפי הורדת החומרה. התדרים מוגדרים כנפוצים מאוד (≥ 1/10), שכיחים (≥ 1/100,

טבלה 3: טבלת סיכום של תופעות הלוואי הקשורות לטנאופוביר דיסופרוקסיל מבוסס על מחקרים קליניים וניסיון שלאחר השיווק.

תדירות Tenumovir disoproxil fumarate מטבוליזם והפרעות תזונה: מאד שכיח: היפופוספטמיה 1 נָדִיר: היפוקלמיה 1 נָדִיר: חומצה לקטית הפרעות במערכת העצבים: מאד שכיח: סְחַרחוֹרֶת מְשׁוּתָף: כְּאֵב רֹאשׁ הפרעות במערכת העיכול: מאד שכיח: שלשולים, הקאות, בחילות מְשׁוּתָף: כאבי בטן, מתיחות בטן, גזים נָדִיר: דלקת הלבלב הפרעות בכליות: מְשׁוּתָף: transaminases מוגברת נָדִיר: כבד שומני, הפטיטיס הפרעות עור ורקמות תת עוריות: מאד שכיח: פריחה נָדִיר: אנגיואדמה הפרעות שריר ושלד וחיבור: נָדִיר: ראבדומיוליזה 1, חולשת שרירים 1 נָדִיר: אוסטאומלציה (מתבטאת כאבי עצמות ותרמה לעיתים רחוקות לשברים) 1, 2, מיופתיה 1 הפרעות בכליות ובשתן: נָדִיר: קריאטינין מוגבר נָדִיר: אי ספיקת כליות חריפה, אי ספיקת כליות, נמק צינורי חריף, טובולופתיה כללית פרוקסימלית (כולל תסמונת פנקוני), דלקת כליה (כולל דלקת אינטרסטיציאלית חריפה) 2, סוכרת נפרוגנית אינספידוס הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול: מאד שכיח: אסתניה מְשׁוּתָף: עייפות

תגובה שלילית זו עלולה להתרחש כתוצאה של טובולופתיה כליית פרוקסימלית. בהעדר מצב זה, הוא אינו נחשב קשור לפומאראט tenofovir disoproxil.

2 תגובה שלילית זו זוהתה באמצעות מעקב לאחר השיווק אך לא נצפתה בניסויים קליניים מבוקרים אקראיים או בתוכניות גישה מורחבות עם טומופוביר דיסופרוקסיל. התדירות הוערכה בחישוב סטטיסטי המבוסס על המספר הכולל של חולים שנחשפו ל- tenofovir disoproxil fumarate בניסויים מבוקרים אקראיים ותכניות גישה מורחבות (n = 7319).

תיאור תגובות שליליות נבחרות

HIV-1 והפטיטיס B:

ליקוי כלייתי

מכיוון ש- Viread עלול לגרום לנזק כלייתי, מומלץ לעקוב אחר תפקוד הכליות (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8 סיכום פרופיל הבטיחות). טובולופתיה כלכלית פרוקסימלית נפתרת או משתפרת בדרך כלל לאחר הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate. עם זאת, אצל חלק מהחולים, ירידת קריאטינין לא נפתרה לחלוטין למרות הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate. סביר יותר שהתפקוד לא יהיה שלם למרות הפסקת טיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate (ראה סעיף 4.4).

HIV-1:

אינטראקציות עם דידנוזין

ניהול משותף של tenofovir disoproxil fumarate ו- didanosine אינו מומלץ מכיוון שהוא גורם לעלייה של 40-60% בחשיפה המערכתית לדידנוזין ועלול לגרום לסיכון מוגבר לתגובות שליליות הקשורות לדידנוזין (ראה סעיף 4.5). לעיתים נדירות דווחו דלקת הלבלב וחמצת לקטית, לעיתים קטלנית.

שומנים, ליפודיסטרופיה ושינויים מטבוליים

CART נקשר עם הפרעות מטבוליות כגון היפרטריגליצרידמיה, היפרכולסטרולמיה, עמידות לאינסולין, היפרגליקמיה והיפרלקטאטמיה (ראה סעיף 4.4).

CARt נקשרה לחלוקה מחדש של שומן הגוף (ליפודיסטרופיה) בחולים הנגועים ב- HIV, כולל אובדן שומן תת עורי ופנים, שומן מוגבר בבטן ובקרביים, "היפרטרופיה של השד" ו"הצטברות שומן דורסו-צוואר (דבש בופלו) (ראה סעיף 4.4).

במחקר מבוקר של 144 שבועות שנערך בקרב מטופלים מבוגרים שלא טופלו מראש באנטי-טרו-ויראלים, אשר השווה בין טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט לבין סטבודין בשילוב עם lamivudine ו- efavirenz, לחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate הייתה שכיחות נמוכה משמעותית של ליפודיסטרופיה בהשוואה לחולים שהיו טופלו בסטאבודין זרוע הפומאראט של tenofovir disoproxil הראתה גם עלייה ממוצעת משמעותית בטריגליצרידים וכולסטרול בצום הכולל לעומת זרוע המשווה.

תסמונת הפעלה מחדש של החיסון

בחולים הנגועים ב- HIV עם חסר חיסוני חמור בזמן תחילת ה- CART, עלולה להתעורר תגובה דלקתית לזיהומים אופטוניסטיים אסימפטומטיים או שיאיים. כמו כן, דווח על הפרעות אוטואימוניות (כגון מחלת גרייבס); עם זאת, זמן ההתחלה נרשם. הוא משתנה יותר ואירועים אלה יכולים להתרחש אפילו חודשים רבים לאחר תחילת הטיפול (ראה סעיף 4.4).

אוסטאונקרוזיס

מקרים של אוסטאונקרוזיס דווחו בעיקר בחולים עם גורמי סיכון ידועים, עם מחלת HIV מתקדמת ו / או חשיפה ארוכת טווח ל- CART. תדירות מקרים כאלה אינה ידועה (ראה סעיף 4.4).

הפטיטיס B:

החמרה של הפטיטיס במהלך הטיפול

במחקרים עם מטופלים שאינם נוקלאוזיד, טיפול ALT> פי 10 ULN, ULN ופי 2 מההתחלה התרחשה במהלך הטיפול ב -2.6% מהחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate. העלייה ב- ALAT נמשכה ממוצע של 8 שבועות, נפתרה עם המשך הטיפול, וברוב המקרים הייתה קשורה לירידה של ≥ 2 log 10 עותקים / מ"ל ​​בעומס הנגיפי שקדם או עלה בקנה אחד. עם העלייה ב- ALT. מעקב תקופתי אחר תפקודי הכבד מומלץ במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.4).

החמרה של הפטיטיס לאחר הפסקת הטיפול

עדויות קליניות ומעבדתיות לחמרת הפטיטיס הופיעו בחולים עם זיהום HBV לאחר הפסקת הטיפול ב- HBV (ראה סעיף 4.4).

אוכלוסיית ילדים

HIV-1

הערכת תגובות הלוואי מבוססת על שני מחקרים אקראיים (מחקרים GS-US-104-0321 ו- GS-US-104-0352) שנערכו בקרב 184 חולים ילדים (בני שנתיים וטבלת סיכום של תגובות שליליות ו- 5.1).

דווח על הפחתות ב- BMD בחולי ילדים. במתבגרים הנגועים ב- HIV-1, ציוני ה- BMD Z שנצפו בנבדקים שנטלו tenofovir disoproxil fumarate היו נמוכים מאלה שנראו בנבדקים שקיבלו פלסבו. בילדים הנגועים ב- HIV-1, ציוני ה- BMD Z שנצפו בנבדקים שעברו ל- tenofovir disoproxil fumarate היו נמוכים יותר מאלו שנצפו בנבדקים שנותרו בטיפול stavudine או zidovudine (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.1).

מתוך 89 חולים (מגיל 2 עד

הפטיטיס B כרונית

הערכת תגובות הלוואי מבוססת על מחקר אקראי (מחקר GS-US-174-0115) שנערך בקרב 106 חולים מתבגרים (בני 12 וטבלת סיכום של תגובות שליליות ו- 5.1).

הפחתות ב- BMD נצפו בקרב מתבגרים הנגועים ב- HBV. ציוני BMD Z שנצפו בנבדקים שנטלו tenofovir disoproxil fumarate היו נמוכים יותר מאלו שנצפו בנבדקים שקיבלו פלצבו (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

אוכלוסיות מיוחדות אחרות

אנשים מבוגרים יותר

Tenofovir disoproxil fumarate לא נחקר בחולים מעל גיל 65. חולים קשישים נוטים יותר להפחית את תפקוד הכליות, ולכן יש להשתמש בזהירות tenofovir disoproxil fumarate בטיפול בחולים אלה (ראה סעיף 4.4).

חולים עם ליקוי כלייתי

מכיוון שטומופוביר דיסופרוקסיל פומאראט יכול לגרום לרעילות בכליות, מומלץ לעקוב מקרוב אחר תפקוד הכליות בחולים מבוגרים עם ליקוי כלייתי המטופלים ב- Viread (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.2). השימוש ב- tenofovir disoproxil fumarate אינו מומלץ בחולים ילדים עם ליקוי בכליות (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית:

סוכנות התרופות האיטלקית

אתר אינטרנט: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 מנת יתר

תסמינים

במקרה של מנת יתר, יש לעקוב אחר המטופל לאיתור סימני רעילות (ראו סעיפים 4.8 ו -5.3) ובמידת הצורך טיפול רגיל תומך.

הַנהָלָה

ניתן להסיר את טנופוביר על ידי המודיאליזה; החציון החציוני להמודיאליזה הוא 134 מ"ל לדקה. לא ידוע אם ניתן לחסל טנופוביר באמצעות דיאליזה פריטונאלית.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלים לשימוש מערכתי; נוקלאוזידים ונוקלאוטידים מעכבי טרנסקריפטאז הפוך, קוד ATC: J05AF07

מנגנון הפעולה וההשפעות הפרמקודינמיות

Tenofovir disoproxil fumarate הוא המלח fumarate של tenofovir disoproxil prodrug. Tenofovir disoproxil נספג והופך לחומר הפעיל tenofovir, שהוא אנלוגי נוקלאוזיד מונופוספט (נוקלאוטיד). לאחר מכן, Tenofovir הופך למטבוליט הפעיל tenofovir diphosphate, מסיים חובה של השרשרת, על ידי אנזימים סלולריים המתבטאים באופן מכונן. לטנופוביר דיפוספט יש מחצית חיים תאיים של 10 שעות בתאים חד-גרעיניים מופעלים של דם היקפי (PBMC) ו -50 שעות בתאי מנוחה. Tenofovir diphosphate מעכב טרנסקריפטאז הפוך ו- HIV-1 פולימראז HBV ויראלי על ידי קישור בתחרות ישירה עם המצע הטבעי deoxyribonucleotide ודרך שרשרת הקצה של ה- DNA לאחר שילובו ב- DNA עצמו. האם Tenofovir diphosphate הוא מעכב חלש של פולימראזות תאיות?,? וגם?. Tenofovir לא הוכיח כל השפעה על סינתזת ה- DNA המיטוכונדריאלי או ייצור חומצת חלב בבדיקות בַּמַבחֵנָהבריכוזים של עד 300 ממקול / ליטר.

נתונים הנוגעים לאיידס

פעילות חוץ גופית של אנטי ויראלים HIV: ריכוז הטנופוביר הנדרש לעיכוב של 50% (EC50) של טיפוס פראי מעבדה HIV-1IIIB היא 1-6 מיקרול / ליטר בשורות תאים לימפואידים ו -1.1 מיקרול / לי נגד מבודדי תת-סוג B ראשוניים B ב- PBMC. Tenofovir פעיל גם נגד תת-סוגים A-C, D, E, F, G ו- O ונגד HIVBaL בתאי מונוציטים / מקרופאגים ראשוניים. Tenofovir פעיל בַּמַבחֵנָה נגד HIV-2, עם EC50 של 4.9 μmol / l בתאי MT-4.

התנגדות: הם נבחרו בַּמַבחֵנָה ובחלק מהחולים (ראה יעילות ובטיחות קלינית) זני HIV-1 עם רגישות נמוכה יותר של טנופוביר ומוטציה של K65R בטרנסקריפטאז הפוך. יש להימנע מ- Tenofovir disoproxil fumarate אצל מטופלים שהיו בעבר מטופלים עם מוטציה K65R (ראה סעיף 4.4). בנוסף, נבחר החלפת K70E בטרנסקריפטאז הפוך ל- HIV-1 עם טנופוביר וכתוצאה מכך הפחתה מעט הרגישות לטנופוביר.

מחקרים קליניים בחולים שטופלו בעבר העריכו את הפעילות האנטי-HIV של tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) נגד זנים עמידים בפני מעכבי נוקליאוזיד HIV-1. התוצאות מצביעות על כך שחולים עם HIV שהיו להם 3 מוטציות או יותר הקשורות לאנלוגים של תימידין ( TAMs) שכללו את המוטציה M41L או L210W הפוכה של טרנסקריפטאז הפוך הראו ירידה ברגישות לטיפול ב- 245 מ"ג tenofovir disoproxil (כפומאראט).

יעילות ובטיחות קלינית

הוכחת הפעילות של tenofovir disoproxil fumarate בחולים נגועים ב- HIV-1 עם ניסיון טיפול קודם ובחולים שאינם מטופלים הוכחה בניסויים קליניים שנמשכו 48 שבועות ו -144 שבועות, בהתאמה.

במחקר GS-99-907, 550 חולים בוגרים עם ניסיון טיפול קודם קיבלו פלסבו או טנופוביר דיסופרוקסיל 245 מ"ג (כפומרט) למשך 24 שבועות. ממוצע ספירת ה- CD4 הבסיסית היה 427 תאים / mm3, ממוצע הבסיס לפלסמה HIV-1 RNA היה 3.4 log10 עותקים / מ"ל ​​(ל -78% מהחולים היה עומס ויראלי של

בשבוע 24, השינוי הממוצע המשוקלל בזמן מההתחלה ברמות הפלזמה ב- HIV -1 RNA של log10 (DAVG24) היה -0.03 log10 עותקים / מ"ל ​​ו- -0.61 log10 עותקים / מ"ל ​​לנבדקים שנטלו פלסבו ו tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כ fumarate ) (עמ '

השלב המבוקר, הכפול סמיות, מבוקר של 144 שבועות במחקר GS-99-903 העריך את היעילות והבטיחות של tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) נגד stavudine, כאשר נעשה שימוש בשילוב עם lamivudine ו- efavirenz בחולים מבוגרים נגועים ב- HIV-1 שלא טופלו בעבר בטיפול אנטי-טרו-ויראלי. ממוצע ממוצע של תאי CD4 לתא CD4 היה 279 תאים / מ"מ ל -43% מהחולים היה עומס ויראלי בסיסי> 100,000 עותקים / מ"ל ​​ול -39% היו ספירות תאים CD4

מניתוח "הכוונה לטפל" (נתונים חסרים ומתגים בטיפול אנטי-טרו-ויראלי (ART) נחשבו ככישלונות), שיעור החולים עם HIV-1 RNA מתחת ל -400 עותקים / מ"ל ​​ו -50 עותקים / מ"ל ​​לאחר 48 שבועות של טיפול, זה היה 80% ו -76% בזרוע tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט), בהתאמה, לעומת 84% ו -80% בזרוע הסטבודין. בשבוע 144, אחוז החולים עם RNA HIV-1 מתחת ל -400 עותקים / מ"ל ו- 50 עותקים / מ"ל ​​היו 71% ו -68% בזרוע tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) לעומת 64% ו -63% בזרוע הסטבודין, בהתאמה.

השינוי הממוצע מהתחלה לספירת ה- RNA ו- CD4 של HIV-1 בשבוע 48 של הטיפול היה דומה בשתי הקבוצות (-3.09 ו -3.09 log10 עותקים / מ"ל; +169 ו -167 תאים / mm3, בהתאמה. קבוצה שטופלה ב- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) ובקבוצה שטופלה בסטאבודין). לאחר 144 שבועות של טיפול, השינוי החציוני מתחילת המחקר נשאר דומה בשתי הקבוצות (-3.07 ו -3.03 log10 עותקים / מ"ל; +263 ו +283 תאים / mm3, בהתאמה, בקבוצות tenofovir disoproxil (כגון fumarate) ו- stavudine ). תגובה עקבית לטיפול ב- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) נראתה ללא קשר לספירת ה- RNA ו- CD4 בסיסית של HIV-1.

המוטציה של K65R התרחשה בקרב חלק גבוה מעט יותר מהחולים בקבוצת טופופיר דיסופרוקסיל מאשר בקבוצת הביקורת הפעילה (2.7% לעומת 0.7%).בכל המקרים, ההתנגדות ל- efavirenz או lamivudine קדמה להתפתחות של K65R או במקביל. שמונה חולים שהוצגו עם HIV עם K65R בזרוע tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט); ב -7 מהם הוא אירע במהלך 48 השבועות הראשונים של הטיפול ובשבוע האחרון ב -96 שבועות. לא נצפתה התפתחות נוספת של K65R עד 144 שבועות. חולה אחד בזרוע טנופוביר דיסופרוקסיל (כפומרט) פיתח את ההחלפה. K70E ב וירוס לא ניתוח גנוטיפי ולא פנוטיפי גילה עדויות לעמידות אחרת לטנופוביר.

נתונים הנוגעים ל- "HBV

פעילות HBV אנטי -ויראלית במבחנה: הפעילות האנטי ויראלית בַּמַבחֵנָה של tenofovir לעומת HBV הוערך בשורת התא HepG2 2.2.15. ערכי EC50 עבור tenofovir היו בטווח של 0.14 עד 1.5 μmol / l, עם ערכי CC50 (ריכוז ציטוטוקסי 50%)> 100 mcmol / l .

התנגדות: לא זוהו מוטציות של HBV הקשורות לעמידות לפנואט של טנופוביר דיסופרוקסיל (ראה יעילות ובטיחות קלינית). במבחני הסלולר, זני HBV המבטאים את המוטציות rtV173L, rtL180M ו- rtM & SUP2; 04I / V הקשורות בהתנגדות למיבודין ותלביודין הראו רגישות לטנופוביר בטווח 0.7 עד 3.4 מזה של וירוס מסוג בר.

יעילות ובטיחות קלינית

זני HBV המבטאים את המוטציות rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V ו- rtM & SUP2; 50V הקשורים להתנגדות אנטקוויר הראו רגישות לטנופוביר בטווח ה 0.6 עד 6.9 של וירוס מסוג wild. מוטציות rtA181V ו- rtN236T הקשורות בעמידות בפני דיפובוקסיל אדפוביר הראו רגישות לטנופוביר בטווח של פי 2.9 עד פי 10 בהשוואה לנגיף מסוג בר. וירוסים המכילים את המוטציה rtA181T נותרים רגישים לטנופוביר עם ערכי EC

הדגמת היתרונות של tenofovir disoproxil fumarate במחלה מפוצה ומפוצלת מבוססת על תגובות וירולוגיות, ביוכימיות וסרולוגיות בטיפול במבוגרים עם הפטיטיס B כרונית HBeAg חיובית ו- HBeAg שלילית. החולים שטופלו כללו מטופלים שאינם מטופלים, חולים עם ניסיון קודם בטיפול בלמיווודין, חולים עם ניסיון קודם בטיפול ב- adefovir dipivoxil, וחולים עם מוטציות עמידות בפני lamivudine ו / או adefovir dipivoxil בתחילת המחקר. הוכחו יתרונות גם על סמך תגובות היסטולוגיות בחולים מפוצלים.

ניסיון בחולים עם מחלת כבד מפוצה בשבוע 48 (מחקרים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103)

התוצאות של 48 שבועות משני ניסויים אקראיים כפול-סמיות שלב III בהשוואת טנופוביר דיסופרוקסיל ואדפוביר דיפיבוקסיל בחולים מבוגרים עם מחלת כבד מפוצה מוצגים בטבלה 4 להלן. המחקר GS-US-174-0103 נערך ב -266 מטופלים חיוביים ל- HBeAg (אקראיים ומטופלים) ואילו המחקר GS-US-174-0102 נערך ב- 375 מטופלים (אקראיים ומטופלים) שליליים ל- HBeAg וחיוביים ל- HBeAb.

בשני המחקרים הללו נמצא כי טומופוביר דיסופרוקסיל פומאראט עדיף משמעותית על דיפובוקס אדפוביר ביחס לנקודת הסיום היעילה העיקרית של תגובה מלאה (מוגדרת כרמות DNA של HBV.

במחקר GS-US-174-0103 שיעור גבוה יותר באופן משמעותי מהחולים ב- tenofovir disoproxil fumarate בהשוואה לקבוצת adefovir dipivoxil השיגו נורמליזציה של ALT ואובדן HBsAg בשבוע 48 (ראה טבלה 4 להלן) .50 פי 1.5 מזה מקבוצת הבר. נגיף.

טבלה 4: פרמטרים של יעילות לאחר 48 שבועות בחולים עם פיצוי שלילי ב- HBeAg ו- HBeAg

מחקר 174-0102 (HBeAg שלילי) מחקר 174-0103 (HBeAg חיובי) פָּרָמֶטֶר Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) n = 250 Adefovir dipivoxil 10 מ"ג n = 125 Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) n = 176 Adefovir dipivoxil 10 מ"ג n = 90 תגובה מלאה (%) א 71* 49 67* 12 היסטולוגיה תגובה היסטולוגית (%) ב 72 69 74 68 הפחתה ממוצעת ב- HBV DNA מתחילת המחקר c (עותקי יומן / מ"ל -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNA (%) 93* 63 76* 13 ALT (%) ALT מנורמל 76 77 68* 54 סרולוגיה (%) אובדן HBeAg / seroconversion לא לא 22/21 18/18 אובדן HBsAg / seroconversion 0/0 0/0 3*/1 0/0

* ערך P נגד adefovir dipivoxil

תגובה מלאה המוגדרת כרמות ה- DNA של HBV

ב שיפור המדד הנמק -דלקתי של קנודל ב- 2 נקודות לפחות ללא החמרה בפיברוזיס של קנודל.

c השינוי הממוצע מהבסיס ב- DNA HBV משקף רק את ההבדל בין "ה- DNA של HBV בתחילת המחקר לבין גבול הזיהוי" (גבול הגילוי, LOD) של הבדיקה.

האוכלוסייה המשמשת לניתוחי נורמליזציה של ALT כללה רק חולים עם ALAT מעל הנורמה (ULN) בתחילת המחקר.

לא רלוונטי = לא רלוונטי.

Tenofovir disoproxil fumarate היה קשור לשיעור גבוה משמעותית מהחולים עם DNA HBV בלתי ניתן לגילוי (

כאשר שולבו מחקרים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103 התגובה לטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate הייתה דומה בחולים הנוקלים של nukleoside (n = 51), בחולים שאינם נוקלאוזידים שעברו טיפול (n = 375) ובחולים עם ALT תקין (n = 21) ולא נורמלי (n = 405) בתחילת המחקר. 49 מתוך 51 החולים הנוקלאוזידים שטופלו בעבר טופלו בעבר בלמיבודין. שבעים ושלושה אחוזים מהחולים שעברו טיפול נוקלאוזיד ו -69% מהחולים שאינם מטופלים השיגו תגובה מלאה לטיפול; 90% מהחולים הנוקלאוזיד שמטופלים מראש ו -88% מהחולים שאינם מטופלים השיגו דיכוי של HBV DNA

ניסיון מעבר ל -48 שבועות בלימודים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103

במחקרים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103, לאחר שקיבלו טיפול כפול סמיות במשך 48 שבועות (הן tenofovir disoproxil 245 mg (כ fumarate) והן adefovir dipivoxil 10 mg), המטופלים הוחלפו ללא הפרעה של טיפול, לטיפול תרופתי פתוח בפומאר טנופוביר דיסופרוקסיל. 77% ו -61% מהחולים המשתתפים במחקרים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103, בהתאמה, המשיכו במחקר במשך 384 שבועות. בשבועות 96, 144, 192, 240, 288 ו- 384, וירולוגית דיכוי, תגובות ביוכימיות וסרולוגיות נשמרו עם טיפול ממושך ב- tenofovir disoproxil fumarate (ראה טבלאות 5 ו -6 להלן).

טבלה 5: פרמטרים של יעילות לאחר 96, 144, 192, 240, 288 ו -384 שבועות של טיפול פתוח בחולים עם פיצוי שלילי של HBeAg

מחקר 174-0102 (HBeAg שלילי)

פרמטרה Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) n = 250 Adefovir dipivoxil 10 מ"ג עם מעבר ל- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כמו fumarate) n = 125 שָׁבוּעַ 96b 144e 192 גרם 240i 288 ליטר 384o 96 ג 144 ו 192 שעות 240j 288 מ ' 384 עמ ' HBV DNA (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) ALT מנורמל 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 סרולוגיה (%) אובדן HBeAg / seroconversion לא לא לא לא לא לא לא לא לא לא לא לא אובדן HBsAg / seroconversion 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1 / 1n 0/0 0/0 0/0 0 / 0k 1 / 1n 1 / 1n

מבוסס על האלגוריתם הערכה לטווח ארוך (ניתוח LTE) - מטופלים שהפסיקו את הטיפול לפני שבוע 384 עקב מטרת פרוטוקול מוגדרת, כמו גם אלה שסיימו טיפול עד שבוע 384, כלולים במכנה.

ב 48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 48 שבועות.

c 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 48 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה.

האוכלוסייה המשמשת לניתוחי נורמליזציה של ALT כללה רק חולים עם ALT מעל רמות הבסיס הרגילות.

ו -48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 96 שבועות.

f 48 שבועות של adefovir dipivoxil כפול סמיות ואחריו 96 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה.

g 48 שבועות של פומאט דו-סופרי tenofovir disoproxil ואחריו תווית פתוחה של 144 שבועות.

h 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 144 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 192 שבועות.

48 שבועות של adefovir dipivoxil כפול סמיות ואחריו 192 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה.

k מטופל אחד בקבוצה זו הפך לראשונה לשלילי ב- HBsAg במהלך ביקור 240 בשבוע ועדיין השתתף במחקר בזמן ניתוק הנתונים. אולם אובדן ה- HBsAg של הנבדק אושר באופן סופי בביקור הבא.

l 48 שבועות של פיומאט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 240 שבועות.

מ 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 240 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

n המספרים המוצגים מתייחסים לאחוזים מצטברים המבוססים על ניתוח קפלן מאייר, למעט נתונים שנאספו לאחר הוספת emtricitabine לפומאראט של tenofovir disoproxil (KM-TDF).

או 48 שבועות של פומאראט מסוג tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 336 שבועות.

p 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 336 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

לא רלוונטי = לא רלוונטי.

טבלה 6: פרמטרים של יעילות בשבוע 96, 144, 192, 240, 288 ו -384 שבועות של טיפול פתוח בחולי HBeAg פיצויים חיוביים

מחקר 174-0103 (HBeAg חיובי)

פרמטרה Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) n = 176 Adefovir dipivoxil 10 מ"ג עם מעבר ל- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) n = 90 שָׁבוּעַ 96b 144e 192 שעות 240j 288 מ ' 384o 96 ג 144 ו 192i 240 אלף 288n 384 עמ ' HBV DNA (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) ALT מנורמל 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 סרולוגיה (%) אובדן HBeAg / seroconversion 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24 אובדן HBsAg / seroconversion 5/ 4 8 /6 גרם 11 /8 גרם 11 / 8l 12 /8 ליטר 15/12 ליטר 6/ 5 8 /7 גרם 8 /7 גרם 10 / 10l 11/10l 13 / 11l

מבוסס על האלגוריתם הערכה לטווח ארוך (ניתוח LTE) - מטופלים שהפסיקו את הטיפול לפני שבוע 384 עקב מטרת פרוטוקול מוגדרת, כמו גם אלה שסיימו טיפול עד שבוע 384, כלולים במכנה.

ב 48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 48 שבועות.

c 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 48 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה.

האוכלוסייה המשמשת לניתוחי נורמליזציה של ALT כללה רק חולים עם ALT מעל רמות הבסיס הרגילות.

ו -48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 96 שבועות.

f 48 שבועות של adefovir dipivoxil כפול סמיות ואחריו 96 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה.

g המספרים המוצגים מתייחסים לאחוזים מצטברים המבוססים על ניתוח קפלן מאייר, כולל נתונים שנאספו לאחר הוספת emtricitabine לפומאראט tenofovir disoproxil fumarate (KM-ITT).

h 48 שבועות של דו-סמיות כפולה של tenofovir disoproxil ואחריו תווית פתוחה של 144 שבועות.

48 שבועות של adefovir dipivoxil כפול סמיות ואחריו 144 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 192 שבועות.

k 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 192 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

l המספרים המוצגים מתייחסים לאחוזים מצטברים המבוססים על ניתוח קפלן מאייר, למעט נתונים שנאספו לאחר הוספת emtricitabine לפומאט של tenofovir disoproxil (KM-TDF).

מ '48 שבועות של פומאראט tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 240 שבועות.

48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 240 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

או 48 שבועות של פומאראט מסוג tenofovir disoproxil כפול סמיות ואחריו תווית פתוחה של 336 שבועות.

p 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו 336 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

נתוני בסיס ביופסיה של הכבד והתאמה לשבוע 240 היו זמינים עבור 331/489 חולים שהמשיכו במחקרים GS-US-174-0102 ו- GS-US-174-0103 לאחר 240 שבועות (ראה טבלה 7 להלן). לתשעים וחמישה אחוזים (225/237) מהחולים ללא שחמת בתחילת המחקר ו -99% (93/94) מהחולים עם שחמת בתחילת המחקר לא השתנו או שיפרו את הפיברוזיס (ציון Ishak fibrosis). מתוך 94 החולים עם שחמת בתחילת המחקר (ציון Ishak fibrosis: 5-6), ל -26% לא היה שינוי בציון Ischak fibrosis ו -72% סבלו משחמת שחמת בשבוע 240 עם הפחתה של ציון הפיברוזיס של Ishak ב -2 נקודות לפחות.

טבלה 7: תגובה היסטולוגית (%) בשבוע 240 מההתחלה בחולים שליליים ב- HBeAg ו- HBeAg

מחקר 174-0102 (HBeAg שלילי) מחקר 174-0103 (HBeAg חיובי) Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) n = 250c Adefovir dipivoxil 10 מ"ג עם מעבר ל- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כמו fumarate) n = 125d Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) n = 176c Adefovir dipivoxil 10 מ"ג עם מעבר ל- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כ fumarate) n = 90d תגובה היסטולוגית a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a האוכלוסייה המשמשת לניתוח היסטולוגיה כללה רק חולים שעבורם נתוני ביופסיה של הכבד היו זמינים (חסרים = לא נכללים) בשבוע 240. תגובה לאחר הוספת אמטריצ'אבין אינה נכללת (סה"כ 17 נבדקים בשני המחקרים).

ב שיפור אינדקס הנמק הדלקתי של Knodell ב -2 נקודות לפחות מבלי להחמיר את מדד הפיברוזיס של Knodell.

c 48 שבועות של פומאט דו-סופרי tenofovir disoproxil ואחריו תווית פתוחה של עד 192 שבועות.

d 48 שבועות של dipfoxil adefovir כפול סמיות ואחריו עד 192 שבועות של fumarate tenofovir disoproxil.

ניסיון בחולים שנדבקו ב- HIV וטיפול קודם ב- lamivudine

במחקר מבוקר אקראי וכפול סמיות של 48 שבועות של tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) בחולים מבוגרים שנדבקו ב- HIV-1 והפטיטיס B כרונית עם טיפול קודם ב- lamivudine (מחקר ACTG 5127), ממוצע רמות פלזמה בסיסית HBV ה- DNA בחולים שאקראו לזרוע הטנופוביר היו 9.45 עותקי יומן / מ"ל ​​(n = 27).הטיפול ב- tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומאראט) היה קשור לשינוי ממוצע מהתחלה ב- DNA HBV בסרום של -5.74 log 10 עותקים / מ"ל ​​(n = 18). בנוסף, 61% מהחולים נמצאו עם רמות ALT תקינות לאחר 48 שבועות.

ניסיון בחולים עם שכפול ויראלי מתמשך (מחקר GS-US-174-0106)

היעילות והבטיחות של tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כ fumarate) או tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כ fumarate) בתוספת 200 מ"ג של emtricitabine הוערכו במחקר אקראי וכפול סמיות (מחקר GS-US-174-0106) ב- HBeAg. חולים מבוגרים חיוביים ושליליים עם HBeAg עם וירמיה מתמשכת (HBV DNA ≥ 1,000 עותקים / מ"ל) במהלך טיפול ב- 10 מ"ג adefovir dipivoxil במשך יותר מ -24 שבועות. בתחילת המחקר, 57% מהחולים באקראי לאקראי לזרוע tenofovir disoproxil לעומת 60% מהחולים באופן אקראי לזרוע emtricitabine פלוס tenofovir disoproxil fumarate טופלו בעבר בלמיבודין.

ניסיון בחולים עם מחלת כבד מפושטת בשבוע 48 (מחקר GS-US-174-0108)

מחקר GS-US-174-0108 הוא מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר, להערכת הבטיחות והיעילות של tenofovir disoproxil fumarate (n = 45), emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate (n = 45), ואנטקוויר (n = 22), בחולים עם מחלת כבד מפוצלת. בזרוע הטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate, למטופלים היה ציון CPT ממוצע של 7.2, רמות DNA ממוצעות של HBV של 5.8 עותקי יומן / מ"ל ​​ורמות פלזמה ממוצעות ALT של 61 U / I בתחילת המחקר. .42% (19/45) מהחולים עברו לפחות שישה חודשים של טיפול קודם lamivudine, 20% (9/45) טופלו בעבר ב- adefovir dipivoxil, ו- 9% 45 חולים (20%) סבלו ממוטציות עמידות. קשורים ללמיבודין ו / או דיפובוקס אדפוביר בתחילת המחקר. מטרות הבטיחות הבסיסיות הן הפסקת תופעה שלילית ואישור עלייה בקריאטינין בפלסמה ≥ 0.5 מ"ג / ד"ל או הערך המאושר של פוספט בסרום.

בחולים עם ציון CPT ≤ 9, 74% (29/39) מקבוצת tenofovir disoproxil fumarate ו- 94% (33/35) מקבוצת emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate השיגו רמות DNA HBV

בסך הכל, הנתונים ממחקר זה מוגבלים מכדי להסיק מסקנות מוצקות לגבי ההשוואה בין emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate. נגד tenofovir disoproxil fumarate (ראה טבלה 8 להלן).

טבלה 8: פרמטרי בטיחות ויעילות בחולים מפוצלים לאחר 48 שבועות

מחקר 174-0108 פָּרָמֶטֶר Tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) (n = 45) אמטריצ'אבין 200 מ"ג / טנופוביר דיסופרוקסיל 245 מ"ג (כפומרט) (n = 45) אנטקוויר (0.5 מ"ג או 1 מ"ג) n = 22 כישלון סבילות (הפסקת קבע של תרופת החקירה עקב תופעת לוואי בטיפול) n (%) א 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) עלייה מאושרת בקריאטינין בסרום ≥ 0.5 מ"ג / ד"ל מנקודת ההתחלה או פוספט בסרום n (%) ב 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) ALT רגיל 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ירידה של ≥ 2 נקודות ב- CPT מהתחלה n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) שינוי ממוצע מהנקודה הבסיסית בציון CPT -0,8 -0,9 -1,3 שינוי ממוצע מהנקודה הבסיסית בציון MELD -1,8 -2,3 -2,6

בערך עמ השוואה בין הזרועות המשולבות המכילות tenofovir נגד זרוע האנטקאוויר = 0.622,

ערך b עמ השוואה בין הזרועות המשולבות המכילות tenofovir נגד זרוע האנטקוויר = 1,000.

ניסיון מעבר ל -48 שבועות במחקר GS-US-174-0108

בניתוח "מבוסס משוואות" נבדקים שלא סיימו טיפול/ששינו טיפול = כישלון, 50% (21/42) מהנבדקים שקיבלו tenofovir disoproxil fumarate, 76% (28/37) מהנבדקים שקיבלו emtricitabine פלוס tenofovir disoproxil fumarate ו -52% (11/21) מהנבדקים שקיבלו אנטקוויר השיגו ערכי DNA של HBV

ניסיון במשך 96 שבועות בחולים עם HBV עמיד בפני lamivudine (מחקר GS-US-174-0121)

היעילות והבטיחות של tenofovir disoproxil 245 מ"ג (כפומרט) הוערכו במחקר אקראי וכפול סמיות (GS-US-174-0121) בחולים חיוביים ל- HBeAg ו- HBeAg (n = 280) עם מחלת כבד. וירמיה (HBV DNA ≥ 1,000 IU / mL), וראיות גנוטיפיות לעמידות בפני lamivudine (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). רק לחמש היו מוטציות הקשורות להתנגדות adefovir בתחילת המחקר. מאה ארבעים ואחת ו 139 הנבדקים הבוגרים חולקו באקראי לפענאט של tenofovir disoproxil ו- emtricitabine בתוספת tenofovir disoproxil fumarate בהתאמה. רמת ה- DNA של HBV הייתה 6.5 עותקי יומן / מ"ל, בהתאמה, וה ALT הממוצע היה 79 U / L.

לאחר 96 שבועות של טיפול, ל- 126 מתוך 141 (89%) נבדקים שהוקראו אקראיים ל- tenofovir disoproxil fumarate היו DNA HBV

עמידות קלינית

ארבע מאות עשרים ושש חולי HBeAg שליליים (GS-US-174-0102, n = 250) ו- HBeAg חיוביים (GS-US-174-0103, n = 176) חולים, שהתחילו באופן אקראי לטיפול כפול סמיות עם טנאופוביר דיסופרוקסיל פיומאט ו לאחר מכן הועברו לטיפול בפומאראט של tenofovir disoproxil עם תווית פתוחה, הוערכו לגבי שינויים גנוטיפיים בפולימראז HBV מתחילת המחקר. ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ו -384 (n = 2) שבועות של טיפול חד פעמי של tenofovir disoproxil fumarate הראו כי לא פיתחו מוטציות הקשורות עם עמידות לפומאראט tenofovir disoproxil.

מאתיים וחמש עשרה מטופלים שליליים מסוג HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) ו- HBeAg חיוביים (GS-US-174-0103, n = 90), הועברו באופן אקראי בתחילה לטיפול כפול סמיות עם adefovir dipivoxil ולאחר מכן הועברו לטיפול עם תווית פתוחה של tenofovir disoproxil fumarate הוערכו לגבי שינויים גנוטיפיים בפולימראז HBV מתחילת המחקר. 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ו -384 (n = 2) שבועות של טיפול חד פעמי ב- tenofovir disoproxil fumarate הראו כי לא התפתחו מוטציות הקשורות לעמידות בפני tenofovir disoproxil fumarate.

במחקר GS-US-174-0108, 45 מטופלים (כולל 9 חולים עם מוטציות עמידות לליבודין ו / או adefovir dipivoxil בתחילת המחקר) קיבלו טנאופוביר דיסופרוקסיל fumarat עד 168 שבועות. נתונים גנוטיפיים מהבידוד הבסיסי והטיפול ב- HBV זוגות היו זמינים עבור 6/8 חולים עם HBV DNA> 400 עותקים / מ"ל ​​בשבוע 48. לא נמצאו החלפות חומצות אמינו הקשורות לעמידות לטנופוביר במבודדים אלה. דיסופרוקסיל פומאט. ניתוח גנוטיפי היה בוצע עבור 5 נבדקים בזרוע הפומאראט של tenofovir disoproxil לאחר שבוע 48. לא נמצאו תחליפי חומצות אמינו הקשורים לעמידות ל- tenofovir disoproxil fumarate.

במחקר GS-US-174-0121, 141 חולים עם החלפות הקשורות לעמידות lamivudine בתחילת המחקר נטלו tenofovir disoproxil fumarate עד 96 שבועות. נתונים גנוטיפיים מהבודדים הבסיסיים והטיפוליים בזוגות HBV היו זמינים עבור 6 מתוך 9 חולים עם HBV DNA> 400 עותקים / מ"ל ​​בתקופה האחרונה של טנאופוביר דיסופרוקסיל. לא זוהו החלפות חומצות אמינו הקשורות לעמידות לפומאראט של טנופוביר.

במחקר ילדים (GS-US-174-0115), 52 חולים (כולל 6 חולים עם מוטציות עמידות ללמיווודין בתחילת המחקר) קיבלו טומופוביר דיסופרוקסיל לפומאראט עד 72 שבועות. הערכות גנוטיפיות בוצעו בכל החולים עם HBV DNA> 400 עותקים / מ"ל ​​לאחר 48 שבועות (n = 6) ו -72 שבועות (n = 5). לא זוהו החלפות חומצות אמינו הקשורות לעמידות לפומאראט של טנופוביר.

אוכלוסיית ילדים

HIV-1: במחקר GS-US-104-0321, 87 חולים נגועים ב- HIV-1 עם ניסיון טיפול קודם, בני 12 ומשטר רקע מותאם (OBR) למשך 48 שבועות. עקב מגבלות המחקר, לא הוכח יתרון של טנופוביר דיסופרוקסיל פיומאט על פני פלסבו המבוסס על רמות פלזמה של HIV-1 RNA בשבוע 24. עם זאת, צפויה הטבה לאוכלוסיית החולים המתבגרים בהתבסס על "אקסטרפולציה של נתוני מבוגרים ותרופות פרמקוקינטיות השוואתיות. נתונים (ראה סעיף 5.2).

בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate או פלסבו, הציון הממוצע של BMD Z בעמוד השדרה המותני היה -1.004 ו- -0.809, בהתאמה, והציון הכולל הממוצע של BMD Z היה -0.866 ו- -0.584, בהתאמה, בבסיס. השינויים הממוצעים בשבוע 48 (בסוף השלב הכפול סמיות) היו -0.215 ו- -0.165 עבור ציון BMD Z המותני בעמוד השדרה המותני ו- -0.254 ו- -0.179 עבור ציון ה- BMD Z הכולל בקבוצות tenofovir. , בהתאמה. שיעור העלייה הממוצע ב- BMD היה נמוך יותר בקבוצת טנאופוביר דיסופרוקסיל בהשוואה לקבוצת הפלסבו. בשבוע 48, שישה מתבגרים בקבוצת fumarate tenofovir disoproxil ומתבגר אחד בקבוצת הפלסבו חוו הפחתה משמעותית ב- BMD בעמוד השדרה המותני (מוגדר כ-> 4% הפחתה). ב -28 חולים שטופלו במשך 96 שבועות עם טומופוביר דיסופרוקסיל פומאראט, ציוני BMD Z ירדו ב -0.341 בעמוד השדרה המותני ו -0.458 לכל הגוף.

במחקר GS-US-104-0352, 97 מטופלים שעברו טיפול בגילאי 2 עד זידובודין חולקו באקראי להחלפת סטאבודין או זידובודין בפנואט של tenofovir disoproxil (n = 48) או להמשך המשטר המקורי (n = 49) למשך 48 שבועות. בשבוע 48, ל -83% מהחולים בקבוצת הטיפול ב- tenofovir disoproxil fumarate ו -92% מהחולים בקבוצת הטיפול ב- stavudine או zidovudine היו ריכוזי HIV-1 RNA.

דווח על הפחתות ב- BMD בחולי ילדים. בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate או עם stavudine או zidovudine, ממוצע הציון BMD Z המותני בעמוד השדרה המותני היה -1.034 ו- -0.498, בהתאמה, והציון הכולל הממוצע של BMD Z היה -0.471 ו- -0.386 בתחילת המחקר. השינויים הממוצעים בשבוע 48 (בסוף השלב האקראי) היו 0.032 ו -0.087 עבור ציון BMD Z בעמוד השדרה המותני ו- -0.184 ו- -0.027 עבור ציון BMD Z הכולל בקבוצות טומופוביר דיסופרוקסיל, בהתאמה. וסטווודין או זידובודין. . השיעור הממוצע של הגדלת עצמות עמוד השדרה המותני בשבוע 48 היה דומה בקבוצת טומופוביר דיסופרוקסיל ובקבוצת stavudine או zidovudine. הגידול ברקמת העצם הכוללת היה קטן יותר בקבוצת tenofovir disoproxil fumarate בהשוואה לקבוצת stavudine או zidovudine. לנבדק אחד שטופל ב- tenofovir disoproxil fumarate וללא נבדקים שטופלו ב- stavudine או zidovudine הייתה ירידה משמעותית (> 4%) ב- BMD עמוד השדרה המותני בשבוע 48. ב -64 הנבדקים שטופלו במשך 96 שבועות עם טנאופוביר דיסופרוקסיל, ציוני BMD Z ירדו ב -0.012 בעמוד השדרה המותני וב -0.338 לכל הגוף. הם הותאמו למשקל ולגובה.

במחקר GS-US-104-0352, 4 מתוך 89 חולים ילדים שנחשפו לחשיפת טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט הפסיקו את הטיפול עקב תגובות שליליות המתיישבות עם טובולופתיה כליית פרוקסימלית (חציון טנופוביר דיסופרוקסיל פומאראט: 104 שבועות).

הפטיטיס B כרונית: במחקר GS-US-174-0115, 106 חולים שליליים ו- HBeAg HBeAg בגילאי 12 ואינטרפרון (> 6 חודשים לפני ההקרנה) או כל טיפול אחר בנוקלאוזיד / נוקלאוטיד אנאלי HBV שאינו מכיל טנאופוביר דיסופרוקסיל פומאראט (> 16 שבועות לפני ההקרנה). בשבוע 72, בסך הכל 88% (46/52) מהחולים בקבוצת טנאופוביר דיסופרוקסיל ו -0% (0/54) מהחולים בקבוצת הפלסבו היו בעלי ערכי DNA HBV פי פי 1.5 בהשוואה ל- "ULN) של קבוצת tenofovir disoproxil fumarate ו- 0% (0/32) מהחולים בקבוצת הפלסבו היו בעלי ערכי DNA של HBV

אף מטופל לא עמד בנקודת הסיום הבטיחותית העיקרית של ירידה של 6% ב- BMD בעמוד השדרה המותני. בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate או פלסבו, ממוצע (SD) עמוד השדרה המותני של BMD Z היה בהתאמה, -0.43 ו- -0.28 והממוצע הציון הכולל של BMD Z היה -0.20 ו -0.26, בהתאמה, בתחילת המחקר. מההתחלה לשבוע 72 היה -0.05 בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate ו -0.07 בחולים שקיבלו פלסבו. השינוי הממוצע בסך ה- BMD Z היה -0.15 בחולים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate ו- 0.06 בחולים שקיבלו פלסבו. ציוני BMD Z לא הותאמו למשקל ולגובה. העלייה הממוצעת באחוזים הכוללים של BMD ועמוד השדרה המותני מההתחלה לשבוע 72 הייתה 2.84% ו -4.95%, בהתאמה, בקרב מטופלים שטופלו ב- tenofovir disoproxil fumarate. עלייה ממוצעת של אחוז זה ב- BMD הכולל בעמוד השדרה המותני הייתה 2.53% ו -3.19% נמוכה יותר, בהתאמה, בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו. לשלושה מטופלים בקבוצת טופופיר דיסופרוקסיל ו -2 חולים בקבוצת הפלסבו היו ירידה של> 4% ב- ​​BMD בעמוד השדרה.

סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Viread באחת או יותר מקבוצות משנה של אוכלוסיית הילדים בנגיף HIV ובפטיטיס B כרונית (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

Tenofovir disoproxil fumarate הוא תרופת אסטר מסיסה במים המומרת במהירות in vivo בטנופוביר ופורמלדהיד.

בתא, טנופוביר הופך לטנופוביר מונופוספט ולמרכיב הפעיל, טנופוביר דיפוספט.

קְלִיטָה

לאחר מתן אוראלי של tenofovir disoproxil fumarate לחולי HIV נגועים, תרכובת זו נספגת במהירות והופכת לטנופוביר. מתן מינונים מרובים של tenofovir disoproxil fumarate עם ארוחה לחולים הנגועים ב- HIV הביא לערכי Cmax, AUC ו- Cmin של tenofovir ממוצעים של 326 (36.6%) ng / ml, 3,324 (41), בהתאמה. %) ng • h / ml ו- 64.4 (39.4%) ng / ml. ריכוזים מקסימליים של טנופוביר נצפו בסרום תוך שעה אחת מהצום ותוך שעתיים לאחר נטילת מזון. הזמינות הביולוגית הפה של טנופוביר מ- tenofovir disoproxil fumarate בחולים בצום עמדה על כ -25%. מתוך tenofovir disoproxil fumarate עם ארוחה עתירת שומן הגדילה את הפה הזמינות הביולוגית, וכתוצאה מכך עלייה ב- AUC של tenofovir בכ -40% וב- Cmax של כ -14%. לאחר מתן התרופה הראשונה של טנופוביר דיסופרוקסיל לחולים לאחר אכילה, הסכום החציוני בסכומים נע בין 213 ל 375 ננ"ג / מ"ל. עם זאת, מתן טנופוביר דיסופרוקסיל עם ארוחה קלה לא גרם להשפעות משמעותיות על הפרמקוקינטיקה של טנופוביר.

הפצה

לאחר מתן תוך ורידי, נפח טנופוביר במצב יציב נאמד בכ- 800 מ"ל / ק"ג. לאחר מתן אוראלי של tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir מופץ לרוב הרקמות, עם ריכוזים מוגברים בכליות, בכבד ובמעיים (מחקרים פרה -קליניים). בטווח הריכוז tenofovir של 0.01 עד 25 מק"ג / מ"ל, הכריכה בַּמַבחֵנָה של פלזמה או חלבון בסרום של tenofovir היה פחות מ -0.7 ו -7.2%, בהתאמה.

ביו טרנספורמציה

לימודים בַּמַבחֵנָה קבע כי לא tenofovir disoproxil fumarate ו- tenofovir אינם מצעים לאנזימים CYP450. יתר על כן, בריכוזים גבוהים בהרבה (בערך 300 פעמים) מאלו שנצפו in vivo, טנופוביר לא מעכב בַּמַבחֵנָה מטבוליזם של תרופות בתיווך אחד מהאיזופורמים האנושיים העיקריים של CYP450 המעורבים בביטרנספורמציה של תרופות (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 או CYP1A1 / 2). בריכוזים של 100 מיקרול / ליטר, לטומופאר דיסופרוקסיל לא היה השפעה על איזופורמים CYP450, למעט CYP1A1 / 2, שם צוין ירידה קלה (6%), אך מובהקת סטטיסטית, בחילוף החומרים של המצע CYP1A1 / מצע. בהתבסס על נתונים אלה, אינטראקציות משמעותיות מבחינה קלינית בין tenofovir disoproxil fumarate ומוצרי תרופות שעוברים מטבוליזם באמצעות CYP450 אינם סבירים.

חיסול

Tenofovir מסולק בעיקר דרך הכליה הן על ידי סינון והן מערכת הובלה צינרית פעילה כאשר כ- 70-80% מהמינון מופרש ללא שינוי בשתן לאחר מתן תוך ורידי. הסכום הכולל מוערך סביב 230 מ"ל / שעה / ק"ג (כ -300 סילוק הכליות הוערך סביב 160 מ"ל / שעה / ק"ג (כ -210 מ"ל / דקה), ערך גבוה יותר מקצב הסינון הגלומרולרי. הפרשת צינורות פעילה היא מרכיב חשוב בחיסול טנופוביר. לאחר מתן אוראלי. , מחצית החיים הטרמינלית של טנופוביר היא כ-12-18 שעות.

המחקרים זיהו את מסלול הפרשת הצינורות הפעילים של טנופוביר החודר לתאים צינוריים פרוקסימליים באמצעות מובילים אניונים אורגניים 1 ו -3 וזורם לשתן באמצעות חלבונים עמידים לתרופות 4 (MRP 4).

לינאריות / לא ליניאריות

בטווח המינונים של 75 עד 600 מ"ג, התכונות הפרמקוקינטיות של טנופוביר היו בלתי תלויות במינון של טנאופוביר דיסופרוקסיל פומראט וכל מינונים חוזרים לא השפיעו עליהם.

גיל

מחקרים פרמקוקינטיים בקשישים (מעל גיל 65) טרם בוצעו.

מִין

הנתונים המוגבלים הזמינים על הפרמקוקינטיקה של טנופוביר בנשים אינם מצביעים על השפעה חשובה ביחס למין.

מוצא אתני

פרמקוקינטיקה בקבוצות אתניות שונות לא נחקרה באופן ספציפי.

אוכלוסיית ילדים

HIV-1: פרמקוקינטיקה יציבה של טנופוביר נותחה ב -8 חולים מתבגרים (בני 12 עד

טבלה 9: ממוצע (± SD) פרמטרים פרמקוקינטיים של Tenofovir ביחס לקבוצת הגיל בחולים ילדים

מינון וצורה פרמצבטית 245 מ"ג טבליות מצופות סרט 12 אינץ ' 6.5 מ"ג / ק"ג גרגירים מ -2 עד מקסימום (מק"ג / מ"ל) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 AUCtau (mcg • h / ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

הפטיטיס B כרונית: חשיפה לטנופוביר במצב יציב שהושגה בחולים מתבגרים (מגיל 12 עד

עדיין לא נערכו מחקרים פרמקוקינטיים בילדים מתחת לגיל שנתיים.

ליקוי כלייתי

פרמטרים פרמקוקינטיים של Tenofovir נקבעו לאחר מתן מנה אחת של tenofovir disoproxil 245 מ"ג ל -40 חולים מבוגרים שאינם HIV ו- HBV עם דרגות שונות של ליקוי בכליות המוגדרים על ידי פינוי קריאטינין (CrCl) במבוגרים (תפקוד כלייתי תקין כאשר CrCl> 80 מ"ל) / דקה; ממוצע עם CrCl = 50-79 מ"ל / דקה; בינוני עם CrCl = 30-49 מ"ל / דקה וחמור עם CrCl = 10-29 מ"ל / דקה). בהשוואה לחולים עם תפקוד כלייתי תקין, הריכוז הממוצע (%CV) עלה מ -2,185 (12%) ng • h / ml בנבדקים עם CrCl> 80 מ"ל / דקה ל -3,064 (30%) ng • h / ml, 6,009 ( 42%) ng • h / ml ו- 15,985 (45%) ng • h / ml בהתאמה בחולים עם ליקוי כלייתי קל, בינוני וחמור.

מודלים פרמקוקינטיים שפותחו מנתונים פרמקוקינטיים במינון יחיד בנבדקים מבוגרים שאינם נגועים ב- HIV ו- HBV עם רמות שונות של ליקוי בכליות, שימשו להמלצת מינון וטווחי מינון לנבדקים עם רמות שונות של ליקוי בכליות (ראה סעיף 4.2).

לחולים מבוגרים עם פינוי קריאטינין מחושב (CrCl) של 30-49 מ"ל לדקה, 20-29 מ"ל לדקה או 10-19 מ"ל לדקה, מומלץ מינונים של 132 מ"ג, 65 מ"ג ו -33 בהתאמה. מ"ג טנופוביר גרגירי דיסופרוקסיל (כפומרט) פעם ביום. אף על פי שמינונים אלה אינם צפויים לשקף במדויק את הפרופיל הפרמקוקינטי של טנופוביר בחולים עם תפקוד כלייתי תקין שטופלו בטנופוביר דיסופרוקסיל (כפומרט) טבליות מצופות בסרט, הן מניחות כי הן מייצגות את יחס התועלת / הסיכון הטוב ביותר לחולים עם לקות. כליות.

בנבדקים עם אי ספיקת כליות סופנית (מחלת כליות סופנית, ESRD) (CrCl

הפרמקוקינטיקה של טנופוביר בחולים שאינם המודיאליזה עם דיאליזה פריטוניאלית של קריאטינין או צורות דיאליזה אחרות לא נחקרו.

פרמקוקינטיקה של טנופוביר בחולים ילדים עם ליקוי בכליות לא נחקרה. אין נתונים זמינים להמלצת המינון (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

מנה אחת של 245 מ"ג של טנופוביר דיסופרוקסיל ניתנה לחולים מבוגרים שאינם נגועים ב- HIV ו- HBV עם דרגות שונות של ליקוי בכבד, כפי שהוגדר בסיווג Child-Pugh-Turcotte (CPT). הפרמקוקינטיקה של טנופוביר לא השתנתה באופן משמעותי בנבדקים עם ליקוי בכבד, דבר המצביע על כך שאין צורך בהתאמת המינון בנבדקים אלה. ממוצע (% CV) של Cmax ו- AUC0-? בקרב tenofovir היה 223 (34.8%) ng / mL ו- 2,050 (50.8%) ng • h / mL בנבדקים הרגילים הדומים, בהתאמה, 289 (46.0%) ng / mL ו- 2,310 (43, 5%) ng • h / ml בנבדקים עם ליקוי בכבד בינוני ו- 305 (24.8%) ng / mL ו- 2,740 (44.0%) ng • h / mL בנבדקים עם ליקוי כבד חמור.

בבני אדם, בתאים חד-גרעיניים בדם היקפיים (PBMC), מחצית החיים של טנופוביר דיפוספט נמצאה כ -50 שעות, ואילו מחצית החיים של PBMCs המעוררים בפיטו-האמוגלוטינין נמצאו סביב 10 שעות.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

מחקרים לא קליניים של פרמקולוגיה בטיחותית התוצאות של מחקרי רעילות במינון חוזר שנערכו בחולדות, בכלבים ובקופים ברמות הדומות לאלו של חשיפה קלינית ובעלי רלוונטיות קלינית אפשרית כוללות רעילות בכליות ובעצמות וירידה בריכוז הפוספט בסרום. רעילות העצמות אובחנה כאוסטאומלציה (בקופים) והפחתת צפיפות מינרלים בעצמות (BMD) (אצל חולדות וכלבים). אצל חולדות וכלבים בוגרים צעירים, רעילות העצם התרחשה בחשיפה ≥ פי 5 מחשיפה של ילדים או מבוגרים; בקופים צעירים נגועים, רעילות עצם התרחשה בחשיפות גבוהות מאוד לאחר מתן תת עורי (פי 40 פי "חשיפה למטופל). תוצאות ממחקרים בחולדות ובקופים מצביעים על הפחתה הקשורה לחומרים בספיגת פוספט במעי, עם הפחתה פוטנציאלית משנית ב- BMD.

מחקרי גנוטוקסיות נתנו תוצאות בדיקות חיוביות בַּמַבחֵנָה על לימפומה של עכבר תוצאות חד משמעיות באחד הזנים המשמשים בבדיקת איימס ותוצאות חיוביות חלשות במבחן דולר בהפטוציטים ראשוניים של חולדות. עם זאת, זה היה שלילי באינדוקציה של מוטציות בבדיקת מיקרו גרעין של מוח עצם. in vivo.

ספיקת כבד

פרמקוקינטיקה תאיים

מחקרי סרטן הפה בחולדות ובעכברים הראו שכיחות נמוכה של גידולים בתריסריון במינון גבוה במיוחד בעכברים. לא סביר שגידולים אלה יהיו רלוונטיים לבני אדם.

מחקרי רעילות פוריות שבוצעו בחולדות וארנבות לא גילו כל השפעה על הזדווגות, פוריות, הריון או פרמטרים עוברים. עם זאת, במחקרי רעילות פרי ואחרי הלידה, פומאראט של tenofovir disoproxil הפחית את הכדאיות ואת משקל הגור במינונים רעילים של האם.

החומר הפעיל tenofovir disoproxil fumarate ומוצרי השינוי העיקריים שלו נמשכים בסביבה.

06.0 מידע פרמצבטי

06.1 מרכיבים

אתילצלולוזה (E462)

Hydroxypropylcellulose (E463)

מניטול (E421)

דו תחמוצת הסיליקון (E551)

06.2 חוסר התאמה

לא רלוונטי.

06.3 תקופת תוקף

3 שנים.

06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון

אין לאחסן מעל 25 ° C.

06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה

בקבוק פוליאתילן (HDPE) בצפיפות גבוהה, עם סגירת פוליפרופילן עמיד לילדים, המכיל 60 גרם גרגירים וכוס מדידה.

06.6 הוראות שימוש וטיפול

יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.

מחזיק רשות השיווק 07.0

גלעד מדעי הבינלאומי בע"מ

קיימברידג '

CB21 6GT

בְּרִיטַנִיָה

08.0 מספר אישור השיווק

האיחוד האירופי/1/01/200/003

035565035

09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור

תאריך האישור הראשון: 5 בפברואר 2002

תאריך החידוש האחרון: 14 בדצמבר 2011

10.0 תאריך עיון הטקסט

05/2015

11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי

12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה מופקרת ובקרת איכות.