מרכיבים פעילים: אנטקוויר
Baraclude 0.5 מ"ג טבליות מצופות סרט
תוספות אריזה של Baraclude זמינות לגדלי האריזה:- Baraclude 0.5 מ"ג טבליות מצופות סרט
- Baraclude 1 מ"ג טבליות מצופות סרט
- Baraclude 0.05 מ"ג / מ"ל תמיסה אוראלית
אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Baraclude? לשם מה זה?
טבליות Baraclude הינה תרופה אנטי-ויראלית המשמשת למבוגרים לטיפול בזיהום כרוני (ארוך טווח) בנגיף הפטיטיס B. ניתן להשתמש ב- Baraclude באנשים שהכבד שלהם פגוע אך עדיין פועל כראוי (מחלת כבד מפוצה) ובאנשים שכבדם נפגע ו אינו מתפקד כראוי (מחלת כבד מפוצלת).
טבליות Baraclude משמשות גם לטיפול בזיהום כרוני (ארוך טווח) בנגיף הפטיטיס B בילדים ומתבגרים מגיל שנתיים עד 18 שנים. ניתן להשתמש ב- Baraclude לילדים שהכבד שלהם פגוע אך עדיין מתפקד כראוי (מחלת כבד מפוצה).
זיהום בנגיף הפטיטיס B עלול לגרום לנזק לכבד. Baraclude מפחית את כמות הנגיפים בגוף ומשפר את מצב הכבד.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Baraclude
אין ליטול את Baraclude אם אתה אלרגי (רגיש) לאנטקוויר או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (רשום בסעיף 6).
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Baraclude
שוחח עם הרופא או הרוקח לפני נטילת Baraclude
- אם היו לך בעיות בכליות, אנא הודע לרופא. זה חשוב שכן Baraclude מסולק מהגוף דרך הכליות וייתכן שיהיה צורך להתאים אותו במינון או בלוח הזמנים.
- אל תפסיק לקחת Baraclude ללא ייעוץ של הרופא שלך מכיוון שהפטיטיס עלול להחמיר לאחר הפסקת הטיפול. אם הטיפול בברקלוד יופסק, הרופא ימשיך לעקוב אחריך ולבצע בדיקות דם במשך מספר חודשים.
- דון עם הרופא שלך אם הכבד שלך פועל כראוי, ואם לא, מה ההשפעות על הטיפול שלך ב- Baraclude.
- אם אתה גם נגוע בנגיף ה- HIV (וירוס חיסוני אנושי), אנא יידע את זה עם הרופא שלך. אין ליטול את Baraclude לטיפול בזיהום הפטיטיס B, אלא אם כן אתה כבר נוטל תרופות ל- HIV, מכיוון שאפקטיביות הטיפול העתידי ב- HIV עשויה להיות מופחתת. ברקלאוד לא יבדוק את זיהום ה- HIV שלו.
- נטילת Baraclude לא תמנע ממך להדביק אנשים אחרים בנגיף הפטיטיס B (HBV) באמצעות יחסי מין או נוזלי גוף (כולל זיהום בדם). מסיבה זו חשוב לנקוט באמצעי זהירות כדי למנוע מהאדם להידבק בנגיף. של הפטיטיס B (HBV). יש חיסון המגן על מי שנמצא בסיכון להידבק בנגיף הפטיטיס B (HBV).
- Baraclude שייכת לסוג תרופות שיכולות לגרום לחמצת לקטית (עודף חומצה לקטית בדם) ולהגדלת הכבד. תסמינים כגון בחילות, הקאות וכאבי בטן עשויים להצביע על התפתחות של חומצה לקטית. תופעת הלוואי הנדירה אך החמורה הזו הייתה מדי פעם קטלנית. חמצת לקטית שכיחה יותר בקרב נשים, במיוחד אם הן סובלות מעודף משקל.הרופא שלך יבדוק אותך באופן קבוע בזמן שאתה מטופל ב- Baraclude.
- אם קיבלת בעבר טיפול בהפטיטיס B כרונית, דווח לרופא.
ילדים ומתבגרים
אין לתת Baraclude לילדים מתחת לגיל שנתיים או במשקל של פחות מ -10 ק"ג.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Baraclude
ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.
ברקוד עם אוכל ושתייה
ברוב המקרים, אתה יכול לקחת Baraclude עם או בלי אוכל. עם זאת, אם טופלת בעבר בתרופה המכילה את החומר הפעיל lamivudine, יהיה עליך לשקול את הדברים הבאים. אם עברת לטיפול ב- Baraclude מכיוון שהטיפול ב- lamivudine לא הצליח, יהיה עליך ליטול את Baraclude פעם ביום על בטן ריקה. אם מחלת הכבד שלך מאוד מתקדמת, הרופא שלך ירשום לך לקחת את Baraclude על בטן ריקה. בטן ריקה מוגדרת לפחות שעתיים לאחר הארוחה ולפחות שעתיים לפני הארוחה הבאה.
ילדים ומתבגרים (גילאי 2 עד 18) יכולים ליטול את Baraclude עם או בלי אוכל.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון, הנקה ופוריות
ספר לרופא אם הינך בהריון או מתכנן להיכנס להריון. לא הוכח כי השימוש ב- Baraclude במהלך ההריון הינו בטוח. אלא אם כן צוין במפורש על ידי הרופא שלך, אין להשתמש ב- Baraclude במהלך ההריון. חשוב שנשים בגיל הפוריות ישתמשו בשיטה יעילה בעת הטיפול ב- Baraclude. של אמצעי מניעה. כדי להימנע מהריון.
אסור להניק בזמן הטיפול ב- Baraclude. ספר לרופא אם אתה מניקה. לא ידוע אם entecavir, החומר הפעיל ב- Baraclude, מופרש בחלב אם.
נהיגה ושימוש במכונות
סחרחורת, עייפות וישנוניות הן תופעות לוואי שכיחות העלולות לפגוע ביכולת הנהיגה שלך ובשימוש במכונות. לכל הבהרה יש לפנות לרופא.
Baraclude מכיל לקטוז
מוצר תרופה זה מכיל לקטוז. אם אמרו לך הרופא כי יש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש Baraclude: מינון
לא כל החולים צריכים לקחת את אותה מנה של Baraclude.
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
למבוגרים, המינון המומלץ הוא 0.5 מ"ג או 1 מ"ג פעם ביום בעל פה (דרך הפה).
המינון שלך יהיה תלוי ב:
- אם כבר קיבלת טיפול בזיהום בנגיף הפטיטיס B (HBV), ובאיזו תרופה טופלת.
- אם יש לך בעיות בכליות. הרופא שלך עשוי לרשום מינון נמוך יותר או להגיד לך ליטול אותו פחות מפעם ביום.
- מצב הכבד שלך.
לילדים ומתבגרים (גילאי 2 עד 18), הרופא של ילדכם יחליט את המינון הנכון בהתאם למשקל ילדכם.
תמיסת הפה Baraclude מומלצת לחולים במשקל 10 ק"ג עד 32.5 ק"ג.
ילדים ששוקלים לפחות 32.6 ק"ג יכולים לקחת את הפתרון הפומי או טבליות של 0.5 מ"ג.
כל מינון יינתן פעם ביום בעל פה (בפה).
אין המלצות על Baraclude בילדים מתחת לגיל שנתיים או במשקל של פחות מ- 10 ק"ג.
הרופא שלך ייעץ לך לגבי המינון הנכון. כדי שהתרופה תהיה יעילה לחלוטין ותפחית את התפתחות העמידות לטיפול, קח תמיד את המינון המומלץ על ידי הרופא שלך. קח את Baraclude כל עוד הרופא שלך אומר לך. הרופא שלך יגיד לך אם ומתי להפסיק את הטיפול.
חלק מהחולים צריכים ליטול את Baraclude על בטן ריקה (ראה Baraclude עם אוכל ושתייה בסעיף 2). אם הרופא שלך אמר לך ליטול את Baraclude על בטן ריקה, המשמעות היא לפחות שעתיים לאחר הארוחה ולפחות שעתיים לפני הארוחה הבאה.
אם שכחת לקחת את Baraclude
חשוב שלא תחמיץ שום מנה. אם אתה מתגעגע למנת Baraclude, קח אותה בהקדם האפשרי ולאחר מכן קח את המנה הבאה בזמן הנכון. אם כמעט הגיע הזמן למנה הבאה שלך, דלג על המנה החמיצה. המתן וקח את המנה הבאה בזמן שנקבע.
אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.
אל תפסיק לקחת Baraclude ללא ייעוץ של הרופא שלך
לאנשים רבים יש סימפטומים חמורים מאוד של הפטיטיס כאשר הם מפסיקים לקחת Baraclude. דווח לרופא מיד אם אתה מבחין בשינוי בסימפטומים לאחר הפסקת הטיפול.
אם יש לך שאלות נוספות לגבי השימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Baraclude
אם אתה לוקח יותר Baraclude ממה שאתה צריך לפנות לרופא שלך מיד.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Baraclude
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
חולים שטופלו ב- Baraclude דיווחו על תופעות הלוואי הבאות:
- שכיח (לפחות 1 מתוך 100 חולים): כאבי ראש, נדודי שינה (חוסר יכולת לישון), עייפות (עייפות מופרזת), סחרחורת, ישנוניות (נמנום), הקאות, שלשולים, בחילות, הפרעות בעיכול (רמות עיכול) ורמות גבוהות של אנזימי כבד דָם.
- נדיר (לפחות 1 מתוך 1,000 חולים): פריחה (פריחה), נשירת שיער.
- נדיר (לפחות אחד מכל 10,000 חולים): תגובה אלרגית חמורה.
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הבקבוק, השלפוחית או הקרטון לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.
אריזות שלפוחיות: אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס. אחסן בקרטון המקורי.
אריזות בקבוקים: אין לאחסן מעל 25 מעלות צלזיוס. שמור על הבקבוק סגור היטב.
אין לזרוק תרופות בשפכים או בפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
דדליין "> מידע אחר
מה Baraclude מכיל
- המרכיב הפעיל הוא אנטקוויר. כל טבליה מצופה בסרט מכילה 0.5 מ"ג אנטקוויר.
- שאר החומרים הנוספים הם:
- ליבת הטאבלט: קרוספובידון, מונוהידראט לקטוז, סטארט מגנזיום, תאית מיקרו -גבישית ופובידון.
- ציפוי טאבלט: היפרומלוז, מקרוגול 400, טיטניום דו חמצני (E171) ופוליסורבט 80 (E433).
תיאור איך נראית Baraclude ותכולת החבילה
הלוחות המצופים בסרט (טבליות) לבנים עד לבנים וצורתם משולשת. הם מסומנים עם "BMS" בצד אחד ו- "1611" בצד השני.
Baraclude 0.5 מ"ג טבליות מצופות סרט זמינות בקרטונים המכילים 30 על 1 או 90 על 1 טבליה מצופה בסרט (בשלפוחיות מינון חדות מחוררות) ובבקבוקים המכילים 30 טבליות מצופות סרט.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה -
טבליות BARACLUDE 0.5 מג מצופות בסרט
02.0 הרכב איכותי וכמותי -
כל טבליה מכילה 0.5 מ"ג אנטקוויר (כמונוהידראט).
מרכיבים עם השפעות ידועות: כל טבליה מכילה 120.5 מ"ג לקטוז
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי -
טבליה מצופה בסרט (טאבלט).
טבליה בצורת משולש לבנה עד לבנה, המסומנת עם "BMS" בצד אחד ו- "1611" בצד השני.
מידע קליני 04.0 -
04.1 אינדיקציות טיפוליות -
Baraclude מיועד לטיפול בזיהום כרוני של הפטיטיס B (HBV) (ראה סעיף 5.1) בקרב מבוגרים עם:
§ מחלת כבד מפוצה ועדויות לשכפול ויראלי פעיל, רמות מתמשכות של אלנין אמינוטרנספרז (ALT) בסרום וראיות היסטולוגיות לדלקת פעילה ו / או פיברוזיס.
§ מחלת כבד מפוצלת (ראה סעיף 4.4)
לגבי מחלת כבד מפוצה ומפוצלת, אינדיקציה זו מבוססת על נתונים קליניים בקרב מטופלים שטרם טופלו עם נוקלאוזיד עם נגיף HBeAg חיובי ו- HBeAg שלילי הפטיטיס B. לחולי הפטיטיס B-refractory lamivudine ראו סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.1.
Baraclude מיועד גם לטיפול בזיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B (HBV) בקרב חולי ילדים נוקליאוזידים בני שנתיים עד 18 עם מחלת כבד מפוצה שיש להם עדויות לשכפול ויראלי פעיל ולרמות מתמשכות של אלנין אמינוטרנספראז (ALT) בסרום או עדויות היסטולוגיות בינוניות עד חמורות לדלקת פעילה ו / או פיברוזיס. לגבי ההחלטה להתחיל טיפול בחולים ילדים, ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.1
04.2 מינון ואופן ניהול -
יש להתחיל את הטיפול על ידי רופא המנוסה בטיפול בזיהום כרוני של הפטיטיס B.
מִנוּן
מחלת כבד מתוגמלת
חולים מעולם לא טופלו בנוקלאוזידים: המינון המומלץ למבוגרים הוא 0.5 מ"ג פעם ביום, עם או בלי אוכל.
חולים עַקשָׁן ל lamivudine (כלומר עם עדות לוויראמיה במהלך טיפול בלמיבודין או בנוכחות מוטציות המעניקות עמידות ללמיבודין [LVDr]) (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1): המינון המומלץ למבוגרים הוא 1 מ"ג פעם ביום ליטול בבטן ריקה (יותר מ- שעתיים לפני ויותר משעתיים לאחר הארוחה) (ראה סעיף 5.2). בנוכחות מוטציות LVDr, יש להעדיף את השימוש המשולב של entecavir בתוספת חומר אנטי ויראלי שני (שאינו מראה עמידות צולבת עם lamivudine או entecavir) על פני monotherapy חד-פעמי (ראה סעיף 4.4).
מחלת כבד מפוצלת
המינון המומלץ לחולים בוגרים עם מחלת כבד מפוצלת הוא 1 מ"ג פעם ביום על בטן ריקה (יותר משעתיים לפני ויותר משעתיים לאחר הארוחה) (ראה סעיף 5.2). לחולי הפטיטיס B-lamivudine עקשן, ראה סעיפים 4.4 ו- 5.1
משך הטיפול
משך הטיפול האופטימלי אינו ידוע. ניתן להפסיק את הטיפול:
§ בחולים מבוגרים חיוביים ל- HBeAg, יש להמשיך את הטיפול לפחות עד 12 חודשים לאחר השגת HBe seroconversion (אובדן HBeAg ושלילת ה- HBV DNA עם הופעת אנטי HBe ב -2 מדידות סרום רצופות שחוזרות על עצמן לפחות 3 - 6 חודשים לאחר מכן) או עד להמרה של HBs או במקרה של אובדן יעילות (ראה סעיף 4.4).
§ בחולים מבוגרים שליליים ב- HBeAg, יש להמשיך את הטיפול לפחות עד להמרה של HBs או אם קיימות עדויות לאובדן יעילות. בטיפולים ממושכים במשך יותר משנתיים, מומלץ לבצע התאמה כדי לאשר כי המשך הטיפול שנבחר נשאר מתאים למטופל.
בחולים עם מחלת כבד מפושטת או שחמת, לא מומלץ להפסיק את הטיפול.
אוכלוסיית ילדים
ההחלטה לטפל בחולי ילדים צריכה להתבסס על התייחסות קפדנית של צרכיו האישיים של המטופל והתייחסות להנחיות הטיפול הקיימות בילדים כולל הערך של מידע רקע היסטולוגי. עם המשך הטיפול יש לשקול את היתרונות של דיכוי וירולוגי ארוך טווח כנגד הסיכון של טיפול ממושך, כולל הופעת עמידות בזחל של הפטיטיס B.
רמות אלנין אמינוטרנספראס (ALT) בסרום צריכות להיות גבוהות בהתמדה, לפחות 6 חודשים לפני הטיפול, בחולים ילדים עם מחלת כבד מפוצה עקב הפטיטיס B כרונית עם HBeAg חיובי ולפחות 12 חודשים בחולים עם זיהום שלילי HBeAg. לחולים ילדים במשקל של 32.6 ק"ג לפחות יש לתת מנה יומית של טבליה אחת של 0.5 מ"ג או 10 מ"ל (0.5 מ"ג), עם או בלי מזון. לשימוש לחולים עם משקל גוף נמוך מ -32.6 ק"ג.
משך הטיפול בחולי ילדים
משך הטיפול האופטימלי אינו ידוע. בהתאם להנחיות הילדים הקיימות כיום, ניתן להפסיק את הטיפול:
§ בחולי HBeAg ילדים חיוביים, יש להמשיך את הטיפול לפחות 12 חודשים לאחר היעלמות ה- HBV DNA ו- HBeAg seroconversion (אובדן HBeAg והופעת אנטי HBe בשתי מדידות סרום רצופות שחוזרות על עצמן לפחות 3 - 6 חודשים לאחר מכן) או עד להמרה של HBs או במקרה של אובדן יעילות. יש לעקוב באופן קבוע אחר רמות ה- DNA alinine aminotransferase (ALT) ו- HBV DNA לאחר הפסקת הטיפול (ראה סעיף 4.4).
§ בחולי ילדים שליליים מסוג HBeAg, יש להמשיך את הטיפול לפחות עד להמרה של HBsAg או אם קיימות עדויות לאובדן יעילות.
פרמקוקינטיקה בחולים ילדים עם ליקוי בכליות או בכבד לא נחקרו.
אזרחים ותיקים: אין צורך בהתאמת מינון בהתבסס על הגיל. יש להתאים את המינון בהתאם לתפקוד הכליות של המטופל (ראה המלצות מינון בחוסר כליות וסעיף 5.2)
מין וגזע: אין צורך בהתאמות מין או גזע.
אי ספיקת כליות: סיקול האנטקוויר יורד עם ירידת סיקול הקריאטינין (ראה סעיף 5.2) מומלץ להתאים מינון לחולים עם המודיאליזה של קריאטינין או בדיאליזה פריטוניאלית צפופה (CAPD). בעת שימוש בתמיסה אוראלית של Baraclude מומלץ להפחית את המינון היומי, כפי שמתואר בטבלה. לחלופין, אם הפתרון בעל פה אינו זמין, ניתן להתאים את המינון על ידי הגדלת המרווח בין המינונים, המתואר גם בטבלה. שינויי המינון המוצעים מבוססים על אקסטרפולציה של נתונים מוגבלים ובטיחותם ויעילותם לא הוערכו קלינית ולכן יש לעקוב בקפידה אחר התגובה הוויראולוגית.
* למינונים
** בימי המודיאליזה יש לנהל אנטקוויר לאחר המודיאליזה.
אי ספיקת כבד: אין צורך בהתאמת המינון בחולים עם אי ספיקת כבד.
שיטת ניהול
יש לקחת את Baraclude בעל פה.
04.3 התוויות נגד -
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש -
אי ספיקת כליות: מומלץ להתאים מינון בחולים עם אי ספיקת כליות (ראה סעיף 4.2). שינויים במינון המוצעים מבוססים על אקסטרפולציה של נתונים מוגבלים והבטיחות והיעילות הקשורות לא הוערכו קלינית. לכן, יש לעקוב בקפידה אחר התגובה הוויראולוגית.
התלקחות של הפטיטיסהחמרות המאופיינות בעלייה חולפת ב- ALAT בסרום שכיחות יחסית בהפטיטיס B. כרונית לאחר תחילת טיפול אנטי ויראלי, ALT בסרום עשוי לעלות בחלק מהחולים וכן לרדת ברמות ה- DNA של HBV (ראה סעיף 4.8). בקרב מטופלים שטופלו באנטקוויר, ההתפרצויות במהלך הטיפול היו בעלות חציון הופעה של 4 עד 5 שבועות. בחולים עם מחלת כבד מפוצה, העלאות הללו ב- ALT בסרום בדרך כלל אינן מלוות בריכוז בילירובין בסרום או בפירוק כבד. חולים עם מחלת כבד מתקדמת או שחמת הכבד עלולים להיות בסיכון גבוה יותר לפירוק בכבד בעקבות החמרה של הפטיטיס, ולכן יהיה צורך במעקב צמוד במהלך הטיפול.
החמרה חריפה של הפטיטיס דווחה גם בחולים שהפסיקו טיפול בהפטיטיס B (ראה סעיף 4.2). החמרה לאחר הטיפול קשורה בדרך כלל ל- DNA גבוה ב- HBV, אך רובם עם זאת נצפו החמרות קשות, כולל מקרי מוות. .
בקרב מטופלים שטופלו באנטקוויר, שמעולם לא קיבלו נוקלאוזידים, החמרה לאחר הטיפול הייתה חציון הופעה של 23-24 שבועות ורובם התרחשו בחולים שליליים של HBeAG (ראה סעיף 4.8). יש לעקוב אחר תפקודי הכבד במרווחים חוזרים ונשנים עם בדיקות קליניות ומעבדה לפחות כל 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בהפטיטיס B. במידת הצורך ניתן לחדש את הטיפול בהפטיטיס B.
חולים עם מחלת כבד מפוצלת: "שיעור גבוה של תופעות לוואי חמורות בכבד (ללא קשר לסיבתיות) נצפה בחולים עם מחלת כבד מפוצלת, במיוחד אלה עם מחלת צ'ילד טורקוט-פוג (CTP), בהשוואה לאחוזים שנמצאו בחולים עם תפקודי כבד מפוצה. בנוסף, לחולים עם מחלת כבד מפושטת יש סיכון גבוה יותר לחמצת לקטית ולתופעות לוואי ספציפיות בכליות כגון תסמונת הפטורלית. לכן יש לעקוב מקרוב אחר פרמטרים קליניים ומעבדה באוכלוסיית חולים זו. (ראה גם סעיפים 4.8 ו -5.1) .
חומצה לקטית והפאטומגליה חמורה עם סטטוזיס: חמצת לקטית (בהעדר היפוקסמיה), לעיתים קטלנית, הקשורה בדרך כלל לפטומגליה חמורה וסטאטוזיס בכבד, דווחה בשימוש באנלוגי נוקלאוזיד. מאחר ואנטקוויר הוא אנלוגי נוקלאוזיד, לא ניתן לשלול סיכון זה. טיפול באנלוגי נוקלאוזיד. יש להפסיק במקרה של רמות גבוהות של אמינוטרנספראז, הפאטומגליה פרוגרסיבית או חומצה מטבולית / לקטית של אטיולוגיה לא ידועה. תסמיני עיכול שפירים, כגון בחילות, הקאות וכאבי בטן, עשויים להצביע על התפתחות של חומצה לקטית. מקרים חמורים, לעיתים עם תוצאה קטלנית. , נקשרו לדלקת בלבלב, אי ספיקת כבד / מחלת כבד שומנית, אי ספיקת כליות ורמות גבוהות של חומצה לקטית בסרום. יש להיזהר בעת מתן אנלוגים של נוקלאוזיד לחולים (במיוחד נשים שמנות) עם הפטומגליה, הפטיטיס או גורמי סיכון ידועים אחרים למחלות כבד. יש לעקוב אחר מטופלים אלה מקרוב אכפת.
כדי להבדיל את העלייה באמינוטרנספרזות כתוצאה מתגובת הטיפול מאלו הקשורות לחמצת לקטית, על הרופאים לוודא כי שינויים ב- ALT קשורים לעלייה בסמני מעבדה אחרים של הפטיטיס B.
עמידות ואמצעי זהירות מיוחדים לחולים עַקשָׁן ל lamivudine: מוטציות בפולימראז HBV המפענחות תחליפי עמידות בפני lamivudine עשויות להוביל להתרחשות הבאה של תחליפים משניים, כולל אלה הקשורים להתנגדות אנטקוויר (ETVr). באחוז קטן מהחולים הלמיבודין עקשן, מוטציות ETVr ל- rtT184, rtS202 או rtM & SUP2; 50, נמצאו בתחילת המחקר. חולים עם HBV עמיד בפני lamivudine נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח עמידות לאנטקאביר לאחר מכן בהשוואה לחולים שאינם עמידים ל- lamivudine. ההסתברות המצטברת להופעת גנוטיפים עמידים לאנטקוויר לאחר 1, 2, 3, טיפול של 4 ו -5 שנים במחקרי מטופלים עמידות בפני lamivudine היו 6%, 15%, 36%, 47%ו- 51%בהתאמה. יש לעקוב אחר התגובה הווירוולוגית לעתים קרובות באוכלוסיית עקשן. יש לבצע lamivudine ובדיקות עמידות מתאימות ב חולים עם תגובה וירולוגית לא אופטימלית לאחר 24 סטים במהלך הטיפול באנטקוויר יש לשקול התאמת טיפול (ראה סעיפים 4.5 ו -5.1). כאשר מתחילים טיפול בחולים עם היסטוריה מתועדת של HBV עמיד בפני lamivudine, יש להעדיף את השימוש המשולב של entecavir בתוספת חומר אנטי ויראלי שני (שאינו מראה התנגדות צולבת עם lamivudine או entecavir) על פני monotherapy חד-פעמי. קשור לסיכון מוגבר להתנגדות עוקבת לאנטקוויר ללא קשר למידת מחלת הכבד; פריצת דרך וירולוגית עשויה להיות קשורה לסיבוכים קליניים חמורים של מחלת הכבד הבסיסית בחולים עם מחלת כבד מפושטת. עם מחלת כבד מפושטת ו- HBV עמיד בפני lamivudine, יש להעדיף שימוש משולב ב- entecavir בתוספת חומר אנטי ויראלי שני (שאינו מראה עמידות צולבת עם lamivudine או entecavir) על פני טיפול יחידני ב- entecavir.
אוכלוסיית ילדים: שיעור תגובה וירולוגי נמוך יותר (HBV DNA
השתלת כבד: יש להעריך היטב את תפקוד הכליות לפני ובמהלך הטיפול באנטקוויר בקרב משתתפי כבד המקבלים ציקלוספורין או טקרולימוס (ראה סעיף 5.2).
זיהום משותף עם הפטיטיס C או D.: אין נתונים על יעילות האנטקוויר בחולים שנדבקו בנגיפי הפטיטיס C או D.
וירוס חיסוני אנושי (HIV) / חולים נגועים ב- HBV שאינם מקבלים טיפול נוגד חיידקי במקביל: entecavir לא הוערך בקרב חולים הנגועים ב- HIV / HBV שלא קיבלו טיפול יעיל ב- HIV במקביל. הופעת עמידות ל- HIV נצפתה כאשר entecavir שימש לטיפול בזיהום כרוני של הפטיטיס B. בחולים הנגועים ב- HIV שלא קיבלו טיפול אנטי-טרוטרואלי פעיל במיוחד HAART) (ראה סעיף 5.1). לכן, אין להשתמש בטיפול באנטקוויר לחולים הנגועים ב- HIV / HBV שאינם מטופלים ב- HAART. אנטקוויר לא נחקר לטיפול בזיהום HIV ואינו מומלץ לשימוש זה.
חולים הנגועים ב- HIV / HBV המקבלים טיפול נוגד חיידקי במקביל: entecavir נחקר ב- 68 מבוגרים הנגועים ב- HIV / HBV שקיבלו HAART המכיל lamivudine (ראה סעיף 5.1). אין נתונים זמינים על יעילותו של אנטקוויר בחולים נגועים ב- HBeAg נגועים ב- HIV. ישנם נתונים מוגבלים על חולים שנדבקו ב- HIV עם מספר תאים CD4 נמוך (תאים / mm³).
כללי: יש ליידע את המטופלים כי לא הוכח שטיפול באנטקאביר מפחית את הסיכון להעברת HBV ולכן יש להמשיך לנקוט באמצעי זהירות נאותים.
לקטוז: כל מינון יומי של 0.5 מ"ג של תרופה זו מכיל 120.5 מ"ג לקטוז.
חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו. פתרון אוראלי של Baraclude שאינו מכיל לקטוז זמין לאנשים אלה.
04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אינטראקציה אחרות -
מאחר ואנטקאוויר מסולק בעיקר דרך הכליות (ראה סעיף 5.2), נטילת תרופות יחד עם תרופות המפחיתות את תפקוד הכליות או מתחרים בהפרשה צינרית פעילה עלולה להגביר את ריכוזי הסרום של שני התרופות. מלבד lamivudine, adefovir dipivoxil ו- tenofovir disoproxil fumarate, ההשפעות של מתן שיתוף של entecavir עם מוצרי תרופות אשר מסולקות דרך הכליה או משפיעות על תפקוד הכליות לא נבדקו. יש לעקוב מקרוב אחר המטופלים לאיתור תופעות לא רצויות שעלולות להתעורר במהלך מתן שיתוף של אנטקוויר עם תרופות רפואיות מסוג זה.
לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות בין entecavir ו- lamivudine, adefovir או tenofovir.
אנטקוויר אינו מצע, משרה או מעכב של אנזימי ציטוכרום P450 (CYP450) (ראה סעיף 5.2). לכן סביר שלא יקרו אינטראקציות בין תרופות שנשאות על ידי CYP450 עם אנטקוויר.
אוכלוסיית ילדים
מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.
04.6 הריון והנקה -
נשים בעלות יכולת ללדת: מכיוון שהסיכונים הפוטנציאליים להתפתחות העובר אינם ידועים, נשים בגיל הפריון צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל.
הֵרָיוֹן: אין מחקרים מתאימים לגבי השימוש באנטקוויר אצל נשים בהריון.מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות במינונים גבוהים (ראה סעיף 5.3).
הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע. אין להשתמש ב- Baraclude במהלך ההריון אלא אם כן יש צורך בהחלט. אין נתונים על ההשפעות של אנטקוויר על העברת HBV מאם ליילוד, ולכן יש לנקוט בפעולה מתאימה למניעת רכישה של HBV בילוד.
זמן האכלה: לא ידוע אם entecavir מופרש בחלב האדם. נתונים טוקסיקולוגיים זמינים בבעלי חיים הראו הפרשת אנטקוויר בחלב אם (לפרטים ראו סעיף 5.3). לא ניתן לשלול סיכון לילדים. יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול ב- Baraclude.
פוריות: מחקרים טוקסיקוליים בבעלי חיים שניתנו באנטקוויר לא הראו עדות לאובדן פוריות (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות -
לא בוצעו מחקרים על כושר הנהיגה והשימוש במכונות. סחרחורת, עייפות ונרדמות הן תופעות לוואי שכיחות העלולות לפגוע ביכולת הנהיגה והשימוש במכונות.
04.8 תופעות לא רצויות -
ל. סיכום פרופיל הבטיחות
במחקרים קליניים על חולים עם מחלת כבד מפוצה, תופעות הלוואי השכיחות ביותר מכל חומרה, עם קשר אפשרי אחד לפחות לאנטקוויר, היו: כאבי ראש (9%), עייפות (6%), סחרחורת (4%) ובחילה ( 3%). דווח על החמרה של הפטיטיס במהלך ואחרי הפסקת הטיפול באנטקוויר (ראה סעיף 4.4 ג. תיאור תגובות שליליות נבחרות).
ב. רשימת תגובות שליליות
הערכת תגובות הלוואי מבוססת על ניסיון מעקב לאחר השיווק ועל ארבעה מחקרים קליניים בהם 1720 חולים עם זיהום כרוני בהפטיטיס B ומחלת כבד מפוצלת טופלו באופן כפול סמיות עם אנטקוויר (n = 862) או lamivudine. (N = 858) עד 107 שבועות (ראה סעיף 5.1). במחקרים אלה, פרופילי הבטיחות, כולל שינויים בפרמטרי המעבדה, היו דומים ל- entecavir 0.5 מ"ג פעם ביום (679 חולי HBeAg נוקלאוזידים נאיביים או שליליים לחציון של 53 שבועות), entecavir 1 מ"ג פעם ביום (183 lamivudine-עקשן חולים שטופלו במשך חציון של 69 שבועות) ולמיבודין.
תגובות שליליות הנחשבות לפחות קשורות לטיפול באנטקוויר מפורטות לפי סוג איברים במערכת. התדירות מוגדרת כנפוצה מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥ 1/100 עד
הפרעות במערכת החיסון: נדיר: תגובה אנפילקטואידית
הפרעות פסיכיאטריות: נפוץ: נדודי שינה
הפרעות במערכת העצבים: נפוץ: כאבי ראש, סחרחורת, ישנוניות
הפרעות במערכת העיכול: נפוץ: הקאות, שלשולים, בחילות, הפרעות בעיכול
הפרעות בכבד נפוץ: עלייה בטרנסמינאזות
הפרעות עור ורקמות תת עוריות: נדיר: פריחה, התקרחות
הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול: נפוץ: עייפות
דווחו מקרים של חומצה לקטית, הקשורים לעיתים קרובות בפירוק כבד, מצבים רפואיים חמורים אחרים או חשיפה לתרופות (ראה סעיף 4.4).
טיפול מעבר ל -48 שבועות: המשך הטיפול באנטקוויר למשך חציון של 96 שבועות לא הראה סימני בטיחות חדשים.
ג. תיאור תגובות שליליות נבחרות
הפרעות בבדיקות מעבדה: בניסויים קליניים בחולים נאיביוזים נאיביים 5% היו בעלי ALT> פי 3 מההתחלה ופי 2 מהחולים מהבסיס יחד עם סך הבילירובין> פי 2 מגבולות גבוהות מהרגיל (גבול עליון של תקין, ULN ) ופי 2 מערכי הבסיס. רמות אלבומין עמילאז> פי 3 מההתחלה ב -2%, רמות ליפאז> פי 3 מהתחלה ב -11% וטסיות
במחקרים קליניים בחולים עמידי למי-ודין, ל- 4% היו ALT גבוהים פי 3 מהבסיס ואחוז פי 2 מהתחלה יחד עם סך הבילירובין> פי 2 ULN ופי 2 בהשוואה לערכי הבסיס. רמות עמילאז> פי 3 מההתחלה התרחשו אצל 2% מהחולים, רמות ליפאז> פי 3 מההתחלה ב -18% וטסיות דם
התלקחויות בטיפול: במחקרים של חולים נוקליאוזידים נאיביים, עלייה ב- ALT> פי 10 ULN ופי 2 מהתחלה במהלך הטיפול ב- 2 % מהחולים שטופלו ב- entecavir לעומת 4. % מהחולים שטופלו ב- lamivudine. במחקרים שנערכו על חולים עמידי lamivudine, ALT גבוה יותר מ- 10 פעמים ULN ופי 2 מההתחלה במהלך הטיפול אצל 2% מהחולים שטופלו ב- entecavir לעומת 11% מהחולים שטופלו ב- lamivudine. בקרב חולים שטופלו ב- entecavir, עלו ALT במהלך הטיפול זמן ממוצע להעלאה של 4 עד 5 שבועות, בדרך כלל נפתר עם המשך הטיפול, וברוב המקרים היה קשור לירידה בעומס הנגיפי ≥ 2 log10 / מ"ל שהקדימה או חפפה את העלייה ב- ALT. במהלך הטיפול, מומלץ לבצע ניטור תקופתי של תפקודי הכבד.
החמרות לאחר הפסקת הטיפול: דיווחו על החמרות חריפות של הפטיטיס בחולים שהפסיקו טיפול בנגיף הפטיטיס B, כולל טיפול באנטקוויר (ראה סעיף 4.4). נוקלאוזידים, 6% מהחולים שטופלו באנטקוויר ו -10% מהחולים שטופלו בלמיבודין מנוסים. עליות ALT (> פי 10 מה- ULN ופי 2 מערכי הייחוס [ערכי שוקת בתחילת המחקר או מדידות ב"מנה אחרונה שניתנה]) במהלך המעקב לאחר הטיפול. בקרב חולי נוקליאוזידים נאיביים שטופלו באנטקוויר, עליית ALT הייתה ממוצעת לגובה של 23-24 שבועות, ו -86% (24/28) מהעלאות ALT התרחשו בחולים שליליים של HBeAg. למספר מוגבל של מטופלים היה מעקב, 11% מהחולים שטופלו באנטקוויר ואף אחד מהחולים שטופלו בלמיבודין לא פיתח עליות ALT במהלך המעקב לאחר הטיפול.
בניסויים קליניים, הטיפול באנטקוויר הופסק אם המטופלים השיגו תגובה ספציפית. אם הטיפול מופסק ללא קשר לתגובה לטיפול, שיעור העלאות ALT לאחר הטיפול עשוי להיות גבוה יותר.
ד. אוכלוסיית ילדים
הבטיחות של אנטקוויר בחולים ילדים בגילאי 2 עד 8 מבוססת על שני ניסויים קליניים מתמשכים בנבדקים כרוניים עם HBV; מחקר פרמקוקינטי שלב 2 (מחקר 028) ומחקר שלב 3 (מחקר 189). מחקרים אלה כללו 173 נבדקים חיוביים ל- HBeAg שמעולם לא טופלו בעבר בנוקלאוזידים וטופלו באנטקאביר למשך ממוצע של 60 שבועות. תגובות שליליות שנצפו בקרב נבדקים ילדים שטופלו באנטקוויר היו תואמות את אלו שנצפו בניסויים קליניים של אנטקוויר במבוגרים (ראה סיכום פרופיל הבטיחות וסעיף 5.1).
וכן. אוכלוסיות מיוחדות אחרות
ניסיון בחולים עם מחלת כבד מפוצלת: פרופיל הבטיחות של אנטקוויר בחולים עם מחלת כבד מפוצלת הוערך במחקר השוואתי אקראי ופתוח שבו מטופלים טופלו ב- entecavir 1 מ"ג ליום (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 מ"ג ליום (n = 89) (מחקר 048). בהשוואה לתגובות הלוואי המדווחות בסעיף ב. רשימת תגובות שליליות, נצפתה "תגובה שלילית נוספת [ירידה בביקרבונט בדם (2%)] בחולים שטופלו באנטקוויר עד שבוע 48. שיעור התמותה המצטבר במהלך המחקר היה 23% (23/102), וסיבות המוות היה קשור בדרך כלל לכבד, כצפוי באוכלוסייה זו. השיעור המצטבר של קרצינומה הפטו -תאית (HCC) במהלך המחקר היה 12% (12/102). תופעות לוואי חמורות היו בדרך כלל כבד קשור, עם תדירות מצטברת של 69% במהלך המחקר לחולים עם ציון CTP גבוה בתחילת המחקר היו סיכון מוגבר לפתח תופעות לוואי חמורות (ראה סעיף 4.4).
שינויים בבדיקות מעבדה: בקרב חולים עם מחלת כבד מפוצלת שטופלו באנטקוויר עד שבוע 48, לאף אחד לא היו עלייה ב- ALT> פי 10 מהגבול העליון לנורמלי (ULN) ופי 2 מהתחלה, ל- 1% מהחולים היו ALT גבוה יותר> פי 2 הבסיס יחד עם סך הבילירובין> פי 2 מהגבול העליון של הנורמלי (ULN) ופי 2 מהבסיס. רמות האלבומין פי 3 מהבסיס. ערכי הבסיס ב- 10% וטסיות הדם
ניסיון בחולים שנדבקו ב- HIV: פרופיל הבטיחות של entecavir במספר מצומצם של חולים עם HIV / HBV שעברו טיפול ב- HAART (טיפול אנטי-טרוטרואלי פעיל במיוחד) היה דומה לפרופיל הבטיחות של חולים חד-נגועים. עם HBV (ראה סעיף 4.4 ).
מין / גיל: לא היה הבדל ניכר בפרופיל הבטיחות של אנטקוויר ביחס למין (≈ 25% נשים בניסויים קליניים) או גיל (≈ 5% מהחולים מעל גיל 65).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.
04.9 מנת יתר -
קיימים דיווחים מוגבלים על מנת יתר של אנטקוויר בחולים. לנבדקים בריאים שקיבלו עד 20 מ"ג ליום במשך 14 ימים ומינונים בודדים של עד 40 מ"ג לא היו תגובות שליליות בלתי צפויות. במקרה של מנת יתר, יש לעקוב אחר המטופל לאיתור סימני רעילות ולתת לו טיפול תומך סטנדרטי מתאים.
05.0 נכסים פרמקולוגיים -
05.1 "תכונות פרמקודינמיות -
קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלים לשימוש מערכתי, נוקלאוזידים ונוקלאוטידים מעכבי טרנסקריפטאז
קוד ATC: J05AF10
מנגנון הפעולה: entecavir, אנלוגי נוקלאוזיד של גואנוזין פעיל נגד פולימראז HBV, מופזר ביעילות לצורת הטריפוספט הפעיל (TP), בעל מחצית חיים תאיים של 15 שעות. מתחרה עם המצע הטבעי deoxyguanosine TP, entecavir-TP מבחינה תפקודית הוא מעכב את שלוש הפעילויות של הפולימראז הנגיפי: תחול של פולימראז HBV, שעתוק הפוך של גדיל ה- DNA השלילי החל מה- RNA שליח טרום -סימוני וסינתזה של הגדיל החיובי של ה- HBV DNA. Ki של entecavir-TP עבור פולימראז HBV DNA הוא 0.0012 מיקרוגרם. השפעות שליליות על פולימראז γ או סינתזת DNA מיטוכונדריאלית על תאי HepG2 (Ki> 160 mcM).
פעילות אנטי-ויראלית: אנטקוויר מעכב סינתזת HBV DNA (הפחתה של 50%, EC50) בריכוז של 0.004 מיקרומטר בתאי HepG2 אנושיים שנדבקו ב- HBV מסוג פראי. (טווח 0.010 - 0.059 מיקרומטר) וירוסים רקומביננטיים עם תחליפים עמידים ל- adefovir rtN236T או rtA181V נותרו רגישים לחלוטין לאנטקוויר.
ניתוח של פעילות מעכבת אנטקוויר נגד לוח מעבדה ומבודדים קליניים של HIV-1 שבוצעו באמצעות תאים ושיטות שונות הניבו ערכי EC50 הנעים בין 0.026 ל-> 10 מיקרומטר; ערכי EC50 הנמוכים ביותר נצפו כאשר במבחן רמות נמוכות של בתרבית תאים, entecavir בחר תחליף M184I בריכוזים מיקרומולאריים המאשרים את הלחץ המעכב של אנטקוויר בריכוזים גבוהים. גרסאות HIV המכילות את החלפת M184V הראו אובדן רגישות לאנטקוויר (ראה סעיף 4.4).
במבחן שילוב HBV בתרבית תאים, אבאקאביר, דידנוזין, למיבודין, סטאבודין, טנופוביר או זידובודין לא היו אנטגוניסטים לפעילות האנטי-HBV של אנטקוויר מעל אחוז גדול של ריכוזים. במבחן האנטי-ויראלי של HIV, אנטקוויר בריכוזים מיקרומולאריים לא היה אנטגוניסט לפעילות אנטי-HIV. בתרבית תאים מתוך ששת NRTI אלה או emtricitabine.
עמידות בתרבית תאים: יחסית ל- HBV מסוג wild, וירוסי LVDr המכילים את התחליפים rtM204V ו- rtL180M בתוך הטרנסקריפטאז ההפוך מראים ירידה פי 8 ברגישות ל- entecavir. שילוב של תחליפי חומצות אמינו נוספים rtT184, rtS202 ו / או rtM250 גורם לירידה ברגישות לאנטקוויר בתרבית תאים. ההחלפות שנצפו במבודדים קליניים (rtT184A, C, F, G, I, L, M או S; rtS202 C, G או I; ו / או rtM250I, L או V) הביאו לכך ירידה נוספת של פי 16 עד 741 ברגישות האנטקאוויר לעומת וירוס מסוג בר. תחליפי ה- ETVr (עמידות אנטקוויר) יחידים rtT184, rtS202 ו- rtM250 יש רק השפעה צנועה על הרגישות לאנטקוויר ולא נצפו בהעדר תחליפי LVDr (עמידות ללמיו -ודין) ביותר מ -1000 דגימות מטופלים. ההתנגדות מתווכת על ידי הפחתת הקשר המעכב לקוי inv ersa של HBV ו- HBV עמיד מפגינים יכולת שכפול מופחתת בתרבית תאים.
ניסיון קליני: הוכחת התועלת מבוססת על תגובות היסטולוגיות, וירולוגיות, ביוכימיות וסרולוגיות לאחר 48 שבועות של טיפול בניסויים קליניים מבוקרים פעילים של 1,633 מבוגרים עם זיהום כרוני של הפטיטיס B, עדויות לשכפול ויראלי ומחלת כבד מפוצה. הבטיחות והיעילות של entecavir הוערכו גם במחקר קליני מבוקר שנערך ב -191 חולים נגועים ב- HBV עם מחלת כבד מפוצלת ובמחקר קליני ב -68 חולי HBV ו- HIV שנדבקו יחד.
במחקרים בחולים עם מחלת כבד מפוצה, שיפור היסטולוגי המוגדר כפחתה של 2 נקודות במדד הנקו-דלקתי של Knodell מתחילת המחקר מבלי להחמיר בציון Knodell fibrosis. כל התגובות על כל מדדי היעילות (כל החולים סבלו ממחלת כבד). מדדי פעילות היסטולוגית קנודל (HAI) בסיסית גבוהים (> 10) היו קשורים לשיפור היסטולוגי רב יותר בחולים נוקליאוזידים נאיביים. רמות ALT בסיסיות פי 2 מההתחלה בחולים חיוביים נוקלאוזידים נאיביים של HBeAg גבול עליון של HBV DNA רגיל והתחלתי ≤ 9.0 יומן 10 עותקים / מ"ל היו קשורים שניהם לשיעורי תגובה גבוהים וירולוגיים גבוהים (שבוע 48 HBV DNA
ניסיון בחולים נוקליאוזידים נאיביים עם מחלת כבד מפוצה: התוצאות של ניסויים אקראיים, כפול סמיות 48 שבועות בהשוואת entecavir (ETV) ו- lamivudine (LVD) בחולים חיוביים ל- HBeAg ו- HBeAg מוצגים בטבלה שלהלן:
* ערך p לעומת lamivudine
מטופלים עם היסטולוגיה ניתנת להערכה בתחילת המחקר (ציון נקודלי דלקתי של קנודל בסיסית ≥ 2)
b המטרה העיקרית
מבחן PCR Amplicor cRoche Cobas (LLOQ = 300 עותקים / מ"ל)
ניסיון בחולים עַקשָׁן ללמיבודין עם מחלת כבד מפוצה: במחקר כפול סמיות, אקראי, של חולים חיוביים מסוג HBeAg חסינים של lamivudine, כאשר 85% מהחולים עם מוטציות LVDr בתחילת המחקר, חולים שנטלו lamivudine עם כניסת המחקר הוחלפו ל- entecavir 1 מ"ג פעם ביום, ללא תקופת שטיפה או חפיפה ( n = 141), או המשך עם lamivudine 100 מ"ג פעם ביום (n = 145). התוצאות לאחר 48 שבועות מוצגות בטבלה שלהלן.
* ערך p לעומת lamivudine
מטופלים עם היסטולוגיה ניתנת להערכה בתחילת המחקר (ציון נקודלי דלקתי של קנודל בסיסית ≥ 2)
b המטרה העיקרית
מבחן PCR Amplicor cRoche Cobas (LLOQ = 300 עותקים / מ"ל)
תוצאות מעבר ל 48 שבועות של טיפול:
הטיפול הופסק כאשר התקיימו קריטריוני תגובה ספציפיים בשבוע 48 או במהלך שנת הטיפול השנייה. קריטריוני התגובה היו דיכוי וירולוגי של HBV (HBV DNA
חולים מעולם לא טופלו בנוקלאוזידים:
HBeAg חיובי (מחקר 022): טיפול ב- entecavir עד 96 שבועות (n = 354) הביא לשיעור תגובה מצטבר של 80% ל- HBV DNA
בתום המינון, בקרב מטופלים שהמשיכו בטיפול מעבר ל -52 שבועות (חציון של 96 שבועות), 81% מתוך 243 החולים שטופלו ב- entecavir ו -39% מתוך 164 החולים שטופלו ב- lamivudine היו בעלי HBV DNA.
HBeAg שלילי (מחקר 027): טיפול ב- entecavir עד 96 שבועות (n = 325) הביא לשיעור תגובה מצטבר של 94% ל- HBV DNA
עבור 26 החולים שטופלו ב- entecavir ו -28 חולים שטופלו ב- lamivudine שהמשיכו בטיפול מעבר ל -52 שבועות (חציון של 96 שבועות), 96% מהחולים שטופלו ב- entecavir ו- 64% מהחולים שטופלו ב- lamivudine בתום המינון היו להם HBV DNA
עבור מטופלים שהגיבו לפרוטוקול, קריטריון התגובה נשמר למשך עד 24 שבועות של מעקב לאחר הטיפול אצל 75 % (83/111) מאלה שהגיבו לטיפול באנטקוויר כלפי 73. % (68/93) מאלה שהגיבו לטיפול בלמיבודין במחקר 022 ו -46% (131/286) מאלה שהגיבו לאנטקוויר לעומת 31% (79/253) מאלה שהגיבו לטיפול בלמיבודין במחקר 027. תוך 48 שבועות לאחר המעקב לאחר בתום הטיפול, מספר ניכר של מטופלים שליליים ב- HBeAg איבדו תגובה.
תוצאות ביופסיה של הכבד: 57 חולים ממחקרים מרכזיים שנערכו בחולים נוקליאוזידים נאיביים 022 (חיובי HBeAg) ו- 027 (שלילי HBeAg), נרשמו במחקר של להתגלגל לטווח ארוך, הם הוערכו על תוצאות היסטולוגיות כבדות לטווח ארוך. במחקרים מרכזיים, מינון אנטקוויר היה 0.5 מ"ג ליום (ממוצע חשיפה 85 שבועות) ובמחקר המרכזי. להתגלגל של 1 מ"ג ליום (ממוצע חשיפה 177 שבועות) ובתחילה 51 חולים ב להתגלגל הם קיבלו גם lamivudine (חציון משך 29 שבועות). מתוך מטופלים אלה, ל 55/57 (96%) חל שיפור היסטולוגי כהגדרתו לעיל (ראה לעיל) ו- 50/57 (88%) הפחיתו את ציון Ishak fibrosis ≥ 1 נקודה. בקרב חולים עם ציון Ishak fibrosis ≥ 2 בתחילת המחקר, 25/43 (58%) הראו ירידה של ≥ 2 נקודות. לכל החולים (10/10) עם פיברוזיס בסיסית או שחמת מתקדמת (ציון Ishak fibrosis של 4, 5 או 6) הייתה ירידה של ≥ נקודה אחת (ירידה חציונית מההתחלה הייתה 1, 5 נקודות). בזמן הביופסיה ארוכת הטווח, לכל החולים היה DNA HBV
עקשן ל lamivudine:
HBeAg חיובי (מחקר 026): טיפול ב- entecavir עד 96 שבועות (n = 141) הביא לשיעור תגובה מצטבר של 30% להמרת HBeAg בסרום HBV DNA.
עבור 77 החולים שהמשיכו בטיפול באנטקאביר מעבר ל -52 שבועות (חציון של 96 שבועות), 40% מהחולים חוו DNA HBV
גיל / מין:
לא היה הבדל ניכר ביעילות ל- entecavir ביחס להבדלים במגדר (≈ 25% נשים בניסויים קליניים) או בגיל (≈ 5% מהחולים> 65 שנים).
אוכלוסיות מיוחדות
חולים עם מחלת כבד מפוצלת: במחקר 048, 191 חולים עם HBeAg זיהום HBV כרוני חיובי או שלילי וראיות לפירוק בכבד, המוגדרים כציון CTP של 7 ומעלה, קיבלו אנטקוויר 1 מ"ג פעם ביום או adefovir dipivoxil 10 מ"ג פעם ביום. מטופלים מעולם לא קיבלו טיפול ב- HBV או שכבר טופלו בהם (לא כולל טיפול מקדים עם אנטקוויר, דיפובוקרי אדפוביר או טנאופוביר דיסופרוקסיל). בתחילת המחקר, המטופלים קיבלו ציון CTP ממוצע של 8.59 ו -26% מהחולים היו בדרגת CTP. המודל הממוצע למחלת כבד בשלב הסופי (MELD) בתחילת המחקר היה 16.23. ריכוז ה- HBV בסרום הממוצע לפי PCR היה 7.83 log10 עותקים / מ"ל וריכוז ALT הממוצע בסרום היה 100 U / L; 54% מהחולים היו חיוביים ל- HBeAg, ול -35% מהחולים היו תחליפי LVDr ב- Entecavir היו עדיפים על דיפובוקסיל adefovir ב- נקודת הסיום העיקרית של היעילות המעריכה שינויים ממוצעים מההתחלה בריכוז ה- DNA HBV בסרום על ידי PCR בשבוע 24. תוצאות מנקודות סיום המחקר שנבחרו בשבועות 24 ו -48 מוצגות בטבלה.
מבחן Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 עותקים / מ"ל).
bNC = F (מטופל שלא השלים = כישלון), פירושו שהטיפול הופסק לפני שבוע הניתוח, כולל סיבות כגון מוות, חוסר יעילות, תופעות לוואי, חוסר דבקות / אובדן מעקב, הנחשב ככישלון (למשל HBV DNA ≥ 300 עותקים / מ"ל)
cNC = M (מטופלים לא הושלמו = חסרים)
d מוגדר כהפחתה או ללא שינוי מהבסיס בציון ה- CTP
ציון ה- MELD של eMean בתחילת המחקר היה 17.1 עבור ETV ו -15.3 עבור dipfoxil adefovir.
f המכנה הוא מספר החולים עם ערכים חריגים בתחילת המחקר.
* עמ '
ULN = הגבול העליון של הנורמה, LLN = הגבול התחתון של הנורמה.
הזמן להופעת HCC או מוות (המוקדם מביניהם) היה דומה בשתי קבוצות הטיפול; שיעורי התמותה המצטברים במהלך המחקר היו 23% (23/102) ו -33% (29/89) לחולים שטופלו ב- entecavir ו- adefovir dipivoxil, בהתאמה, ושיעורי ה- HCC המצטברים במהלך המחקר היו 12% ( 12/102) ו- 20% (18/89) עבור entecavir ו- adefovir dipivoxil, בהתאמה.
לחולים עם החלפות LVDr בסיסית, אחוז החולים עם DNA HBV
חולים הנגועים ב- HIV / HBV שטופלו במקביל ב- HAART: מחקר 038 כלל 67 חולים חיוביים ל- HBeAg ו- 1 HBeAg שלילי שנדבקו ב- HIV. החולים הציגו HIV יציב ומבוקר (פלצבו HIV RNA (n = 17) למשך 24 שבועות ואחריו 24 שבועות נוספות בהן כל החולים קיבלו אנטקוויר. בשבוע ה -24, הירידה בעומס הנגיפי של HBV הייתה גדולה משמעותית. עם אנטקוויר (-3.65 לעומת עלייה של 0.11 log10 עותקים / מ"ל). עבור מטופלים שהוקצו במקור לטיפול ב- entecavir, ההפחתה ב- HBV DNA ב- 48 שבועות הייתה -4.20 log10 עותקים / מ"ל, הנורמליזציה של ALT הופיעה ב -37% מהחולים עם הפרעות ALT בסיסיות ואין השיג סרוקווריישן HBeAg.
חולים הנגועים ב- HIV / HBV שאינם במקביל לטיפול ב- HAART: entecavir לא הוערך בחולים הנגועים ב- HIV / HBV שלא קיבלו טיפול יעיל ב- HIV במקביל. דיווחו על הפחתות ב- HIV RNA בחולים הנגועים ב- HIV / HBV שקיבלו טיפול יחיד ב- entecavir ללא HAART. במקרים מסוימים נצפתה בחירת גרסת ה- HIV M184V אשר עשויה להיות לה השלכות על בחירת משטרי HAART שהמטופל עשוי לקחת בעתיד. לכן אין להשתמש ב- entecavir באוכלוסייה מסוג זה בשל התפתחות פוטנציאלית של עמידות ל- HIV (ראה סעיף 4.4).
השתלת כבדהבטיחות והיעילות של entecavir 1 מ"ג פעם ביום הוערכו במחקר בעל זרוע אחת ב -65 חולים שקיבלו השתלת כבד עקב סיבוכים של זיהום HBV כרוני והראו DNA HBV אסיאתי ו -37%, עם ממוצע גיל 49 שנים: 89% מהחולים היו שליליים ב- HBeAg בזמן ההשתלה. מתוך 61 החולים שניתן היה להעריך לגבי יעילותם (הם קיבלו אנטקוויר למשך חודש אחד לפחות), 60 קיבלו גם הפטיטיס B אימונוגלובולין (HBIg) כחלק ממשטר המניעה לאחר ההשתלה. 60 חולים אלה, 49 קיבלו טיפול ב- HBIg במשך יותר משישה חודשים. בשבוע 72 לאחר ההשתלה, אף אחד מ -55 המקרים שנצפו לא הראה הפעלה מחדש של שכפול ויראלי [המוגדר כ- HBV DNA ≥ 50 IU / ml (כ -300 עותקים / מ"ל)] , ולא דווח על הפעלה מחדש וירולוגית של HBV ב- 6 החולים שלא נכללו. כל 61 החולים הראו אובדן HBsAg לאחר ההשתלה, ושניים מתוכם הפכו לחיוביים ל- HBsAg תוך שמירה על רמות DNA שאינן ניתנות לגילוי (
אוכלוסיית ילדים: מחקר 189 הוא מחקר מתמשך המבוסס על היעילות והבטיחות של entecavir, שכלל 180 ילדים ובני נוער, בני 2 עד 18 שנים, שלא טופלו בעבר בנוקלאוזידים וסובלים מהפטיטיס B כרונית עם HBeAg חיובי, מחלת כבד מפוצה, ו- ALT גבוה. הנבדקים חולקו באקראי (2: 1) לקבלת טיפול באנטקוויר עיוור מ 0.015 מ"ג / ק"ג ל- 0.5 מ"ג / יום (N = 120) או פלסבו. (N = 60). האקראי חולק לפי קבוצת גיל (2 עד 6 שנים ;> 6 עד 12 שנים; ו-> 12 עד
24% (20/82) מהנבדקים בקבוצת האנטקוויר ו -2% (1/41) מהנבדקים בקבוצת הפלסבו עמדו בנקודת הסיום העיקרית. בשבוע 48, 46% (38/82) מהנבדקים שקיבלו אנטקוויר ו -2% (1/41) מהנבדקים שקיבלו פלצבו השיגו ערכי DNA של HBV
בשני המחקרים על ילדים (מחקר 028 ו -189), 110 חולים שקיבלו אנטקוויר עד 48 שבועות נבדקו על התנגדות. הערכות גנוטיפיות בוצעו על כל החולים שעברו פריצת דרך וירולוגית, או HBV DNA ≥ 50 IU / mL לאחר 48 שבועות או שהפסיקו את הטיפול מוקדם. לא זוהה החלפת חומצות אמינו הקשורה לעמידות לאנטקוויר.
עמידות קלינית: חולים שטופלו בתחילה בניסויים קליניים עם אנטקאוויר 0.5 מ"ג (נוקלאוזיד-נאיבי) או 1.0 מ"ג (למיבודין-עקשן) ועם מדידת HBV DNA של 24 שבועות על ידי PCR במהלך הטיפול או לאחר מכן, הם נעקבו אחר התנגדות. מחקרים עד 240 שבועות, בחולים נאיבי נוקליאוזיד, ראיות גנוטיפיות להחלפות ETVr ב- rtT184, rtS202 או rtM250 זוהו בשלושה מהחולים שקיבלו אנטקוויר. החלפות אלה נצפו רק בנוכחות תחליפי LVDr (rtM204V ו- rtL180M).
התוצאות משקפות את השימוש במינון של 1 מ"ג אנטקוויר ל -147 מתוך 149 מטופלים בשנה 3, לכל החולים בשנה 4 ו -5, ובטיפול משולב באנטקוויר-למיבודין (ואחריו טיפול ארוך טווח באנטקוויר) לחציון של 20 שבועות עבור 130 מתוך 149 חולים בשנה 3 ושבוע אחד עבור 1 מתוך 121 חולים בשנה 4 במחקר ההתהפכות.
b כולל מטופלים עם לפחות מדידת HBV DNA אחת בטיפול על ידי PCR תוך 24 שבועות או עד 58 שבועות (שנה 1), לאחר 58 שבועות עד 102 שבועות (שנה 2), לאחר 102 שבועות עד 156 שבועות (שנה 3 ), לאחר 156 שבועות עד 204 שבועות (שנה 4) או לאחר 204 שבועות עד 252 שבועות (שנה 5).
c חולים שעברו גם תחליפי LVDr.
להגדיל ≥ 1 log10 מעל הנאדר ב- HBV DNA על ידי PCR, אושר עם מדידות עוקבות או בסוף נקודת הזמן החלון.
תחליפי ETVr (בנוסף להחלפות LVDr rtM204V / I ± rtL180M) נצפו בתחילת המחקר במנותקים של 10/187 (5%) חולים לאמיבודין עקשן שטופלו ב- entecavir ועקבו אחר התנגדות, מה שמעיד כי טיפול קודם ב- lamivudine יכול לבחור תחליפי התנגדות אלה וכי הם עשויים להתקיים בתדירות נמוכה לפני טיפול באנטקוויר. במהלך 240 שבועות, 3 מתוך 10 חולים חוו ריבאונד וירולוגי (עלייה של 1 log10 מעל הנאדיר). תחילת העמידות לאנטקאביר במחקרי מטופלים עמידי לאמיבודין במהלך 240 שבועות מסוכמת בטבלה שלהלן.
התוצאות משקפות שימוש בטיפול משולב entecavir-lamivudine (ואחריו טיפול ארוך טווח ב- entecavir) במשך חציון של 13 שבועות עבור 48 מתוך 80 חולים במחקר בן שלוש השנים, חציון של 38 שבועות עבור 10 מתוך 52 חולים ב- 4 מחקר ו -16 שבועות עבור 1 מתוך 33 חולים במחקר החולף של 5 שנים.
b כולל מטופלים עם לפחות מדידת HBV DNA אחת בטיפול על ידי PCR לאחר 24 שבועות עד 58 שבועות (שנה 1), לאחר 58 שבועות עד 102 שבועות (שנה 2), לאחר 102 שבועות עד 156 שבועות (שנה 3), לאחר 156 שבועות עד 204 שבועות (שנה 4) או לאחר 204 שבועות עד 256 שבועות (שנה 5).
c מטופלים שהיו להם גם החלפות LVDr.
להגדיל ≥ 1 log10 מעל הנאדר ב- HBV DNA על ידי PCR, אושר עם מדידות עוקבות או בסוף נקודת הזמן החלון.
עליית ההתנגדות ל- ETV מדי שנה; ריבאונד וירולוגי / שנה.
בקרב חולים עמידים בפני lamivudine עם DNA HBV
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות -
קְלִיטָה: entecavir נספג במהירות עם שיא ריכוזי פלזמה בין 0.5 ל -1.5 שעות. לא נקבעה זמינות ביולוגית מוחלטת. בהתבסס על הפרשת שתן של תרופות ללא שינוי, הזמינות הביולוגית מוערכת בכ -70%לפחות. לאחר מינון מרובה של 0.1 עד 1 מ"ג, יש עלייה מידתית בערכי Cmax ו- AUC. מצב יציב מושג בין 6 ל -10 ימים לאחר מינון פעם ביום עם פי 2 מזמן ההצטברות. Cmax ו- Cmin במצב יציב הם 4.2 ו 0.3 ng / mL למינון 0.5 מ"ג ו- 8.2 ו- 0.5 ng / mL למינון 1 מ"ג, בהתאמה. הטבליה ותמיסת הפה היו שוות ערך בקרב נבדקים בריאים; לכן ניתן להחליף את שתי צורות התרופות.
מתן אנטקאוויר של 0.5 מ"ג עם ארוחה עתירת שומן רגילה (945 קק"ל, 54.6 גרם שומן) או ארוחה קלה (379 קק"ל, 8.2 גרם שומן) הביאה לעיכוב מינימלי בספיגה (1 - 1.5 שעות על בטן מלאה מול 0.75 שעות על בטן ריקה), ירידה ב- Cmax של 44 - 46% וירידה ב- AUC של 18 - 20%. הורדת Cmax ו- AUC עם מזון אינה נחשבת כבעלת רלוונטיות קלינית בחולים נוקליאוזידים נאיביים, אך עשויה להשפיע על היעילות בחולים לאמיבודין עקשן (ראה סעיף 4.2).
הפצה: נפח ההפצה המשוער של אנטקוויר עולה על סך מי הגוף הכולל בַּמַבחֵנָה è ≈ 13%.
ביו טרנספורמציה: אנטקוויר אינו מצע, מעכב או משרה של מערכת האנזים CPYP450. לאחר מתן 14C-entecavir לא נצפו מטבוליטים חמצוניים או אצטיליים וכמויות קטנות של מטבוליטים שלב II, גלוקורוניד והצמידות הגופרית שלו.
חיסול: entecavir מסולק בעיקר על ידי הכליה עם התאוששות בשתן של תרופה ללא שינוי במצב יציב של כ -75% מהמינון. פינוי הכליה אינו תלוי במינון ונע בין 360 ל 471 מ"ל לדקה, דבר המצביע על כך שאנטקוויר עובר סינון גלומרולרי והפרשה צינורי מובהקת. לאחר שהגיעו לרמות שיא, ריכוז הפלזמה של אנטקוויר ירד דו-אקספוננציאלית עם מחצית חיים של חיסול סופי של 128-149 שעות. מדד הצטברות התרופה הנצפה הוא פי 2 עם מינון יומי יחיד, מה שמרמז על מחצית חיים יעילה של כ- 24 שעות.
מחלות כבד: פרמטרים פרמקוקינטיים בחולים עם מחלת כבד בינונית עד חמורה דומים לאלו של חולים עם תפקוד כבד תקין.
אי ספיקת כליות: סיקול האנטקוויר יורד עם ירידת סיקול הקריאטינין. בפגישת המודיאליזה של 4 שעות הוסר 13% מהמינון ו -0.3% הוסר על ידי CAPD. הנתונים הפרמקוקינטיים של אנטקוויר לאחר מנה אחת של 1 מ"ג (בחולים ללא הפטיטיס B כרונית זיהום) מוצגים בטבלה שלהלן:
השתלת כבד: חשיפה לאנטקאוויר בחולים הנגועים ב- HBV שעברו השתלת כבד שקיבלו מנה יציבה של ציקלוספורין A או טקרולימוס (n = 9) הייתה פי 2 מהחשיפה בנבדקים בריאים עם תפקוד כלייתי תקין. תפקוד כלייתי לקוי תרם לעלייה בחשיפה לאנטקוויר. בחולים אלה (ראה סעיף 4.4).
מִין: AUC היה גבוה ב -14% בנשים מאשר בגברים, עקב הבדלים בתפקוד הכליות ובמשקל. לאחר התאמות בהבדלים ברשות הקריאטינין ובמשקל הגוף לא היו הבדלים בחשיפה בין זכרים לנקבות.
אזרחים ותיקים: ההשפעה על הגיל בפרמקוקינטיקה של אנטקוויר הוערכה על ידי השוואת נבדקים קשישים עם טווח גילאים בין 65 ל -83 שנים (גיל ממוצע בנשים 69 שנים, אצל גברים 74) עם נבדקים צעירים בטווח הגילאים 20 ו -40 שנים (גיל ממוצע. אצל נקבות 29 שנים, אצל גברים 25). ה- AUC היה גבוה ב -29% בקרב קשישים מאשר בנבדקים צעירים, בעיקר בשל הבדלים בתפקוד הכליות ובמשקל. לאחר התאמות להבדלים ברשות הקריאטינין ומשקל הגוף, הנבדקים המבוגרים הראו AUC גבוה יותר. גבוה ב- 12.5% מהנבדקים הצעירים. . ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסייה כולל מטופלים בגילאי 16 עד 75 שנים לא הוכיח שהגיל משפיע באופן משמעותי על הפרמקוקינטיקה של אנטקוויר.
גזע: הניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה לא הוכיח כי גזע משפיע באופן משמעותי על הפרמקוקינטיקה של אנטקוויר, אולם ניתן להסיק מסקנות רק לקבוצות הקווקזיות והאסייתיות מכיוון שהיו פחות מדי נושאים מקטגוריות אחרות.
אוכלוסיית ילדים: שלבי הפרמקוקינטיקה של מצב יציב של אנטקוויר הוערכו (מחקר 028) בקרב נבדקים חיוביים לילדים HBeAg, בגילאי 2 עד 18 שנים, עם מחלת כבד מפוצה מתוכם 24 מעולם לא טופלו בנוקלאוזידים ו -19 טופלו בעבר בלמיווודין. חשיפת אנטקוויר בקרב נבדקים נוקליאוזידים נאיביים שקיבלו מנה יומית של אנטקוויר של 0.015 מ"ג / ק"ג עד למקסימום של 0.5 מ"ג הייתה דומה לחשיפה שהושגה במבוגרים שקיבלו מנה יומית של 0.5 מ"ג. Cmax, AUC (0-24) ו- Cmin בנבדקים אלה היו 6.31 ng / mL, 18.33 ng h / mL ו- 0.28 ng / mL, בהתאמה.
חשיפת אנטקוויר בנבדקים שטופלו בעבר בלמיבודין וקיבלו מנה יומית של אנטקוויר של 0.030 מ"ג / ק"ג עד למינון מקסימלי של 1.0 מ"ג הייתה דומה לחשיפה שהושגה במבוגרים שקיבלו מינון יומי של 1.0 מ"ג. Cmax, AUC (0-24) ו- Cmin בנבדקים אלה היו 14.48 ng / mL, 38.58 ng h / mL ו- 0.47 ng / mL, בהתאמה.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים -
במחקרי טוקסיקולוגיה של מנה חוזרת ונשנית אצל כלבים, נצפתה "דלקת פריווסקולרית הפיכה של מערכת העצבים המרכזית. עם זאת, דלקת זו לא זוהתה במינונים גבוהים פי 9 מאלה של בני אדם (בעת מתן מינונים של 0.5 ו -1 מ"ג) השפעה זו לא התרחש במחקרים של מינון חוזר במינים אחרים, כולל קופים שטופלו באנטקוויר מדי שנה במשך שנה אחת במינונים של פי 100 מהמינונים הניתנים בבני אדם.
במחקרי טוקסיקולוגיה של הרבייה בהם ניתנה לבעלי חיים אנטקוויר במשך 4 שבועות, לא נצפתה אובדן פוריות בחולדות זכרים או נקבות במינונים גבוהים. שינויים באשכים (ניוון צינורי זרעי) נצפו במחקרי טוקסיקולוגיה של מנה חוזרת במכרסמים ובכלבים במינונים פי 26 מהמינונים הניתנים בבני אדם. שינויים באשכים לא נצפו במחקר של שנה אחת של קופים. בחולדות וארנבות בהריון שניתנו אנטקוויר, שום רמה ממשית של עובריות או רעילות אימהית לא התאימה למינונים פי 21 מהמינונים הניתנים בבני אדם. במינונים גבוהים נצפו ההשפעות הבאות בחולדות: רעילות מצד האם, רעילות עוברית-עוברית (ספיגה), ירידה במשקל גוף העובר,
זנב וחוליות, הפחתת עצמות (של החוליות, עצמות הירך והפלנגות) וחוליות מותניות נוספות. במינונים גבוהים נצפו ההשפעות הבאות בארנבים: רעילות עוברית-עוברית (ספיגה), הפחתת אוסיפיקציה (של עצם ההיואיד), עלייה במקרים של הצלע ה -13. במחקר פרי-פוסט בחולדות זה לא היה לא נצפו תופעות לוואי בצאצאים. במחקר נפרד שבו ניתנה אנטקוויר במינונים של 10 מ"ג לק"ג לחולדות בהריון ומניקות, נצפתה חשיפה עוברית לאנטקוויר והפרשת אנטקוויר בחלב. בחולדות נעורים שטופלו באנטקוויר מהיום הרביעי עד השמונים לאחר הלידה, נצפתה תגובה מופחתת במידה מסוימת לגירויים אקוסטיים במהלך תקופת ההחלמה (110-114 ימים לאחר הלידה) אך לא במהלך תקופת הניהול בערכי AUC גבוה פי 92 מאלה של בני אדם במינון של 0.5 מ"ג או במינון ילדים שווה ערך. בהתחשב בשולי החשיפה, ממצא זה נחשב ללא רלוונטי קליני.
גנוטוקסיות לא נצפתה גם בבדיקת המוטגניות החיידקית של איימס, בבדיקת המוטציה של גן התא ביונקים או בבדיקת טרנספורמציה של תאים עובריים באוגר סורי. גם מחקר מיקרו -גרעין וגם מחקר תיקון DNA בחולדות היו שליליות. אנטקוויר היה קלסטוגני בתרבויות לימפוציטים אנושיות בריכוזים גבוהים משמעותית מאלו שהושגו במסגרת הקלינית.
במחקרי הסרטן של שנתיים: בעכברים זכרים, עלייה במקרים של סרטן ריאות במינונים ≥ 4 ופי 2 מהמינונים בבני אדם במינונים של 0.5 מ"ג ו -1 מ"ג, בהתאמה. להתפתחות הגידול קדמה ריבוי של פנוציטים בריאה, אולם לא נצפתה אצל חולדות, כלבים או קופים, מה שמרמז כי אירוע המפתח בהתפתחות סרטן הריאות בעכברים הוא כנראה ספציפי למינים. ההשפעות הבאות היו נצפתה עם ניהול לפרקי זמן ארוכים: עלייה במקרים של סוגים אחרים של גידולים הכוללים גליומה במוח אצל חולדות ונקבות, סרטן כבד בעכברים זכרים, גידולים שפירים בכלי הדם בעכברים נקבות ואדנומות וקרצינומות של הכבד בחולדות. עם זאת, לא ניתן לקבוע השפעה מדויקת על רמות.החיזוי של תצפיות כאלה בבני אדם אינו ידוע.
06.0 מידע פרמצבטי -
06.1 מרכיבים -
ליבת הטאבלט:
קרוספובידון
מונוהידראט לקטוז
מגנזיום סטיארט
תאית מיקרו -גבישית
פובידון
ציפוי טאבלט:
טיטניום דו - חמצני
היפרומלוז
מקרוגול 400
פוליסורבט 80 (E433)
06.2 חוסר התאמה "-
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף "-
2 שנים
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון -
שַׁלפּוּחִית:
אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס. אחסן בקופסה המקורית.
בקבוקים:
אין לאחסן מעל 25 ° C. שמור על הבקבוק סגור היטב.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה -
כל קופסה מכילה:
§ 30 x 1 לוח מצופה סרט; 3 שלפוחיות של 10 x 1 טבליה מצופה סרט, כל שלפוחית יחידה מחוררת Alu / Alu, או:
§ 90 x 1 לוח מצופה סרט; 9 שלפוחיות של 10 x 1 טבליה מצופה סרט, כל שלפוחית יחידה מחוררת Alu / Alu
בקבוק פוליאתילן (HDPE) בצפיפות גבוהה עם סגירה עמידה בפני ילדים הפוליפרופילן, המכיל 30 טבליות מצופות סרט. כל קופסה מכילה בקבוק אחד.
לא כל גודל האריזה וסוגי המכולות עשויים להיות משווקים.
06.6 הוראות שימוש וטיפול -
יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.
07.0 מחזיק "רשות השיווק" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
פארק העסקים אוקסברידג '
כביש סנדרסון
Uxbridge UB8 1DH
בְּרִיטַנִיָה
08.0 מספר אישור השיווק -
שַׁלפּוּחִית: האיחוד האירופי/1/06/343/003
037221076
האיחוד האירופי/1/06/343/006
בקבוק: האיחוד האירופי/1/06/343/001
037221052
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור -
תאריך האישור הראשון: 26 ביוני 2006
תאריך החידוש האחרון: 26 ביוני 2011
10.0 תאריך עדכון הטקסט -
D.CCE אוגוסט 2014