דופלאבין - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

דופלאבין - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: קלופידוגרל, חומצה אצטילסליצילית

DuoPlavin 75 מ"ג / 75 מ"ג טבליות מצופות סרט

תוספות אריזה של Duoplavin זמינות למידות האריזה:

DuoPlavin 75 מ"ג / 75 מ"ג טבליות מצופות סרט
DuoPlavin 75 מ"ג / 100 מ"ג טבליות מצופות סרט

אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Duoplavin? לשם מה זה?

DuoPlavin מכיל clopidogrel וחומצה אצטילסליצילית (ASA), והיא שייכת לקבוצת תרופות הנקראות תרופות נוגדות טסיות. טסיות דם הן אלמנטים בגודל מיקרוסקופי של הדם המתגבשים יחד במהלך קרישת הדם. על ידי מניעת היווצרות זו בסוגים מסוימים של כלי דם (הנקראים עורקים), חומרים נוגדי טסיות מפחיתים את האפשרות לקרישי דם (תופעה הנקראת אטרתרומבוזיס).

DuoPlavin נלקח על ידי מבוגרים כדי למנוע קרישי דם בעורקים מוקשים שיכולים לגרום לאירועים טרומבוטיים (כגון שבץ, התקף לב או מוות).

DuoPlavin נקבע לך במקום שתי תרופות נפרדות, clopidogrel ו- ASA, כדי לסייע במניעת קרישי דם מכיוון שסבלת בעבר מכאב חזה חמור המכונה 'אנגינה לא יציבה' או התקף לב (התקף לב). כדי לטפל במצב זה, ייתכן שהרופא שלך הציב סטנט בעורק החסום או המצומק שלך כדי לשחזר את זרימת הדם.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Duoplavin

אין ליטול DuoPlavin

אם אתה אלרגי לקלופידוגרל, חומצה אצטילסליצילית (ASA) או כל אחד ממרכיבי התרופה האחרים.
אם אתה אלרגי לתרופות אחרות הנקראות תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, המשמשות בדרך כלל לטיפול במצבים כואבים ו / או דלקתיים של שרירים או מפרקים.
אם יש לך מצב רפואי הכולל שילוב של אסתמה, הפרשות מהאף (נזלת) ופוליפים מהאף (סוג של גדילה באף).
אם יש לך דימום פעיל, כגון כיב קיבה או דימום באזור המוח.
אם יש לך מחלת כבד חמורה.
אם יש לך מחלת כליות חמורה.
אם את בשליש האחרון של ההריון

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Duoplavin

אם מתרחשים אחד מהמצבים המפורטים להלן, דווח לרופא לפני נטילת DuoPlavin:

אם יש לך סיכון לדימום כגון:

מצב רפואי המעמיד אותך בסיכון לדימום פנימי (כגון "כיב קיבה")
הפרעת דם הגורמת לך להיות חשוף לדימום פנימי (דימום בתוך כל רקמה, איבר או מפרק בגוף)
פציעה קשה לאחרונה
ניתוח לאחרונה (כולל ניתוח שיניים)
ניתוח מתוזמן (כולל ניתוח שיניים) בשבעת הימים הקרובים אם היה לך קריש דם בעורק המוח (שבץ איסכמי) שהתרחש בשבעת הימים האחרונים
אם יש לך מחלת כליות או כבד
אם סבלת בעבר מאסטמה או שהיתה לך תגובות אלרגיות כלשהן, כולל תגובה לכל תרופה המשמשת לטיפול במחלה שלך
אם יש לך צנית,
אם יש לך מצב המכונה חסר גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז (G6PD), בשל הסיכון לאנמיה מסוימת (ספירת תאי דם אדומים נמוכה).

בזמן נטילת DuoPlavin:

עליך ליידע את הרופא שלך

במקרה שאתה צריך לעבור ניתוח (כולל ניתוח שיניים)
אם אתה סובל מכאבי בטן או בטן או "דימום בבטן או במעיים" (צואה אדומה או שחורה)
עליך לספר לרופא מיד אם אתה מפתח מצב רפואי המכונה טרומבוציטופנית טרומבוטית או PTT הכולל חום וחבלות מתחת לעור המופיעים כנקודות אדומות, עם או בלי עייפות קיצונית בלתי מוסברת, בלבול, הצהבה של העור או העיניים (צהבת) ).
אם אתה חותך או פוגע בעצמך, ייתכן שיחלוף זמן רב מהרגיל עד שהדימום יפסיק. זאת בשל אופן הפעולה של התרופה מכיוון שהיא מונעת היווצרות קרישי דם. עבור חתכים ופציעות קלות, כגון חיתוך עצמך או גילוח, בדרך כלל זו לא בעיה. עם זאת, אם אתה מודאג מהדימום שלך, עליך לפנות לרופא מיד (ראה סעיף "תופעות לוואי אפשריות").
הרופא שלך עשוי להזמין בדיקות דם.

ילדים ומתבגרים

השימוש ב- DuoPlavin אינו מומלץ לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18. קיים קשר אפשרי בין חומצה אצטילסליצילית (ASA) לבין תסמונת ריי כאשר תרופות המכילות ASA נלקחות על ידי ילדים או מתבגרים עם זיהום ויראלי. תסמונת ריי היא מחלה נדירה ביותר שיכולה להיות קטלנית.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Duoplavin

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

תרופות מסוימות עשויות להשפיע על השימוש ב- DuoPlavin או להיפך.

עליך במיוחד לספר לרופא אם אתה נוטל:

תרופות נוגדות קרישה דרך הפה, תרופות המשמשות להפחתת קרישת הדם
ASA או תרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית אחרת, המשמשת בדרך כלל לטיפול במצבים כואבים ו / או דלקתיים של שרירים או מפרקים
הפרין או כל תרופה נוספת להזרקה המשמשת להפחתת קרישת הדם
אומפרזול, אזומפראזול או סימטידין, תרופות המשמשות לטיפול בבעיות קיבה מתוטרקסט, תרופה המשמשת לטיפול במחלות מפרקים קשות (דלקת מפרקים שגרונית) או מחלות עור (פסוריאזיס)
probenecid, benzbromarone או sulfinpyrazone, תרופות המשמשות לטיפול בצנית
fluconazole, voriconazole, ciprofloxacin או chloramphenicol, תרופות המשמשות למאבק בזיהומים חיידקיים ופטריות.
carbamazepine או oxcarbazepine, תרופות לטיפול בצורות מסוימות של אפילפסיה
טיקלופידין, תרופות נוגדות טסיות אחרות,
מעכב ספיגה מחדש של סרוטונין סלקטיבי (כולל, אך לא רק, פלוקסטין או פלובוקסמין), תרופות המשמשות בדרך כלל לטיפול בדיכאון,
מוקובלמיד, תרופה המשמשת לטיפול בדיכאון.

עליך להפסיק כל טיפול אחר ב- clopidogrel בעת נטילת DuoPlavin.

שימוש מדי פעם ב- ASA (לא יעלה על 1,000 מ"ג תוך 24 שעות) בדרך כלל לא אמור לגרום לבעיות, אך יש לדון בשימוש ממושך ב- ASA בנסיבות אחרות עם הרופא או הרוקח.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אין להשתמש בתרופה זו במהלך השליש השלישי להריון.

עדיף לא להשתמש בתרופה במהלך השליש הראשון והשני להריון.

אם הינך בהריון או חושד כי הינך בהריון, דווח לרופא או לרוקח לפני נטילת DuoPlavin. אם הינך נכנסת להריון בעת נטילת DuoPlavin יש להתייעץ עם הרופא שלך מיד, שכן מומלץ לא ליטול DuoPlavin במהלך ההריון.

אסור להניק בעת השימוש בתרופה זו.

אם את מניקה או מתכננת להניק, היוועצי ברופא לפני נטילת התרופה.

שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.

נהיגה ושימוש במכונות

אין סיכוי ש- DuoPlavin ישפיע על היכולת לנהוג או להשתמש במכונות.

DuoPlavin מכיל לקטוז

אם הרופא שלך אמר לך שיש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים (למשל לקטוז), התייעץ עם הרופא שלך לפני נטילת התרופה.

DuoPlavin מכיל שמן קיק מוקשה

זה יכול לגרום לקלקול קיבה ושלשולים.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Duoplavin: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם אינך בטוח, פנה לרופא או לרוקח.

המינון המומלץ הוא טבלית DuoPlavin אחת ליום, אותה יש ליטול דרך הפה עם כוס מים במהלך הארוחות או בין הארוחות.

עליך ליטול את התרופה באותה שעה בכל יום.

בהתאם למצבך, הרופא יקבע את משך הטיפול ב- DuoPlavin. אם קיבלת התקף לב, יש לרשום את התרופה למשך 4 שבועות לפחות. בכל מקרה, יש ליטול DuoPlavin כל עוד הרופא מוצא צורך בכך.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Duoplavin

אם אתה לוקח יותר DuoPlavin ממה שאתה צריך

פנה לרופא או למחלקת החירום של בית החולים הקרוב לסיכון מוגבר לדימום.

אם שכחת לקחת DuoPlavin

אם שכחת ליטול מנה, אך זכור תוך 12 שעות מהזמן הרגיל שלך, קח מיד טבליה אחת ולאחר מכן קח את המנה הבאה בזמן הרגיל.

אם עברו יותר מ -12 שעות, פשוט קח את המנה הבאה בזמן הרגיל. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה.

עבור אריזות של 14, 28 ו -84 טבליות, אתה יכול לבדוק את היום בו נלקחה הלוח האחרון של DuoPlavin על ידי בדיקת לוח השנה המודפס על השלפוחית.

אם תפסיק לקחת DuoPlavin

אין להפסיק את הטיפול אלא אם כן הרופא שלך מבקש ממך. לפני הפסקת הטיפול או התחלתו מחדש, פנה לרופא.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Duoplavin

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

צור קשר עם הרופא שלך מיד אם:

חום, סימני זיהום או חולשה קשה. תופעות אלו עשויות לנבוע מירידה נדירה בכמה תאי דם
סימנים לבעיות בכבד כגון הצהבה של העור ו / או העיניים (צהבת), עם או בלי דימום שמופיע מתחת לעור כנקודות אדומות ו / או בלבול (ראה סעיף "אזהרות ואמצעי זהירות")
נפיחות בפה או הפרעות עור כגון פריחה, גירוד, שלפוחיות. אלה יכולים להיות סימנים לתגובה אלרגית

תופעת הלוואי השכיחה ביותר המדווחת על DuoPlavin היא דימום. דימום עלול להתבטא בדימום בבטן או במעיים, חבורות, חבורות (דימום חריג או חבורות מתחת לעור), דימום מהאף, דם בשתן. במקרים בודדים, דיווחו גם דימום בעין, תוך גולגולתי. (במיוחד אצל קשישים), בריאות ובמפרקים.

אם אתה נתקל בדימום ממושך בעת נטילת DuoPlavin

אם אתה חותך או פוגע בעצמך, ייתכן שיחלוף זמן רב מהרגיל עד שהדימום יפסיק. זאת בשל אופן פעולתה של התרופה מכיוון שהיא מונעת היווצרות קרישי דם. עבור חתכים ופציעות קלות, כגון חיתוך עצמך או גילוח, בדרך כלל זו לא בעיה. עם זאת, אם אתה מודאג מהדימום שלך, עליך לפנות לרופא מיד (ראה סעיף 2 'אזהרות ואמצעי זהירות').

תופעות לוואי אחרות כוללות:

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 חולים):

שלשולים, כאבי בטן, בעיות עיכול וצרבת.

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 100 חולים):

כאבי ראש, כיב קיבה, הקאות, בחילות, עצירות, עודפי גזים בקיבה או במעיים, פריחה, גירוד, סחרחורת, תחושת עקצוץ וחוסר תחושה.

תופעות לוואי נדירות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 1000 חולים):

סְחַרחוֹרֶת

תופעות לוואי נדירות ביותר (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 10,000 חולים):

צהבת (הצהבה של העור ו / או העיניים); צרבת ו / או ושט (גרון), כאבי בטן עזים עם או בלי כאבי גב; חום, קוצר נשימה הקשור לעיתים בשיעול; תגובות אלרגיות כלליות (למשל; תחושת חום נרחבת עם חולשה כללית פתאומית עד התעלפות) נפיחות הפה; שלפוחיות העור; אלרגיה לעור; צריבה בפה (סטומטיטיס); ירידה בלחץ הדם; בלבול; הזיות; כאבים במפרקים; כאבי שרירים; שינויים בטעם, דלקת בכלי עורק קטנים.

תופעות לא רצויות עם תדירות לא ידועה (לא ניתן להעריך את התדירות מהנתונים הזמינים):

כיב מחורר, צלצול באוזניים, אובדן שמיעה, תגובות אלרגיות פתאומיות מסכנות חיים, מחלת כליות, היפוגליקמיה, צנית (מצב המאופיין בכאבי פרקים ונפיחות הנגרמים על ידי גבישי חומצת שתן), החמרה באלרגיות למזון וצורה מסוימת של אנמיה (מספר נמוך של כדוריות דם אדומות) (ראה סעיף "אזהרות ואמצעי זהירות".

כמו כן, הרופא שלך יכול לזהות שינויים בבדיקות הדם או השתן שלך.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי הקרטון והשלפוחית לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.

אחסן מתחת ל 25 ° C.

אל תשתמש בתרופה אם אתה מבחין בסימנים ניכרים להידרדרות.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מה מכיל DuoPlavin

החומרים הפעילים הם קלופידוגרל וחומצה אצטילסליצילית (ASA).כל טבליה מכילה 75 מ"ג קלופידוגרל (כמימן גופרתי) ו -75 מ"ג חומצה אצטילסליצילית. שאר המרכיבים הם:

ליבת הטאבלט: מניטול (E421), מקרוגול 6000, תאית מיקרו-גבישית, תאית הידרוקסיפרופיל חלופית נמוכה, עמילן תירס, שמן קיק מוקשה, (ראו סעיף "DuoPlavin מכיל שמן קיק מוקשה"), חומצה סטארית וסיליקה נטולת מים קולוידיים.
ציפוי טבליות: מונוהידראט לקטוז (ראה סעיף "DuoPlavin מכיל לקטוז"), היפרומלוז (E464), דו תחמוצת טיטניום (E171), טריאצין (E1518), תחמוצת ברזל צהובה (E172)
חומר ליטוש: שעוות קרנובה

איך נראה DuoPlavin ותכולת האריזה

טבליות DuoPlavin 75 מ"ג / 75 מ"ג הן אליפסה, מעט קמורות, צהובות, מצופות בסרט, מובלטות עם "C75" בצד אחד ו- "A75" בצד השני. DuoPlavin מסופק בקרטונים המכילים:

14, 28, 30 ו -84 טבליות בשלפוחיות אלומיניום / אלומיניום
טבליה 30x1, 50x1, 90x1 ו 100x1 במפח של אלומיניום / אלומיניום מחורר במינון יחיד.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Duoplavin ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אחרות והנקה הריון 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות0.5.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיילי 06.1 חומרים 06.2 תאימות 06.2 תאימות אמצעי זהירות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.00 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך DE האישור הראשון או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, מלא מידע על מינון הפנייה הפנימי 12.0 לתרופות הקנה, הוראות פירוט נוספות על איכות

01.0 שם התרופה

DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG טבליות מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מצופה בסרט מכילה 75 מ"ג קלופידוגרל (כממן גופרתי) ו -75 מ"ג חומצה אצטילסליצילית (ASA).

מרכיבים עם השפעות ידועות:

כל טבליה מצופה בסרט מכילה 7 מ"ג לקטוז ו -3.3 מ"ג של שמן קיק מוקשה.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט (טאבלט).

צהוב, סגלגל, מעט קמור, חרוט עם "C75" בצד אחד ו- "A75" בצד השני.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

DuoPlavin מסומן במניעת אירועים אטרותרומבוטיים בחולים מבוגרים שכבר מטופלים ב- clopidogrel וחומצה אצטילסליצילית (ASA).

DuoPlavin היא תרופה המורכבת משילוב של מינון קבוע המיועד להמשך הטיפול ב:

• תסמונת כלילית חריפה ללא הגבהה של קטע ST (אנגינה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q), כולל מטופלים שעברו מיקום סטנט לאחר התערבות כלילית כלילית

• תסמונת כלילית חריפה עם עליית מקטע ST בחולי טיפול תרופתי המועמדים לטיפול תרומבוליטי.

למידע נוסף ראו סעיף 5.1.

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

מבוגרים וקשישים

DuoPlavin ניתנת כמנה יומית אחת של 75 מ"ג / 75 מ"ג.

DuoPlavin נלקח לאחר תחילת הטיפול ב- clopidogrel ו- ASA הניתן בנפרד.

- בחולים עם תסמונת כלילית חריפה ללא גובה קטע ST (אנגינה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q): משך הטיפול האופטימלי לא נקבע רשמית. נתוני ניסויים קליניים תומכים בשימוש של עד 12 חודשים והתועלת המרבית נצפתה לאחר 3 חודשים (ראה סעיף 5.1). אם הופסק DuoPlavin, המטופלים יכולים להרוויח מהמשך הטיפול בתרופה אחת נגד טסיות.

- בחולים עם אוטם שריר הלב החריף עם עליית קטע ST: יש להתחיל את הטיפול בהקדם האפשרי לאחר הופעת התסמינים ולהמשך לפחות 4 שבועות. התועלת בשילוב של clopidogrel עם ASA מעבר לארבעה שבועות לא נחקרה במסגרת זו (ראה סעיף 5.1) אם הופסק DuoPlavin, המטופלים יכולים להרוויח מהמשך הטיפול בתרופה אחת נגד טסיות.

אם אתה מתגעגע למנה:

• בתוך 12 שעות מהשעה הקבועה: המטופלים צריכים ליטול את המינון באופן מיידי ולקחת את המנה הבאה בזמן הקבוע.

• מעבר ל -12 שעות: המטופלים צריכים ליטול את המינון בזמן הקבוע ולא לתקן שתי מנות במקביל.

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של DuoPlavin בילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18. טרם נקבעו. DuoPlavin אינו מומלץ באוכלוסייה זו.

אי ספיקת כליות

אין להשתמש ב- DuoPlavin בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (ראה סעיף 4.3).

הניסיון הטיפולי בחולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני מוגבל (ראה סעיף 4.4) לכן מומלץ להיזהר בשימוש ב- DuoPlavin בחולים אלה.

אי ספיקת כבד

אין להשתמש ב- DuoPlavin בחולים עם ליקוי כבד חמור (ראה סעיף 4.3).

הניסיון הטיפולי בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד, הסובלים מדיאתזה דימומית, הינו מוגבל (ראו סעיף 4.4). לכן מומלץ להיזהר בשימוש ב- DuoPlavin בחולים אלה.

שיטת ניהול

לשימוש בעל פה.

ניתן לתת עם או בלי ארוחות.

04.3 התוויות נגד

בשל הימצאותם של שני המרכיבים בתרופה, DuoPlavin הוא התווית במקרה של:

• רגישות יתר לחומרים הפעילים או לאחד מהחומרים המופיעים בסעיף 6.1.

• אי ספיקת כבד חמורה.

• דימום פתולוגי בעיצומו כגון למשל. בנוכחות כיב פפטי או דימום

תוך גולגולתי.

יתר על כן, בשל הימצאות ASA, השימוש בו אסור גם במקרה של:

• רגישות יתר לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) ולתסמונת אסתמטית, נזלת ופוליפים באף. חולים עם mastocytosis קיימים, בהם שימוש בחומצה אצטילסליצילית יכול לגרום לתגובות רגישות יתר (כולל הלם במחזור הדם עם שטיפה, לחץ דם, טכיקרדיה והקאות).

• אי ספיקת כליות חמורה (פינוי קריאטינין

• שליש שלישי להריון (ראה סעיף 4.6).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

דימום והפרעות המטולוגיות

בגלל הסיכון לדימום ולתגובות שליליות המטולוגיות, יש לשקול ספירת דם מלאה ו / או בדיקות מתאימות אחרות בכל פעם שמתרחשים סימפטומים קליניים המעידים על דימום במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.8) .כאשר שילוב של שני תרופות טסיות טסיות, DuoPlavin צריך יש להשתמש בזהירות בחולים שעלולים להיות בסיכון לדימום מוגבר בעקבות טראומה, ניתוח או מצבים פתולוגיים אחרים ובמטופלים המטופלים בתרופות NSAID אחרות, כולל מעכבי COX-2. הפרין, מעכבי גליקופרוטאין IIb / IIIa, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) יש לעקוב אחרי המטופלים בכל מקרה אחר סימני דימום, כולל דימום סמוי, במיוחד במהלך השבועות הראשונים של הטיפול ו / או לאחר הליכי לב פולשניים או ניתוח. ניהול משותף של DuoPlavin ונוגדי קרישה דרך הפה אינו מומלץ מכיוון שהוא עלול לגרום לעצימות דימום מוגברת (ראה סעיף 4.5).

לפני כל ניתוח ולפני נטילת תרופה חדשה, על המטופלים לספר לרופא ולרופא השיניים שהם מטופלים ב- DuoPlavin. אם מטופל יעבור ניתוח אלקטיבי, יש לבחון מחדש את הצורך בטיפול בשני חומרים נוגדי טסיות ולשקול את האפשרות להשתמש רק בתרופה אחת נגד טסיות. אם המטופלים צריכים להפסיק באופן זמני טיפול נגד טסיות, יש להפסיק את הטיפול ב- DuoPlavin 7 ימים. לפני הניתוח.

DuoPlavin מאריך את זמן הדימום ויש להשתמש בו בזהירות בחולים עם נגעים מועדים לדימום (במיוחד במערכת העיכול והתוך עינית).

כמו כן יש להזהיר את המטופלים כי השימוש ב- DuoPlavin עלול להאריך כל דימום וכי עליהם ליידע את הרופא במקרה של דימום חריג (לפי מיקום או משך הזמן).

טרמבוציטופנית טרומבוטית (PTT)

דווח על תפקוד טרומבוציטופוני טרומבוטי (TTP) לעיתים רחוקות ביותר לאחר השימוש ב- clopidogrel, לפעמים לאחר חשיפה קצרה. הדבר מאופיין בטרומבוציטופניה ובאנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית הקשורה לבעיות נוירולוגיות, תפקוד כלייתי או חום.

TTP הוא מצב שעלול להיות קטלני הדורש טיפול מיידי כולל פלסמהפרזה.

המופיליה נרכשת

דווח על המופיליה שנרכשה בעקבות השימוש ב- clopidogrel. במקרה של הארכה חלקית של Thromboplastin Time (aPTT) מופעל עם או בלי דימום מתמשך, יש לשקול המופיליה נרכשת. חולים עם אבחנה מאושרת של המופיליה נרכשת צריכים להיות מנוהלים ומטופלים על ידי מומחים רפואיים. יש להפסיק את הטיפול ב- clopidogrel.

התקף איסכמי חולף או שבץ

השילוב של ASA עם clopidogrel הראה דימום גדול יותר בחולים עם התקף איסכמי חולף או שבץ שבסיכון גבוה להישנות אירועים איסכמיים.

ציטוכרום P450 2C19 (CYP2C19)

פרמקוגנטיקה: כאשר קלופידוגרל ניתנת במינון המומלץ לחולים מטבוליזם ירודים של CYP2C19, היווצרות המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל מצטמצמת וההשפעה על תפקוד הטסיות מינורית. קיימות בדיקות לזיהוי גנוטיפ CYP2C19 של המטופל.

מכיוון ש- clopidogrel הופך למטבוליט הפעיל שלו בין השאר על ידי CYP2C19, השימוש בתרופות המעכבות את פעילות האנזים הזה צפוי להביא לירידה ברמות התרופתיות של המטבוליט הפעיל של clopidogrel. הרלוונטיות הקלינית של אינטראקציה זו אינה ודאית. כאמצעי זהירות, יש להימנע משימוש במקביל במעכבי CYP2C19 חזקים או מתונים (ראו סעיף 4.5 לרשימת מעכבי CYP2C19; ראו גם סעיף 5.2).

תגובות צולבות בין טיאנופירידינים

יש להעריך את המטופלים לגבי ההיסטוריה הקלינית של רגישות יתר לטינופירידינים (כגון קלופידוגרל, טיקלופידין, פראסוגרל) מכיוון שדווח על תגובת צולבת בקרב תינופירידינים (ראה סעיף 4.8). תאנופירידינים עלולים לגרום לתגובות אלרגיות בינוניות עד חמורות כגון פריחה, אנגיואדמה או תגובות צולבות המטולוגיות כגון טרומבוציטופניה ונויטרופניה. לחולים שחוו תגובה אלרגית ו / או המטולוגית קודמת לתיאנופירידין אחד עלולים להיות סיכון מוגבר לפתח אותה או "תגובה אחרת" לטיאנופירידין אחר. מומלץ לעקוב אחר סימנים של רגישות יתר בחולים עם אלרגיה ידועה לתינופירידינים.

מומלץ להיזהר בשל הימצאות ASA

• בחולים עם היסטוריה של אסתמה או הפרעות אלרגיות, בשל הסיכון המוגבר לתגובות רגישות יתר

• בחולים עם צנית, שכן מינונים נמוכים של ASA מעלים את ריכוזי השתן

• בילדים ובצעירים מתחת לגיל 18, שכן קיים קשר אפשרי בין ASA לתסמונת ריי. תסמונת ריי היא מחלה נדירה ביותר שיכולה להיות קטלנית.

• יש לתת תרופה זו בפיקוח רפואי צמוד בחולים הסובלים מחוסר גלוקוז 6 פוספט דהידרוגנאז (G6PD), בשל הסיכון להמוליזה (ראה סעיף 4.8).

מערכת העיכול (GI)

יש להשתמש בזהירות DuoPlavin בחולים עם היסטוריה של כיב פפטי או דימום במערכת העיכול או עם הפרעות קלות יותר במערכת העיכול העליונה מכיוון שהם עלולים להיגרם מכיבי קיבה שעלולים להוביל לדימום קיבה. דווח על תופעות לוואי של מערכת העיכול (GI) כולל כאבי בטן, צריבה, בחילות, הקאות ודימום במערכת העיכול. הפרעות קלות יותר במערכת העיכול, כגון הפרעות בעיכול, הן שכיחות ויכולות להתרחש בכל עת במהלך הטיפול. עקוב אחר סימנים של כיב במערכת העיכול. ודימום, גם בהיעדר הפרעות קודמות במערכת העיכול יש ליידע את המטופלים על הסימנים והתסמינים של תופעות לוואי במערכת העיכול ואילו אמצעים לנקוט אם הם מתרחשים (ראה סעיף 4.8).

חומרים עזר

DuoPlavin מכיל לקטוז. חולים הסובלים מבעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור ב- Lapp-lactase או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים לקחת את התרופה.תרופה זו מכילה שמן קיק מוקשה שיכול לגרום לבעיות קיבה ושלשולים.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

נוגדי קרישה דרך הפה

אין צורך במתן שיתוף של DuoPlavin ונוגדי קרישה דרך הפה מכיוון שהוא עלול לגרום לעצימות דימום מוגברת (ראה סעיף 4.4). למרות, מתן קלופידוגרל 75 מ"ג ליום לא שינה את הפרמקוקינטיקה של S-warfarin או את ה- Normalized Ratio (INR) בחולים המטופלים בטיפול ארוך טווח ב- warfarin, מתן שיתוף של clopidogrel ו- warfarin מגביר את הסיכון לדימום עקב ההשפעות בלתי תלוי בהמוסטזיס.

מעכבי גליקופרוטאין IIb / IIIa

יש להשתמש בזהירות DuoPlavin בחולים הנוטלים מעכבי גליקופרוטאין IIb / IIIa במקביל (ראה סעיף 4.4).

הפרין

במחקר קליני שנערך בנבדקים בריאים, לאחר מתן קלופידוגרל לא היה צורך לשנות את המינון של הפרין וגם לא השתנתה השפעת ההפרין על הקרישה. מתן שיתוף של הפרין לא השפיע על עיכוב צבירת הטסיות הנגרמת על ידי קלופידוגרל. אפשרית אינטראקציה פרמקודינמית בין DuoPlavin להפרין, עם סיכון מוגבר לדימום. לכן, יש להשתמש בזהירות במקביל (ראה סעיף 4.4).

טרומבוליטיקה

הבטיחות של טיפול מקביל של תרופות מסוג טרומבוליטי ספציפי של קלופידוגרל, פיברין או הפרינים נחקרה בחולים עם אוטם שריר הלב החריף. שכיחות הדימום המשמעותי מבחינה קלינית הייתה דומה לזו שנצפתה כאשר ניתנו תרופות טרומבוליטיות והפרין יחד עם ASA (ראה סעיף 4.8). בטיחות הטיפול במקביל של DuoPlavin ותרופות טרומבוליטי אחרות לא נקבעה באופן רשמי ויש לבצע זאת בזהירות ( ראה סעיף 4.4).

תרופות NSAID

במחקר קליני שנערך בקרב מתנדבים בריאים, הניהול הנלווה של קלופידוגרל ונפרוקסן גרם לדימום מוגבר במערכת העיכול הסמויה. כתוצאה מכך, השימוש במקביל בתרופות NSAID כולל מעכבי COX-2 אינו מומלץ (ראה סעיף 4.4).

נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שאיבופרופן עשוי לעכב את ההשפעה של אספירין במינון נמוך על צבירת טסיות כאשר הוא מנוהל במקביל. עם זאת, המגבלות של נתונים אלה וחוסר הוודאות סביב החזרת הנתונים לשעבר vivo מהמצב הקליני מרמז כי לא ניתן להסיק מסקנות נחרצות לגבי שימוש קבוע באיבופרופן וכי אין כל השפעה רלוונטית מבחינה קלינית עלולה להיחשב כשימוש מדי פעם באיבופרופן (ראה סעיף 5.1).

מטמיזול

Metamizole עשוי להפחית את ההשפעה של ASA על צבירת טסיות כאשר נלקח במקביל. לכן, יש להשתמש בשילוב זה בזהירות בחולים הנוטלים מינונים נמוכים של ASA להגנה קרדיו.

מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI)

מאחר ש- SSRI משפיעים על הפעלת טסיות הדם ומגבירים את הסיכון לדימום, יש לבצע טיפול זהיר של תרופות SSRI עם קלופידוגרל בזהירות.

טיפול מקביל אחר עם קלופידוגרל

מכיוון ש- clopidogrel הופך למטבוליט הפעיל שלו בין השאר על ידי CYP2C19, השימוש בתרופות המעכבות את פעילות האנזים הזה צפוי להביא לירידה ברמות התרופתיות של המטבוליט הפעיל של clopidogrel. הרלוונטיות הקלינית של אינטראקציה זו היא לא בטוח. כאמצעי זהירות, יש להימנע משימוש במקביל במעכבי CYP2C19 חזקים או מתונים (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

תרופות המעכבות CYP2C19 כוללות אומפרזול ואסומפראזול, פלוווקסמין, פלוקסטין, מוקובלמיד, ווריקונזול, פלוקונזול, טיקלופידין, ציפרלקס, צימטדין, קרבמזפין, אוקסקרבזפין וכלוראמפניקול.

מעכבי משאבת פרוטון (PPI):

מתן אומפרזול, מנה אחת של 80 מ"ג ליום וקלופידוגרל במקביל ובהפרש של 12 שעות זה מזה, הפחית את החשיפה למטבוליט הפעיל ב -45% (מינון העמסה) וב -40% (מינון תחזוקה). הירידה הייתה קשורה לירידה. בעיכוב צבירת הטסיות ב -39% (מנת טעינה) ו- 21% (מינון תחזוקה). אינטראקציה דומה. נתונים סותרים על ההשלכות הקליניות של אינטראקציה פרמקוקינטית זו (PK) / פרמקודינמית (PD) מבחינת אירועים קרדיווסקולאריים גדולים דווחו במחקרים קליניים ותצפיתיים כאחד. כאמצעי זהירות, יש להימנע משימוש במקביל באומפרזול או באסומפראזול (ראה סעיף 4.4).

הפחתה ניכרת פחות בחשיפה למטבוליטים נצפתה עם pantoprazole ו- lansoprazole.

ריכוז הפלזמה של המטבוליט הפעיל הופחת ב -20% (מינון טעינה) ו -14% (מינון תחזוקה) במהלך טיפול במקביל בפנטופראזול 80 מ"ג פעם ביום. זה היה קשור לירידה במעכב צבירת הטסיות הממוצע של 15% ו -11%, בהתאמה. תוצאות אלו מצביעות על כך שניתן לתת קלופידוגרל באמצעות pantoprazole.

אין עדות לכך שתרופות אחרות להורדת חומצת קיבה כגון חוסמי H2 (למעט צימטידין שהוא מעכב CYP2C19) או חומצות חומצה מפריעות לפעילות נוגדת הטסיות של קלופידוגרל.

תרופות אחרות

מחקרים קליניים רבים אחרים נערכו עם clopidogrel וטיפולים נלווים אחרים לחקר אינטראקציות פרמקודינמיות ופרוקוקינטיות אפשריות. לא נצפו אינטראקציות פרמקודינמיות רלוונטיות כאשר ניתנה קלופידוגרל עם אטנולול או ניפדיפין בלבד או בשילוב. יתר על כן, הפעילות הפרמקודינמית של קלופידוגרל לא הושפעה באופן מובהק מהשימוש בו זמנית של פנוברביטל או אסטרוגן.

הפרמקוקינטיקה של דיגוקסין ותאופילין לא הושפעה מניהול משותף עם קלופידוגרל. חומצות נוגדות חומצה לא שינו את ספיגת הקלופידוגרל.

נתונים ממחקר CAPRIE מצביעים על כך שניתן לנהל בבטחה במקביל ל- clopidogrel פניטואין וטולבוטמיד שעוברים חילוף חומרים על ידי CYP2C9.

טיפולים מקבילים אחרים עם ASA

דווחו אינטראקציות עם מוצרי התרופות הבאים עם ASA:

חומרים אוריקוסוריים (בנזברומרון, פרובנציד, סולפינפירזון)

יש להיזהר מכיוון ש- ASA עשוי לעכב את ההשפעה של תרופות אוריקוסוריות באמצעות חיסול תחרותי של חומצת השתן.

מתוטרקסט

בשל נוכחות ASA, מתוטרקסט המשמש במינונים מעל 20 מ"ג / שבוע צריך להינתן בזהירות במקביל ל- DuoPlavin מכיוון שהאחרון עלול לעכב חיסול בכליות של מטוטרקסט, מה שעלול להוביל לרעילות של מח העצם.

אינטראקציות אחרות עם ASA

כמו כן דווח על אינטראקציות בין התרופות הבאות ומינונים גבוהים יותר (אנטי דלקתיים) של ASA: מעכבי אנזימים להמרת אנגיוטנסין (ACE), אצטאזולמיד, תרופות אנטי אפילפטיות (פניטואין וחומצה פרופאית), חוסמי בטא, תרופות משתנות וחומרים היפוגליקמיים דרך הפה.

אינטראקציות אחרות עם clopidogrel ו- ASA

יותר מ -30,000 חולים נכללו במחקרים קליניים עם clopidogrel + ASA במינוני תחזוקה נמוכים מ- 325 מ"ג או שווים וקיבלו תרופות שונות במקביל, כולל משתנים, חוסמי בטא, מעכבי ACE, חוסמי תעלות סידן, חומרים להורדת כולסטרול, מרחיבי כלי דם, תרופות נוגדות סוכרת. (כולל אינסולין), תרופות אנטי אפילפטיות ואנטגוניסטים גליקופרוטאין IIb / IIIa ללא עדות לאינטראקציות שליליות משמעותיות מבחינה קלינית.

בנוסף למידע המתואר לעיל על אינטראקציות עם תרופות ספציפיות, לא נערכו מחקרי אינטראקציה עם DuoPlavin וכמה תרופות מרפא המנוהלות בדרך כלל לחולים עם מחלת אטרותרומבוטית.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

אין נתונים קליניים על חשיפה ל- DuoPlavin במהלך ההריון. אין להשתמש ב- DuoPlavin במהלך שני השליש הראשון של ההריון אלא אם מצבה הקליני של האישה מחייב טיפול ב- clopidogrel / ASA.

בשל הימצאות ASA, DuoPlavin הוא התווית במהלך השליש השלישי להריון.

קלופידוגרל:

מכיוון שאין נתונים קליניים על חשיפה לקלופידוגרל במהלך ההריון, עדיף להימנע משימוש בדיקלופידוגרל במהלך ההריון כאמצעי זהירות.

מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות על הריון, התפתחות עוברית / עוברית, לידה או התפתחות לאחר הלידה (ראה סעיף 5.3).

כ:

מינונים נמוכים (עד 100 מ"ג ליום):

מחקרים קליניים מצביעים על כך שמינונים של עד 100 מ"ג ליום המוגבלים לשימוש מיילדותי, הדורשים ניטור מומחה, נראים בטוחים.

מינונים של 100-500 מ"ג ליום:

אין ניסיון קליני מספיק בשימוש במינונים מעל 100 מ"ג ליום ועד 500 מ"ג ליום.

לכן ההמלצות להלן למינונים של 500 מ"ג ליום ומעלה תקפות גם לטווח מינון זה.

מינונים של 500 מ"ג ליום ומעלה:

עיכוב סינתזת פרוסטגלנדין יכול להשפיע לרעה על הריון ו / או התפתחות עוברי. נתונים ממחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שיש סיכון מוגבר להפלות, מומים לבביים וגסטרושיזיס לאחר שימוש במעכב סינתזה. פרוסטגלנדינים בתחילת ההיריון הסיכון המוחלט ללב המום גדל מפחות מ -1% לכ -1.5% .ההערכה היא שהסיכון גדל עם המינון ומשך הטיפול.

בבעלי חיים הוכח כי מתן מעכבי סינתזה של פרוסטגלנדינים גורם רעילות רבייה (ראה סעיף 5.3). עד השבוע ה -24 לאמנוריאה (החודש החמישי להריון), אין לתת חומצה אצטילסליצילית אלא אם יש צורך בהחלט. במקרה של מתן חומצה אצטילסליצילית לאישה המנסה להיכנס להריון, או עד השבוע ה -24 לאמנוריאה (חודש חמישי להריון) ), המינון צריך להיות נמוך ככל האפשר ומשך הטיפול קצר ככל האפשר.

מתחילת החודש השישי להריון כל מעכבי סינתזת הפרוסטגלנדינים יכולים לחשוף את העובר ל:

• רעילות לב ריאה (עם סגירה מוקדמת של צינור העורקים ויתר לחץ דם ריאתי);

• תפקוד לקוי של הכליות, שעלול להתפתח לכשל כלייתי עם אוליגו-הידרואמניוס;

האם והיילוד, בסוף ההריון, ל:

• הארכה אפשרית של זמן הדימום, השפעה נגד טסיות שיכולה להתרחש גם במינונים נמוכים מאוד;

• עיכוב התכווצויות הרחם עם עיכוב או הארכת לידה כתוצאה מכך.

הֵרָיוֹן

לא ידוע אם clopidogrel מופרש בחלב האדם. מחקרים בבעלי חיים הראו כי קלופידוגרל מופרש בחלב. ידוע כי ASA מופרש בכמות מוגבלת בחלב האדם.

יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול ב- DuoPlavin.

פוריות

לא ידוע על נתוני פוריות עם DuoPlavin. לא הוכח כי קלופידוגרל משנה את הפוריות במחקרים בבעלי חיים. לא ידוע אם מינון ה- ASA ב- DuoPlavin משנה את הפוריות.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

ל- DuoPlavin אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

Clopidogrel נבדקה לבטיחות ביותר מ- 42,000 חולים שהשתתפו במחקרים קליניים, כולל למעלה מ -30,000 חולים שטופלו ב- clopidogrel + ASA, ויותר מ -9,000 חולים שטופלו במשך שנה אחת או יותר. תגובות שליליות רלוונטיות מבחינה קלינית שנצפו בארבעה מחקרים עיקריים, מחקר CAPRIE (מחקר השוואה בין clopidogrel ו- ASA) ומחקרי CURE, CLARITY ו- COMMIT (מחקרים המשווים clopidogrel בשילוב עם ASA לעומת ASA בלבד) נדונים להלן. במחקר CAPRIE, קלופידוגרל 75 מ"ג ליום היה, באופן כללי, דומה ל- ASA 325 מ"ג ליום ללא קשר לגיל, מין וגזע החולים. בנוסף לניסיון הניסויים הקליניים, דווחו באופן ספונטני על תופעות לוואי אחרות.

דימום הוא התגובה הנפוצה ביותר הן בניסויים קליניים והן בניסיון שלאחר השיווק, כאשר היא דווחה בעיקר במהלך החודש הראשון לטיפול. הדימום היה 9.3%. שכיחות המקרים החמורים הייתה דומה לקלופידוגרל ול- ASA.

במחקר CURE לא היה עודף דימום משמעותי עם clopidogrel + ASA בשבעת הימים שלאחר השתלת מעקף העורקים הכליליים בחולים שהפסיקו את הטיפול יותר מ -5 ימים לפני הניתוח. ימים לפני ניתוח מעקפים, השכיחות הייתה 9.6% עבור clopidogrel + ASA ו- 6.3% ל- ASA בלבד.

במחקר CLARITY נרשמה עלייה כוללת בדימום בקבוצת clopidogrel + ASA בהשוואה לקבוצת ASA בלבד. שכיחות הדימום העיקרי הייתה דומה בין הקבוצות. ממצא זה היה עקבי בכל קבוצות המשנה של המטופלים שהוגדרו לפי מאפייני בסיס ולפי סוג טיפול פיברינוליטי או הפרין. במחקר COMMIT, השיעור הכולל של דימום לא מוחי או לא מוחי של המוח הדימום היה נמוך ודומה בשתי הקבוצות.

טבלה של תגובות שליליות

הטבלה שלהלן מפרטת תגובות שליליות רלוונטיות מבחינה קלינית שנצפו במחקרים קליניים או שדווחו באופן ספונטני עם clopidogrel בלבד, עם ASA בלבד או עם clopidogrel בשילוב עם ASA. תדירותם מוגדרת באמצעות המוסכמות הבאות: שכיחות (≥1 / 100,

סיווג מערכת ואיברים מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר נדיר מאוד, לא ידוע הפרעות במערכת הדם והלימפה טרומבוציטופניה, לוקופניה, אאוזינופיליה נויטרופניה, כולל נויטרופניה חמורה טרומבוטית טרומבוציטופנית (PTT) (ראה סעיף 4.4), אי ספיקת מח עצם, אנמיה אפלסטית, פנקיטופניה, ציטופניה דו -לינארית, אגרנולוציטוזיס, טרומבוציטופניה חמורה, המופיליה נרכשת, גרנולוציטופניה, אנמיה, אנמיה המוליטית בחולים עם חסר גלוקוז 6 פוספט (G6) G6 Hydrogenase) (ראה סעיף 4.4) הפרעות במערכת החיסון הלם אנפילקטי *, מחלת סרום, תגובות אנפילקטואידיות, תגובה צולבת של רגישות יתר בקרב תינופירידינים (כגון טיקלופידין, פראסוגרל) (ראה סעיף 4.4) **, החמרה בתסמיני אלרגיה למזון * הפרעות מטבוליות ואכילה היפוגליקמיה *, צנית * (ראה סעיף 4.4) הפרעות פסיכיאטריות הזיות, בלבול הפרעות במערכת העצבים דימום תוך גולגולתי (דווח על מקרים מסוימים עם תוצאה קטלנית, במיוחד בקרב קשישים), כאבי ראש, paresthesia, סחרחורת שינויים בטעם הפרעות בעיניים דימום תוך עיני (הלחמית, העין, הרשתית) הפרעות אוזניים ומבוך סְחַרחוֹרֶת אובדן שמיעה * או טינטון * פתולוגיות כלי דם המטומה דימום חמור, דימום בפצע כירורגי, דלקת כלי הדם, לחץ דם הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal אפיסטקסיס דימום בדרכי הנשימה (המופטיזה, דימום ריאתי), ברונכוספזם, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית, דלקת ריאות אאוזינופילית, בצקת ריאות לא קרדיוגנית בהקשר לתגובת רגישות יתר כתוצאה משימוש כרוני בחומצה אצטילסליצילית * הפרעות במערכת העיכול דימום במערכת העיכול, שלשולים, כאבי בטן, הפרעות בעיכול כיב קיבה וכיב בתריסריון, דלקת קיבה, הקאות, בחילות, עצירות, גזים דימום רטרופריטוניאלי דימום במערכת העיכול וברטרו -פריטוניאלית עם תוצאה קטלנית, דלקת לבלב, הפרעות במערכת העיכול העליונה (אזופגיטיס, כיב בוושט, ניקוב, דלקת קיבה שחיקה, דואודניטיס שחיקת, כיב / מחיצת קיבה) *, הפרעות במערכת העיכול התחתונה (כיבים ודקים) ileus] ומעי הגס [מעי גס ורקטום], קוליטיס וניקוב מעיים) *, הפרעות במערכת העיכול העליונה *, כגון גסטרלגיה (ראה סעיף 4.4), תגובות קיבה ומערכת העיכול הקשורות בחומצה אצטילסליצילית עשויות להיות קשורות לדימום או לא. , והוא יכול להתרחש בכל מנה של חומצה אצטילסליצילית ובחולים עם או בלי תסמיני אזעקה או היסטוריה קודמת של אירועים קשים במערכת העיכול *. קוליטיס (כולל קוליטיס כיבית או לימפוציטית), סטומטיטיס הפרעות בכבד אי ספיקת כבד חריפה, פגיעה בכבד בעיקר בכבד התא *, הפטיטיס, אנזים בכבד מוגברת *, בדיקת תפקודי הכבד חריגה, הפטיטיס כרונית הפרעות עור ורקמות תת עוריות סימון פריחה, גירוד, דימום בעור (purpura) דרמטיטיס בולוס (נקרוליזה אפידרמיס רעילה, תסמונת סטיבנס ג'ונסון, אריתמה מולטיפורמה), אנגיואדמה, תסמונת רגישות יתר הנגרמת על ידי תרופות, פריחה בתרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (DRESS), פריחה אריתמטית או פילינג, אורטיקריה, אקזמה, ליכוס פלנוס, אריתמה קבועה. הפרעות שריר ושלד וחיבור דימום שריר -שלד (המרתרוזיס), דלקת פרקים, ארתרלגיה, מיאלגיה הפרעות בכליות ובשתן המטוריה אי ספיקת כליות, ליקוי בכליות חריפה (במיוחד בחולים עם ליקוי כלייתי קיים, אי ספיקת לב, תסמונת נפרית או טיפול במקביל עם משתנים) *, גלומרולונפריטיס, עלייה בקריאטינין בדם הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול דימום באתר ההזרקה חום בדיקות אבחון זמן דימום מוגבר, ירידה בנויטרופילים, ירידה בטסיות

* מידע המדווח בספרות ל- ASA בתדירות "לא ידועה".

** מידע הקשור ל- clopipdogrel עם תדירות "לא ידוע".

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

חשוב לדווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור התרופה. הוא מאפשר מעקב רציף אחר איזון התועלת / סיכון של התרופה. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.

04.9 מנת יתר

קלופידוגרל

מנת יתר של קלופידוגרל עלולה להוביל לזמן דימום ממושך ולסיבוכי דימום כתוצאה מכך. אם נצפה דימום, יש לשקול טיפול מתאים.

אין תרופה נוגדת לפעילות הפרמקולוגית של קלופידוגרל אם נדרש תיקון מהיר של זמן דימום ממושך, עירוי טסיות עשוי להפוך את ההשפעות של קלופידוגרל.

התסמינים הבאים קשורים לשיכרון בינוני: סחרחורת, כאבי ראש, טינטון, בלבול ותסמינים במערכת העיכול (בחילות, הקאות וכאבי בטן).

במקרה של שיכרון חמור, מתרחשות הפרעות חמורות במאזן החומצה-בסיס. היפרוונטילציה ראשונית גורמת לאלקלוזיס נשימתי. לאחר מכן מתרחשת חמצת נשימתית עקב ההשפעה המדכאת על מרכז הנשימה. חמצת מטבולית נגרמת גם על ידי נוכחות סליצילטים, מכיוון שלרוב ילדים ותינוקות נראים רק בשלב מתקדם של שיכרון, הם בדרך כלל כבר הגיעו לשלב החמצת.

התסמינים הבאים עשויים להתרחש גם: היפרתרמיה והזעה, המובילים להתייבשות, חוסר שקט, התקפים, הזיות והיפוגליקמיה. דיכאון במערכת העצבים עלול להוביל לתרדמת, להתמוטטות לב וכלי דם ולעצירת נשימה. המינון הקטלני של חומצה אצטילסליצילית הוא 25-30 גרם. ריכוזי הסליצילטים בפלזמה מעל 300 מ"ג / ליטר (1.67 ממול / ליטר) מעידים על שיכרון.

מנת יתר של שילוב המינון הקבוע של clopidogrel / ASA עשויה להיות קשורה לדימום מוגבר ולסיבוכי דימום כתוצאה מהפעילות הפרמקולוגית של clopidogrel ו- ASA.

בצקת ריאות לא קרדיוגנית עלולה להתרחש עם מנת יתר חריפה וכרונית של חומצה אצטילסליצילית (ראה סעיף 4.8).

אם מינון רעיל נבלע, יש צורך באשפוז. במקרה של שיכרון בינוני, אפשר לנסות לגרום להקאה; במקרה של כישלון, יש לציין שטיפת קיבה. לאחר מכן ניתנים פחם פעיל (סופח) ונתרן גופרתי (משלשל). אלקליזציה בשתן (250 ממול נתרן ביקרבונט למשך 3 שעות) עם ניטור pH בשתן מסומנת. במקרה של שיכרון חמור, עדיף טיפול בהמודיאליזה. סימנים אחרים של שכרות יש לטפל בהתבסס על תסמינים.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופות אנטי -טרומבוטיות, תרופות נגד טסיות למעט הפרין, קוד ATC: B01AC30.

מנגנון הפעולה

Clopidogrel הוא תרופת תרופות, אחד המטבוליטים שלו הוא מעכב של צבירת טסיות. Clopidogrel חייב להיות מטבוליזם על ידי אנזימים CYP450 כדי לייצר את המטבוליט הפעיל המעכב את צבירת הטסיות. המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל מעכב באופן סלקטיבי את קישורו של אדנוזין דיפוספט (ADP) לקולטן טסיות P2Y12 שלו, וכתוצאה מכך הוא מעכב הפעלה בתיווך ADP של קומפלקס הגליקופרוטאין GPIIb-IIIa, ולכן צבירת טסיות נבלמת. בשל הקישור הבלתי הפיך, טסיות החשופות לקלופידוגרל מושפעות למשך כל חייהן (כ-7-10 ימים) והתאוששות תפקוד הטסיות מתרחשת עם קורס תלוי במחזור הטסיות. צבירת טסיות הנגרמות על ידי אגוניסטים שאינם ADP מעוכבת אף היא על ידי חסימת הגברה של הפעלת הטסיות עקב ADP משוחרר.

מכיוון שהמטבוליט הפעיל מיוצר על ידי פעילותם של אנזימי CYP450, שחלקם פולימורפים או כפופים לעיכוב על ידי תרופות אחרות, לא לכל החולים תהיה עיכוב טסיות הולם.

תכונות פרמקודינמיות

מינונים חוזרים של 75 מ"ג ליום של קלופידוגרל הניבו עיכוב ניכר של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP מהיום הראשון; העיכוב גדל בהדרגה להתייצב בין היום השלישי לשביעי. במצב יציב זה רמת העיכוב הממוצעת שנצפתה במינון של 75 מ"ג ליום נע בין 40 ל -60%. צבירת הטסיות וזמן הדימום חזרו בהדרגה לקו הבסיס בדרך כלל תוך 5 ימים לאחר הפסקת הטיפול.

חומצה אצטילסליצילית מעכבת את צבירת הטסיות על ידי חסימה בלתי הפיכה של פרוסטגלנדין ציקלוקסיגנאז ובכך מעכבת את הסינתזה של טרומבוקסאן A2, גורם לעיכוב של טסיות טסיות והתכווצות כלי דם. השפעה זו נמשכת לכל מחזור החיים של הטסיות.

נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שאיבופרופן עשוי לעכב את ההשפעה של אספירין במינון נמוך על צבירת טסיות כאשר הוא מנוהל במקביל. מחקר מצא שכאשר נלקחה מנה אחת של 400 מ"ג איבופרופן תוך 8 שעות לפני או 30 דקות לאחר אספירין בשחרור מיידי (81 מ"ג), חלה ירידה בהשפעת ASA על היווצרות טרומבוקסאן או צבירת טסיות. עם זאת, המגבלות של נתונים אלה וחוסר הוודאות בנוגע להוספת הנתונים לשעבר vivo למצב הקליני מרמז כי לא ניתן להסיק מסקנות נחרצות לגבי שימוש קבוע באיבופרופן וכי אין השפעות בעלות רלוונטיות קלינית נחשבות לסבירות לשימוש מדי פעם באיבופרופן.

יעילות ובטיחות קלינית

הבטיחות והיעילות של clopidogrel + ASA הוערכו בשלושה מחקרים כפולים סמיות שכללו יותר מ -61,900 מטופלים: מחקר CURE, CLARITY ו- COMMIT, בהשוואת clopidogrel + ASA לעומת ASA בלבד, שניהם ניתנים בשילוב. עם טיפולים סטנדרטיים אחרים. המחקר נערך על 12,562 חולים עם תסמונת כלילית חריפה ללא הגבהת קטע ST (אנגינה לא יציבה או אוטם שריר הלב ש- Q), שחוו את הופעתם האחרונה של כאבים בחזה או תסמינים העולים בקנה אחד עם איסכמיה ב -24 השעות הקודמות. המטופלים נדרשו לבצע שינויים באק"ג התואמים איסכמיה חדשה או העלאה של אנזימי לב או טרופונין I או T לפחות פי 2 מהגבול העליון של הנורמה. החולים חולקו באקראי לקלופידוגרל (מינון טעינה של 300 מ"ג ואחריו 75 מ"ג ליום, N = 6,259) + ASA (75-325 מ"ג פעם ביום) או ASA בלבד (N = 6,303) (75-325 מ"ג פעם ביום), ואחרים טיפולים סטנדרטיים. החולים טופלו עד שנה. במחקר CURE, 823 חולים (6.6%) קיבלו טיפול במקביל עם אנטגוניסטים לקולטן GPIIb / IIIa. הפרין ניתנה ליותר מ -90% מהחולים ושיעור הדימום היחסי עבור clopidogrel + ASA ו- ASA בלבד לא הושפע באופן משמעותי מטיפול במקביל בהפרין.

מספר החולים שחוו את נקודת הסיום העיקרית [מוות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב (MI) או שבץ] היה 582 (9.3%) בקבוצת clopidogrel + ASA ו -719 (11.4%) בקבוצה שטופלה ב- ASA בלבד, עם 20 % הפחתת הסיכון היחסי (RRR) (95% CI 10% עד 28%; p = 0.00009) לקבוצת clopidogrel + ASA (17% הפחתת סיכון יחסית כאשר מטופלים היו שמרניים, 29% כאשר הם עברו אנגיופלסטיקה כלילית טרנסומנלית (PTCA) עם או בלי סטנט, ו -10% כאשר עוברים השתלת מעקף עורקים (CABG). מנעים אירועים חדשים. לב וכלי דם (נקודת קצה ראשונית) עם הפחתת סיכון יחסי של 22% (CI: 8.6 עד 33.4), 32% (CI: 12.8 עד 46.4), 4% (CI: -26, 9 עד 26.7), 6% (CI: -33.5 עד 34.3) ו- 14% (CI: -31.6 עד 44.2), במהלך מרווחי המחקר 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 ו- 9-12 חודשים, בהתאמה. לכן, בנוסף ל- 3 חודשים של הטיפול, התועלת הנצפית בקבוצת clopidogrel + ASA לא עלתה עוד יותר בעוד הסיכון לדימום נמשך (ראה סעיף 4.4).

השימוש ב- clopidogrel ב- CURE היה קשור לירידה בצורך בטיפול טרומבוליטי (RRR = 43.3%; CI: 24.3%עד 57.5%) ומעכבי GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6.5%, 28.3 %).

מספר החולים שחוו את נקודת הסיום השיתופית (מוות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב, שבץ או איסכמיה עקשן) היה 1,035 (16.5%) בקבוצת clopidogrel + ASA ו -1,187 (18.8%)) בקבוצה שטופלה ב- ASA בלבד, עם הפחתת סיכון יחסי של 14% (95% CI 6% עד 21%, p = 0,0005) עבור הקבוצה שטופלה ב- clopidogrel + ASA. הטבה זו נקבעה בעיקר על ידי הפחתה מובהקת סטטיסטית בשכיחות אוטם שריר הלב [287 (4.6 %) בקבוצה שטופלה ב- clopidogrel + ASA ו- 363 (5.8%) בקבוצה שטופלה ב- ASA בלבד]. לא נצפתה השפעה על קצב האשפוז מחדש עקב אנגינה לא יציבה.

התוצאות שהתקבלו באוכלוסיות בעלות מאפיינים שונים (למשל תעוקת חזה לא יציבה או אוטם שריר הלב ללא גלי Q, רמות סיכון נמוכות או גבוהות, סוכרת, צורך ברסקולריזציה, גיל, מין וכו ') נמצאו בקנה אחד עם התוצאות של "ראשוני בפרט, בניתוח פוסט-הוק בקרב 2,172 מטופלים (17 % מכלל האוכלוסייה במחקר CURE) שעברו מיקום סטנט (Stent-CURE), הנתונים הראו RRR משמעותי של 26.2 % לטובת clopidogrel עבור נקודת הסיום הקו-ראשית (מוות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב, שבץ) ו- RRR משמעותי של 23.9% עבור נקודת הסיום הקו-ראשית השנייה (מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב, שבץ או איסכמיה עקשן). בנוסף, פרופיל הבטיחות של קלופידוגרל ב- תת -קבוצה זו של מטופלים לא גילתה בעיות מיוחדות ולכן התוצאות שהתקבלו על -ידי תת -קבוצה זו תואמות את התוצאות הכוללות של המחקר.

בחולים עם MI חריף ב- ST-segment, הבטיחות והיעילות של clopidogrel הוערכו בשני מחקרים אקראיים, כפולים סמיות, מבוקרי פלסבו, CLARITY ו- COMMIT.

במחקר CLARITY נרשמו 3,491 חולים שהציגו תוך 12 שעות מתחילת הופעת ה- MI בגובה ST והיו מועמדים לטיפול תרומבוליטי. החולים קיבלו clopidogrel (מינון טעינה של 300 מ"ג, ואחריו 75 מ"ג ליום)., N = 1,752) + ASA או ASA בלבד (n = 1,739) (150 עד 325 מ"ג טעינה, ואחריו 75-162 מ"ג ליום), תרופה פיברינוליטית ובמקרה הצורך הפרין. נצפתה במשך 30 יום. נקודת הסיום העיקרית הייתה התרחשות של אחת מהאירועים הבאים: חסימת עורקים הקשורים לאוטם, שנמצאה באנגיוגרפיה לפני השחרור, או במוות, או הישנות של MI לפני אנגיוגרפיה כלילית. עבור חולים שלא עברו אנגיוגרפיה כלילית, נקודת הסיום העיקרית הייתה מוות או הישנות של MI ביום 8 או על ידי שחרור מבית החולים אוכלוסיית המטופלים כללה 19.7% נשים ו -29, 2% מהחולים בני 65+ . בסך הכל 99.7% מהחולים קיבלו פיברינוליטי (פיברין ספציפי: 68.7%, פיברין לא ספציפי: 31.1%), 89.5% הפרין, 78.7% חוסמי בטא, 54.7% מעכבי ACE ו -63% סטטינים. שכיחות נקודת הסיום העיקרית הייתה 15.0% בחולים בקבוצת clopidogrel + ASA ו- 21.7% בחולים בקבוצת ASA בלבד, עם הפחתה מוחלטת של 6.7% ו -36% הפחתת סיכון לטובת clopidogrel (95% CI: 24, 47%; צדדים הקשורים להתקף לב. זה התועלת הייתה עקבית בכל קבוצות המשנה שצוינו מראש, לרבות תת-קבוצות הקשורות לגיל.

במחקר COMMIT עם עיצוב פקטוריאלי 2x2 נרשמו 45,852 מטופלים שהציגו תוך 24 שעות מתחילת החשדות לתסמיני MI, עם תמיכה בחריגות א.ק.ג. החולים קיבלו קלופידוגרל (75 מ"ג ליום, n = 22,961) בשילוב עם ASA (162 מ"ג ליום), או ASA בלבד (162 מ"ג ליום) (n = 22,891) במשך 28 ימים או עד לשחרור מבית החולים. נקודות הסיום העיקריות היו מוות מכל סיבה ותופעה ראשונה של מחזור, שבץ או מוות. האוכלוסייה כללה 27.8% נשים, 58.4% מטופלים בגיל 60 (26% ≥ 70 שנים) ו -54.5% מהחולים שקיבלו פיברינוליטי.

Clopidogrel + ASA הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון היחסי למוות מכל סיבה שהיא ב -7% (p = 0.029), ואת הסיכון היחסי של השילוב של מחזור, שבץ או מוות ב -9% (p = 0.002), עם ירידה מוחלטת של 0.5% ו- 0.9%, בהתאמה. הטבה זו הייתה עקבית עם הגיל, המין והשימוש או בפיברנוליטיקה אחרת, ונראתה כבר ב -24 השעות הראשונות.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם DuoPlavin בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים בטיפול בטרשת עורקים כלילית (ראה מידע על שימוש בילדים בסעיף 4.2).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קלופידוגרל:

קְלִיטָה

לאחר מינונים אוראליים בודדים וחוזרים של 75 מ"ג ליום, קלופידוגרל נספג במהירות. שיא רמות הפלזמה הממוצעות של clopidogrel ללא שינוי (כ- 2.2-2.5 ng / ml לאחר מנה אוראלית אחת של 75 מ"ג) מתרחשות כ- 45 דקות לאחר המינון. הקליטה היא לפחות 50% בהתבסס על הפרשת השתן של מטבוליטים של קלופידוגרל.

הפצה:

במבחנהאו, קלופידוגרל והמטבוליט העיקרי (הלא פעיל) שלו נקשרים באופן הפיך לחלבוני פלזמה אנושיים (98% ו -94%, בהתאמה). הקשר אינו רווי בַּמַבחֵנָה בטווח ריכוזים רחב.

ביו טרנספורמציה

Clopidogrel עוברת בעיקר חילוף חומרים בכבד. בַּמַבחֵנָה וכן in vivo, קלופידוגרל עוברת חילוף חומרים בשני מסלולים מטבוליים עיקריים: אסטרז אחד בתיווך המוביל להידרולזה לנגזרת החומצה הקארבוקסילית הלא פעילה שלו (85% מהמטבוליטים במחזור הדם), ואחד המתווך על ידי מספר ציטוכרום P450. -קלופידוגרל טרנספורמציה לאחר מכן של מטבוליט הביניים 2-אוקסו-קלופידוגרל מובילה להיווצרות המטבוליט הפעיל, נגזרת תיאול של קלופידוגרל. בַּמַבחֵנָה מסלול מטבולי זה מתווך על ידי CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. מטבוליט התיול הפעיל שהיה מבודד במבחנהאו, הוא נקשר במהירות ובלתי הפיכה לקולטני טסיות, וכתוצאה מכך מעכב את צבירת הטסיות.

לאחר מתן מנה אחת של 300 מ"ג הטענה של קלופידוגרל, Cmax של המטבוליט הפעיל היה גבוה פי שניים מאשר לאחר מתן מינון התחזוקה של 75 מ"ג למשך 4 ימים. Cmax נצפה כ- 30 עד 60 דקות לאחר הניהול.

חיסול

בבני אדם, לאחר מינון אוראלי של קלופידוגרל המסומן ב- 14C, כ- 50% מופרשים בשתן וכ -46% בצואה תוך 120 שעות ממועד המינון. לאחר מנה אחת של 75 מ"ג, מחצית החיים של קלופידוגרל היא כ -6 מחצית החיים של חיסול המטבוליט העיקרי (לא פעיל) במחזור הדם היא 8 שעות לאחר מתן מנה אחת וחוזרת.

פרמקוגנטיקה

CYP2C19 מעורב ביצירת המטבוליט הפעיל והן מטבוליט הביניים 2-אוקסו-קלופידוגרל. פרמקוקינטיקה של המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל והשפעות נוגדות טסיות, כפי שנמדד בשיטות צבירת טסיות לשעבר vivo, משתנים בהתאם לגנוטיפ CYP2C19.

האלל CYP2C19 * 1 אחראי על חילוף החומרים התפקודי במלואו ואילו האללים CYP2C19 * 2 ו- CYP2C19 * 3 תואמים את חילוף החומרים הלא תפקודי. ואסיאתים (99%). אללים אחרים הקשורים לחילוף חומרים נעדר או מופחת הם פחות תכופים וכוללים CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ו * 8. לחילוף חומרים גרוע יהיו שני אללים לא מתפקדים כפי שצוין לעיל. עבור גנוטיפים CYP2C19 השייכים למטבוליסטים ירודים הם כ -2% לקווקזים, 4% לשחורים ו -14% לסינים. קיימות בדיקות לזיהוי הגנוטיפ CYP2C19 של מטופל.

מחקר חוצה של 40 נבדקים בריאים, 10 נבדקים לכל אחת מארבע קבוצות המטבוליזם של CYP2C19 (מהיר במיוחד, נרחב, בינוני ואיטי), העריך את התגובה הפרמקוקינטית וטסיות הדם באמצעות קלופידוגרל 300 מ"ג ואחריו 75 מ"ג ליום ו -600 מ"ג ואחריו 150 מ"ג ליום למשך 5 ימים (מצב יציב) לכל קבוצה. לא היה הבדל מהותי בחשיפת מטבוליטים פעילים ובעיכוב ממוצע של צבירת טסיות (PAH) בין מטבוליסטים מהירים במיוחד, נרחבים ובינוניים. במטבוליזים ירודים, החשיפה למטבוליט הפעיל ירדה ב -63%. 71% בהשוואה למטבוליסטים נרחבים. תגובת נוגדי טסיות בעקבות שיטת מינון של 300 מ"ג / 75 מ"ג של קלופידוגרל ירדה בקרב מטבוליזם גרוע עם PAH ממוצע (5 mcM ADP) ב -24% (24 שעות) ו -37% (יום 5) בהשוואה ל- "PAH שנמצא במטבוליזם נרחב ב -39% (24 שעות) ו -58% (יום 5) וזה שנצפה אצל מטבוליזם בינוני ב -37% (24 שעות) ו -60% (יום 5). מינון של 600 מ"ג / 150 מ"ג, החשיפה למטבוליט הפעיל הייתה גבוהה יותר מהחשיפה נמצא בקבוצת הקלופידוגרל 300 מ"ג / 75 מ"ג. בנוסף PAH עמד על 32% (24 שעות) ו -61% (יום 5), ערך גבוה מזה שנצפה בקבוצת המטבולינים המסכנים שטופלו במשטר המינון של 300 מ"ג / 75 מ"ג. והיה דומה לזה של מטבוליזם אחרים של CYP2C19 שטופלו במשטר המינון של 300 מ"ג / 75 מ"ג. תוצאות ניסויים קליניים לא קבעו מינון מתאים לאוכלוסיית מטופלים זו.

בהתאם לתוצאות הנ"ל, מטא-אנליזה הכוללת 6 מחקרים שכללו 335 נבדקים שטופלו ב- clopidogrel במצב יציב, הראו ירידה בחשיפה למטבוליט הפעיל של 28% עבור מטבוליזים בינוניים ו- 72% של מטבוליזים בינוניים. בעוד עיכוב צבירת הטסיות (5 מיקרומטר ADP) ירד עם הבדלים ב- PAH של 5.9% ו- 21.4% בהתאמה בהשוואה למטבוליסטים נרחבים.

ההשפעה של הגנוטיפ CYP2C19 על התוצאות הקליניות בחולים שטופלו ב- clopidogrel לא הוערכה בניסויים קליניים פרוספקטיביים, אקראיים ומבוקרים. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ו- ACTIVE-A (n = 601), ומספר קבוצות שפורסמו לימודים.

במחקר TRITON-TIMI 38 וב -3 מחקרי קבוצה (Collet, Sibbing, Giusti) קבוצת החולים המשולבת עם מטבוליזם בינוני ואיטי מדווחת על שכיחות גבוהה יותר של אירועים קרדיווסקולריים (מוות, אוטם שריר לב ושבץ) או פקקת סטנט. למטבוליזם נרחב.

במחקר CHARISMA ובמחקר עוקבה (סיימון), נצפתה שכיחות מוגברת של אירועים רק אצל מטבוליזם גרוע בהשוואה למטבוליסטים נרחבים.

במחקרים CURE, CLARITY, ACTIVE-A ובאחד ממחקרי הקוהורט (Trenk) לא נצפתה עלייה בשכיחות האירועים בהתבסס על מצב המטבוליזם.

אף אחד מהניתוחים הללו לא היה בגודל מספיק כדי לזהות הבדלים בתוצאות אצל מטבוליזם ירוד.

אוכלוסיות מיוחדות

הפרמקוקינטיקה של המטבוליט הפעיל של קלופידוגרל אינה ידועה באוכלוסיות מיוחדות אלה.

אי ספיקת כליות

לאחר מינונים יומיים חוזרים של 75 מ"ג ליום של clopidogrel בנבדקים עם תפקוד לקוי של הכליות (פינוי קריאטינין 5 עד 15 מ"ל / דקה), העיכוב של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP היה נמוך יותר (25%) מזה שנצפה בנבדקים בריאים. הארכת זמן הדימום הייתה דומה לזו שנראתה אצל נבדקים בריאים שקיבלו קלופידוגרל 75 מ"ג ליום. בנוסף, הסבילות הקלינית הייתה טובה בכל החולים.

אי ספיקת כבד

לאחר מינונים חוזרים של קלופידוגרל 75 מ"ג ליום במשך 10 ימים בחולים עם ליקוי כבד חמור, העיכוב של צבירת טסיות הנגרמת על ידי ADP היה דומה לזה שנצפה בנבדקים בריאים.

האורך הממוצע של זמן הדימום היה דומה גם בין שתי הקבוצות.

גזע

שכיחותם של אללים CYP2C19 המובילים לפעילות מטבולית CYP2C19 מופחתת ובינונית משתנה לפי גזע / מוצא אתני (ראה פרמקוגנטיקה). מהספרות, נתונים מוגבלים זמינים באוכלוסיות אסיאתיות כדי להעריך את ההשלכה הקלינית של גנוטיפ של CYP זה על אירועים קליניים.

חומצה אצטילסליצילית (ASA):

קְלִיטָה

לאחר הקליטה, ה- ASA הכלול ב- DuoPlavin מועבר לחומצה סליצילית עם שיא פלזמה של חומצה סליצילית המתרחשת תוך שעה אחת לאחר הניהול; רמות פלזמה אלה של ASA כבר אינן ניתנות לזיהוי 1.5-3 שעות לאחר הטיפול.

הפצה:

קשירת חלבון הפלזמה של ASA נמוכה ונפח ההפצה שלה לכאורה נמוך (10 ליטר). המטבוליט שלה, חומצה סליצילית, נקשר חזק לחלבוני פלזמה, אך קשירתו תלויה בריכוז (לא ליניארי). בריכוזים נמוכים (אלבומין. חומצה סליצילית מופצת באופן נרחב בכל הרקמות והנוזלים של הגוף. האורגניזם, כולל מערכת העצבים המרכזית, חלב האדם ורקמות העובר.

טרנספורמציה וביטול

ה- ASA הכלול ב- DuoPlavin מועבר במהירות בפלזמה לחומצה סליצילית, עם מחצית חיים של 0.3-0.4 שעות במינונים של ASA בין 75 ל -100 מ"ג. חומצה סליצילית מצומדת בעיקר בכבד ליצירת חומצה סליצילורית, גלוקורוניד פנולי, גלוקורוניד אצילי ומטבוליטים קטנים אחרים. לחומצה הסליצילית הכלולה ב- DuoPlavin יש מחצית חיים של פלזמה של כשעתיים. חילוף החומרים של סליצילטים הוא רווי וסך הכל. פינוי הגוף יורד בריכוזי סרום גבוהים יותר בשל היכולת המוגבלת של הכבד ליצור הן חומצה סליצילורית והן גלוקורוניד פנולי. לאחר מינונים רעילים (10-20 גרם), מחצית החיים של הפלזמה עשויה לעלות מעבר ל -20 שעות. במינונים גבוהים של ASA, חיסול חומצה סליצילית עוקב אחר קינטיקה מסדר אפס (כלומר קצב החיסול קבוע ביחס לריכוז הפלזמה) , עם מחצית חיים לכאורה של 6 שעות או יותר. הפרשת הכליה של החומר הפעיל ללא שינוי תלויה ב- pH בשתן. כאשר ה- pH בשתן עולה מעל 6.5, סיקול הכליות של סליצילט חופשי עולה ב -80%. לאחר מתן מינונים טיפוליים, כ -10% מסולקים בשתן כ- salicylic חומצה, 75% כחומצה סליצילורית, 10% כגלוקורוניד פנולי ו -5% כאציל גלוקורוניד של חומצה סליצילית. בהתבסס על המאפיינים הפרמקוקינטיים והמטבוליים של שתי התרכובות, סביר שלא יתרחשו אינטראקציות פרמקוקינטיות רלוונטיות מבחינה קלינית.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

קלופידוגרל

במחקרים לא קליניים בחולדות ובבונים, שינוי הפרמטרים של הכבד היה האפקט השכיח ביותר. זה התרחש במינונים גבוהים פי 25 מהמינון הקליני המקביל של 75 מ"ג ליום. ניתנו לבני אדם ונבעו מהשפעה על אנזימים מטבוליים בכבד. לא נצפתה השפעה של קלופידוגרל על אנזימים מטבוליים בכבד בבני אדם במינונים טיפוליים.

במינונים גבוהים מאוד דווח על חולדות קיבה ירודה (גסטריטיס, שחיקות קיבה ו / או הקאות) אצל החולדה והבבון.

לא נצפתה השפעה מסרטנת לאחר מתן קלופידוגרל בעכברים במשך 78 שבועות ובחולדות במשך 104 שבועות עד למינון של 77 מ"ג / ק"ג ליום (המייצג לפחות פי 25 מהחשיפה המתרחשת במינון הקליני. של 75 מ"ג ליום. בבני אדם).Clopidogrel נבדק בסדרה של מחקרי גנוטוקסיות ב מבחנה ובתוך vivאו שהוא לא הראה כל פעילות גנוטוקסית.

קלופידוגרל לא הראתה השפעה על פוריות בחולדות זכר ונקבה ולא הראתה השפעות טרטוגניות לא אצל החולדה או הארנב. כאשר ניתנה לחולדות מניקות קלופידוגרל גרם לעיכוב קל בהתפתחות הצאצאים. מחקרים פרמקוקינטיים ספציפיים שנערכו עם קלופידוגרל המסומנים הראו כי התרכובת העיקרית והמטבוליטים שלה מופרשים בחלב. כתוצאה מכך, לא ניתן לשלול השפעה ישירה (רעילות קלה) או עקיפה (טעימה ירודה).

חומצה אצטילסליצילית

מחקרים במינון יחיד הראו שהרעילות הפה של ASA נמוכה. מחקרים על רעילות במינון חוזר הראו שמינונים של עד 200 מ"ג / ק"ג / יום נסבלים היטב בחולדה; נראה שהכלב רגיש יותר, כנראה בשל הרגישות הגבוהה של כלבים להשפעות האולסרוגניות של NSAIDs. לא הודגשו בעיות משמעותיות לגבי הגנוטוקסיות או הקסטוגניות של ASA. למרות שמחקרים פורמליים של סרטן עם ASA לא נערכו, לא הוכח שהוא מקדם סרטן.

נתוני רעילות הרבייה הראו כי ASA הוא טרטוגני בכמה חיות מעבדה.

בבעלי חיים, הוכח כי מתן מעכב סינתזה של פרוסטגלנדינים מגביר את אובדן הטרום ואחרי ההשתלה ואת קטלנות העובר. יתר על כן, שכיחות מוגברת של מומים שונים, לרבות בעיות לב וכלי דם, נמצאה גם בבעלי חיים שניתנו להם מעכב סינתזה של פרוסטגלנדין במהלך התקופה האורגנוגנטית.