בטמיגה - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

בטמיגה - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון הרכב וצורה פרמצבטית

רכיבים פעילים: מירבגרון

בטמיגה 25 מ"ג טבליות לשחרור ממושך
בטמיגה 50 מ"ג טבליות בשחרור ממושך

מדוע משתמשים בבטמיגה? לשם מה זה?

Betmiga מכיל את המרכיב הפעיל mirabegron. זהו חומר מרגיע לשריר שלפוחית השתן (מה שנקרא אגוניסט לקולטני אדרנרגיה של ביתא 3), המפחית את פעילות שלפוחית השתן הפעילה ומטפל בסימפטומים שלו.

Betmiga משמשת לטיפול בסימפטומים של תסמונת שלפוחית השתן הפעילה אצל מבוגרים, כגון:

צורך פתאומי לרוקן את שלפוחית השתן (מה שנקרא דחיפות)
הצורך לרוקן את שלפוחית השתן בתדירות גבוהה מהרגיל (מה שנקרא תדירות שתן מוגברת)
חוסר יכולת לשלוט בהתרוקנות שלפוחית השתן (מה שנקרא בריחת דחף).

התוויות נגד כאשר אין להשתמש בבטמיגה

אין ליטול את Betmiga:

אם אתה אלרגי ל- mirabegron או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).
אם יש לך לחץ דם גבוה מאוד לא נשלט.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Betmiga

שוחח עם הרופא או הרוקח לפני השימוש בבטמיגה:

אם אתה מתקשה לרוקן את שלפוחית השתן או אם יש לך זרם שתן חלש או אם אתה לוקח תרופות אחרות להפעלת שלפוחית השתן, כגון תרופות אנטי -שריריות
אם יש לך בעיות בכליות או בכבד. ייתכן שהרופא יצטרך להפחית את המינון או שאולי יגיד לך לא להשתמש בטמיגה, במיוחד אם אתה נוטל תרופות אחרות כגון itraconazole, ketoconazole, ritonavir או clarithromycin. ספר לרופא אם אתה נוטל תרופות אחרות.
אם יש לך לחץ דם בלתי מבוקר גבוה מאוד.
אם יש לך "חריגות א.ק.ג" (מעקב אחר פעילות הלב) המכונה הארכת QT או אם אתה נוטל תרופה הידועה כגורמת לחריגות זו כגון: תרופות המשמשות לטיפול בהפרעות בקצב הלב, כגון כינידין, סוטלול, פרוקאינאמיד, איבוטיליד , flecainide, dofetilide ו- amiodarone; תרופות המשמשות לטיפול בנזלת אלרגית; תרופות אנטי פסיכוטיות (תרופות המשמשות לטיפול במחלות נפש), כגון thioridazine, mesoridazine, haloperidol ו- chlorpromazine; תרופות נגד זיהום, כגון פנטמידין, מוקסיפלוקסין, אריתרומיצין.

אם אתה חווה לחץ דם גבוה, mirabegron יכול להגדיל או להחמיר את לחץ הדם שלך. מומלץ לרופא לבדוק את לחץ הדם שלך בזמן שאתה לוקח mirabegron.

ילדים ומתבגרים

אין לתת תרופה זו לילדים ולמתבגרים מתחת לגיל 18 מכיוון שטרם הוכח הבטיחות והיעילות של בטמיגה בקבוצת גיל זו.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Betmiga

ספר לרופא או לרוקח אם אתה משתמש, השתמשת לאחרונה או עשוי להשתמש בתרופות אחרות.

Betmiga יכולה להשפיע על אופן הפעולה של תרופות אחרות, ותרופות אחרות יכולות להשפיע על אופן הפעולה של Betmiga.

ספר לרופא אם אתה נוטל ת'ורידאזין (תרופה המשמשת לטיפול במחלות נפש), פרופפנון או פלקאיניד (תרופות המשמשות לטיפול בהפרעות בקצב הלב), אימיפרמין או דסיפרמין (תרופות המשמשות לטיפול בדיכאון). תרופות ספציפיות אלה עשויות לדרוש מהרופא להתאים את המינון.
ספר לרופא אם אתה נוטל דיגוקסין, תרופה המשמשת לטיפול באי ספיקת לב או הפרעות בקצב הלב. רמות הדם של תרופה זו נמדדות על ידי הרופא שלך. אם רמות הדם שלך חריגות, ייתכן שהרופא ירצה להתאים את מינון הדיגוקסין. .
ספר לרופא אם אתה לוקח dabigatran etexilate (תרופה המשמשת להפחתת הסיכון לחסימת כלי דם במוח או בגוף הנגרמת כתוצאה מהיווצרות קרישי דם בקרב חולים עם קצב לב חריג (פרפור פרוזדורים) ועם גורמי סיכון אחרים) . תרופה זו עשויה לדרוש התאמת מינון על ידי הרופא שלך.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אם את בהריון, חושבת שאת בהריון או מתכננת להיכנס להריון, אין להשתמש בבטמיגה.

אם את מניקה, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני השימוש בתרופה זו. סביר שתרופה זו תעבור לחלב אם. יחד עם הרופא שלך, תצטרך להחליט אם לקחת Betmiga או להניק. אי אפשר לעשות את שניהם.

נהיגה ושימוש במכונות

אין נתונים זמינים המצביעים על כך שתרופה זו פוגעת ביכולת הנהיגה או השימוש במכונות.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש בטמיגה: מינון

השתמש תמיד בתרופה זו בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

המינון המומלץ הוא טבליה אחת של 50 מ"ג הנלקחת דרך הפה פעם ביום. אם יש לך בעיות בכליות או בכבד, ייתכן שהרופא יצטרך להפחית את המינון לטבליה אחת של 25 מ"ג הנלקחת דרך הפה פעם ביום. קח את התרופה עם נוזל ובלע את הטבליה בשלמותה. אין לשבור או ללעוס את הלוח. ניתן ליטול Betmiga לפני הארוחה, במהלך או אחריה.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Betmiga

אם אתה לוקח יותר Betmiga ממה שאתה צריך

אם נטלת יותר טבליות ממה שנקבע, או אם מישהו אחר נטלה את הטבליות שלך בטעות, פנה לרופא, לרוקח או לבית החולים מיד.

תסמינים של מנת יתר עשויים לכלול דופק מהיר, עלייה בדופק או עלייה בלחץ הדם.

אם שכחת לקחת Betmiga

אם שכחת ליטול מנה, קח אותה ברגע שאתה זוכר, אלא אם יש 6 שעות או פחות עד למנה הבאה שלך. לאחר מכן המשך ליטול את התרופה בזמן הרגיל.

אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה. אם שכחת ליטול מינונים נוספים, פנה לרופא שלך ופעל לפי עצתו.

אם תפסיק לקחת Betmiga

אל תפסיק לקחת Betmiga בטרם עת אם אינך רואה השפעה מיידית. השלפוחית שלך עשויה להידרש זמן מה להסתגלות. המשך לקחת את הטבליות.

אין להפסיק את הטיפול כאשר מצב שלפוחית השתן משתפר. הפסקת הטיפול עלולה לגרום לתסמינים של תסמונת שלפוחית השתן לפעילות יתר. אל תפסיק לקחת Betmiga מבלי לדבר תחילה עם הרופא שלך, מכיוון שתסמיני תסמונת שלפוחית השתן שלך עלולים לחזור.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Betmiga

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

תופעות הלוואי החמורות ביותר עשויות לכלול פעימות לב לא סדירות (פרפור פרוזדורים). זוהי תופעת לוואי נדירה (עלולה לפגוע עד 1 מתוך 100 אנשים), אך אם תופעת לוואי זו מתרחשת, הפסק לקחת את התרופה והתייעץ עם רופא מיד.

תופעות לוואי אחרות כוללות:

תופעות לוואי שכיחות (עשויות להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים)

קצב לב מהיר יותר (טכיקרדיה)
הדבקה בערוצים הנושאים שתן (דלקות בדרכי השתן) - בחילה

תופעות לוואי לא שכיחות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 100 אנשים)

דלקת בשלפוחית השתן (דלקת שלפוחית השתן)
מודעות לדופק הלב (דפיקות לב)
זיהום בנרתיק
בעיות עיכול (הפרעות בעיכול)
דלקת בקיבה (גסטריטיס)
נפיחות במפרקים
גירוד של הפות או הנרתיק (גירוד בוולווגגינלי)
לחץ דם מוגבר
אנזימי כבד מוגברים (GGT, AST ו- ALT)
גירוד, פריחה או פריחה (כוורות, פריחה, פריחה מקולרית, פריחה פאפולרית, גירוד)

תופעות לוואי נדירות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 1,000 אנשים)

נפיחות בעפעף (בצקת עפעפיים)
נפיחות בשפתיים (בצקת שפתיים)
נפיחות בשכבות העמוקות יותר של העור, הנגרמת על ידי עלייה בנוזלים העלולים להשפיע על כל חלק בגוף כולל הפנים, הלשון או הגרון ועלולים לגרום לקשיי נשימה.
פריחה קטנה של עור סגול (purpura)
דלקת בכלי הדם הקטנים הפוגעים בעיקר בעור (דלקת כלי הדם לויקוציטוקלסטית)
חוסר יכולת לרוקן את שלפוחית השתן לחלוטין (שימור שתן)

לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים)

נדודי שינה

בטמיגה עשויה להקשות עליך לרוקן את שלפוחית השתן אם יש לך חסימת שלפוחית השתן או אם אתה נוטל תרופות אחרות לטיפול בשלפוחית יתר. התקשר לרופא מיד אם אינך יכול לרוקן את שלפוחית השתן.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון, השלפוחית או הבקבוק לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.

תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.

לאחר פתיחת הבקבוק לראשונה, יש להשתמש בטבליות תוך 6 חודשים.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

הרכב וצורה פרמצבטית

מה מכיל בטמיגה

המרכיב הפעיל הוא mirabegron. כל טבליה מכילה 25 מ"ג או 50 מ"ג מיראבגרון.
המרכיבים הנוספים הם: ליבת הטאבלט: מקרוגול, הידרוקסי -פרופיל -תאית, בוטילהידרוקסיטולואן, מגנזיום סטרט. ציפוי: היפרומלוז, מקרוגול, תחמוצת ברזל צהובה (E172), תחמוצת ברזל אדומה (E172) (טבליות 25 מ"ג בלבד).

תיאור המראה של בטמיגה ותכולת האריזה

בטמיגה 25 מ"ג בטבליות מצופות סרט הינן טבליות חומות בצורת אליפסה, חקוקות עם לוגו החברה ו" 325 "באותו צד. בטמיגה 50 מ"ג בטבליות מצופות סרט הינן טבליות צהובות בצורת אליפסה, חקוקות עם לוגו החברה ו"355 "באותו צד.

Betmiga זמין בשלפוחיות alu-alu המכילות 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 או 200 טבליות ובבקבוקי פוליאתילן (HDPE) בצפיפות גבוהה עם סבון סיליקה ג'ל וסגירה עמידה בפני ילדים, המכילה 90 טבליות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק. ייתכן שהבקבוקים לא יהיו זמינים במדינה שלך.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Betmiga ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום תכונות". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אחרות של אינטראקציה הנקה 04.7 השפעות על כושר הנהיגה וההתנהגות במכונות תכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.0 מספר אישור השיווק O 09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עיון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון רדיו פנימי 12.0 לתכשירי רדיו, תוספי מידע נוספים

01.0 שם התרופה

טבליות שחרור מורחבות של BETMIGA 25 MG

▼ תרופה כפופה למעקב נוסף. זה יאפשר זיהוי מהיר של מידע בטיחותי חדש. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות. עיין בסעיף 4.8 למידע על דיווח על תגובות שליליות.

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל טבליה מכילה 25 מ"ג מיראבגרון.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה בשחרור ממושך.

טאבלט חום וסגלגל, חרוט עם לוגו החברה ו" 325 "באותו צד.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

טיפול סימפטומטי בדחיפות, תדירות מוגברת של מתן שתן ו / או בריחת שתן שעלולה להתרחש בחולים מבוגרים עם תסמונת שלפוחית השתן (OAB).

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

מבוגרים (כולל חולים מבוגרים)

המינון המומלץ הוא 50 מ"ג פעם ביום עם או בלי אוכל.

אוכלוסיות מיוחדות

ליקוי כלייתי וכבד

Betmiga לא נחקרה בחולים עם מחלת כליות סופנית (GFR 2 או חולים הזקוקים להמודיאליזה) או ליקוי כבד חמור (Child-Pugh Class C) ולכן אינה מומלצת לשימוש באוכלוסיות חולים אלו (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

הטבלה הבאה מספקת המלצות למינונים יומיים בחולים עם ליקוי בכבד או בכליות בנוכחות או היעדר מעכבי CYP3A חזקים (ראה סעיפים 4.4, 4.5 ו -5.2).

מעכבי CYP3A חזקים בהעדר מעכב עם מעכב ליקוי כלייתי מָתוּן 50 מ"ג 25 מ"ג לְמַתֵן 50 מ"ג 25 מ"ג רְצִינִי 25 מ"ג לא מומלץ ספיקת כבד מָתוּן 50 מ"ג 25 מ"ג לְמַתֵן 25 מ"ג לא מומלץ

1. מתון: שיעור סינון גלומרולרי (GFR) מ- 60 עד 89 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר; בינוני: GFR 30 עד 59 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר; חמור: GFR 15 עד 29 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר.

2. קל: Child-Pugh Class A; מתון: Child-Pugh Class B.

3. לגבי מעכבי CYP3A ראו סעיף 4.5.

מִין

אין צורך בהתאמת מינון בהתאם למין.

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של mirabegron בילדים מתחת לגיל 18 טרם נקבעו.

אין נתונים זמינים.

שיטת ניהול

יש ליטול את הלוח פעם ביום, בנוזל, לבלוע בשלמותו ואין ללעוס אותו, לחלקו או לשבור אותו.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

ליקוי כלייתי

Betmiga לא נחקרה בחולים עם מחלת כליות סופנית (GFR 2 או בחולים הדורשים המודיאליזה) ולכן אינה מומלצת לשימוש באוכלוסיית חולים זו. הנתונים בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (GFR 15 עד 29 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר) מוגבלים; בהתבסס על מחקרים פרמקוקינטיים (ראה סעיף 5.2) באוכלוסייה זו מומלץ להפחית את המינון ל -25 מ"ג. השימוש בבטמיגה אינו מומלץ לחולים עם ליקוי כלייתי חמור (GFR 15 עד 29 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר) המקבלים במקביל מעכבי CYP3A חזקים (ראה סעיף 4.5).

ספיקת כבד

Betmiga לא נחקר בחולים עם ליקוי בכבד חמור (Child-Pugh Class C) ולכן אינו מומלץ לשימוש באוכלוסיית מטופלים זו. השימוש ב- Betmiga אינו מומלץ בחולים עם ליקוי בכליות בינוני (Class B של Child-Pugh ) המקבלים במקביל מעכבי CYP3A חזקים (ראה סעיף 4.5).

לַחַץ יֶתֶר

Betmiga לא הוערכה בחולים עם יתר לחץ דם חמור ללא שליטה (לחץ דם סיסטולי ≥ 180 mmHg ו / או לחץ דם דיאסטולי ≥ 110 mmHg); לכן, שימוש בחולים אלה אינו מומלץ. בחולים עם יתר לחץ דם שלב 2 (לחץ דם סיסטולי ≥ 160 מ"מ כספית ו / או לחץ דם דיאסטולי ≥ 100 מ"מ כספית) קיימים נתונים מוגבלים.

חולים עם הארכת מרווח QT מולד או נרכש

בניסויים קליניים, מתן Betmiga במינונים טיפוליים לא גרם להארכה קלינית רלוונטית מבחינה קלינית (ראו סעיף 5.1). מטופלים הנוטלים תרופות הידועות להאריך את מרווח ה- QT, לכן אין השפעה של מיראברגרון בחולים אלה. יש להשתמש בעת מתן mirabegron לחולים אלה.

חולים עם חסימת שופכה צוואר הרחם הנוטלים תרופות אנטי -שריריות ל- OAB

לאחר השיווק דווחו מקרים של שימור שתן בחולים הנוטלים מיראברגרון בנבדקים עם חסימת יציאה בשלפוחית השתן (BOO) ובנבדקים הנוטלים תרופות אנטי -שריריות לטיפול ב- OAB. בטיחות מבוקרת בחולי מחקר קליני עם BOO לא הוכיחה שימור שתן מוגבר בחולים מטופל בבטמיגה; מצד שני, עם זאת, Betmiga צריכה להינתן בזהירות בחולים עם BOO משמעותי מבחינה קלינית. Betmiga צריכה להינתן בזהירות גם בחולים הנוטלים תרופות אנטימוסקריניות לטיפול ב- OAB.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

נתונים בַּמַבחֵנָה

Mirabegron מועבר ומטבוליזם במספר מסלולים. Mirabegron הוא מצע עבור ציטוכרום P450 CYP3A4, CYP2D6, בוטריילכולין אסטראז, uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), טרנספורטר הממברנה החוץ-תאית P-glycoprotein (P-gp) ו- transporter O-CT O2 OCT . מחקרים עם mirabegron במיקרוזומים של הכבד האנושי ו- CYP אנושי רקומביננטי הראו כי mirabegron הוא מעכב בינוני ותלוי בזמן של CYP2D6 ומעכב חלש של CYP3A. בריכוזים גבוהים מיראגרון עיכב הובלת תרופות בתיווך P-gp.

נתונים in vivo

פולימורפיזם של CYP2D6

לפולימורפיזם הגנטי של CYP2D6 ישנה השפעה מינימלית על החשיפה הממוצעת לפלזמה ל- mirabegron (ראו סעיף 5.2). האינטראקציה של mirabegron עם מעכב CYP2D6 ידוע אינה צפויה ולא נחקרה. אין צורך בהתאמת מינון של מיראברגון כאשר הוא מנוהל עם מעכבי CYP2D6 או בחולים שהם מטבוליזם גרוע של CYP2D6.

אינטראקציה בין תרופות

ההשפעה של תרופות הניתנות במקביל על הפרמקוקינטיקה של mirabegron והשפעת mirabegron על הפרמקוקינטיקה של תרופות הניתנות במקביל הוערכו במחקרים חד-מיניים וחוזרים על מנה. מרבית האינטראקציות בין תרופות נחקרו על ידי מתן מיראברגון במינון של 100 מ"ג כטבליה של מערכת ספיגה אוראלית מבוקרת (OCAS).

מחקרי אינטראקציה של mirabegron עם metoprolol ו- metformin השתמשו ב- mirabegron שחרור מיידי (IR) 160 מ"ג.

אינן צפויות אינטראקציות רלוונטיות מבחינה קלינית בין מיראברגון ומוצרי תרופות המעכבים, מעוררים או מהווים מצע לאחד מהאיזואנזים או המובילים של CYP, למעט ההשפעה המעכבת של מירגרון על חילוף החומרים של מצעי CYP2D6.

השפעת מעכבי האנזים

חשיפת Mirabegron (AUC) גדלה פי 1.8 בנוכחות מעכבי CYP3A / P-gp ketoconazole במתנדבים בריאים. כאשר Betmiga ניתנת בשילוב עם מעכבי CYP3A ו / או P-gp אין צורך בהתאמת מינון. D "לעומת זאת בחולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני (GFR 30 עד 89 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר) או ליקוי בכבד בינוני (Class A Pough) המקבלים במקביל מעכבי CYP3A חזקים, כגון itraconazole, ketoconazole, ritonavir וקלריתרומיצין, המינון היומי המומלץ הוא 25 מ"ג פעם ביום עם או בלי אוכל (ראה סעיף 4.2). Betmiga אינה מומלצת בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (GFR 15 עד 29 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר) או בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (מחלת B-Pough) המקבלים במקביל מעכבי CYP3A (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

ההשפעה של מעוררי האנזים

חומרים המעוררים CYP3A או P-gp מפחיתים את ריכוז הפלזמה של מיראגרון. אין צורך בהתאמות מינון כאשר mirabegron מנוהל עם rifampicin או מעוררים אחרים של CYP3A או P-gp במינונים טיפוליים.

השפעת מירגרגן על מצעים של CYP2D6

אצל מתנדבים בריאים, העוצמה המעכבת של mirabegron כנגד CYP2D6 מתונה ופעילות CYP2D6 מתאוששת תוך 15 ימים לאחר הפסקת mirabegron. מנהלים חוזרים ונשנים של המינון היומי של mirabegron IR גורמים לעלייה של 90 % ב- Cmax ו- 229 % מה- AUC של a מנה אחת של מטופרולול. ניהול חוזר של המינון היומי של מיראגרון מביא לעלייה של 79% ב- Cmax ו -241% ב- AUC במנה אחת של desipramine.

יש לנקוט משנה זהירות אם mirabegron ניתנת במקביל לתרופות בעלות אינדקס טיפולי צר ומטבוליזם משמעותי על ידי CYP2D6, כגון thioridazine, סוג C1 נוגדי קצב (למשל flecainide, propafenone) ותרופות נוגדות דיכאון טריציקליות (למשל imipramine, desipramine). יש לנקוט משנה זהירות גם אם mirabegron ניתנת בשיתוף עם מצעים CYP2D6 שאת מינוןם יש לטיטר בנפרד.

השפעת מירגרגן על מובילים

Mirabegron הוא מעכב P-gp חלש. במתנדבים בריאים, mirabegron מעלה את Cmax ו- AUC ב -29% ו -27% מהדיגוקסין מצע P-gp. בחולים שמתחילים לקחת את השילוב של בטמיגה ודיגוקסין, יש לרשום תחילה את המינון הנמוך יותר של דיגוקסין.

יש לעקוב אחר ריכוז הדיגוקסין בסרום ולהשתמש בו לטיטרציה במינונים של דיגוקסין כדי להשיג את האפקט הקליני הרצוי. יש לשקול את הפוטנציאל המעכב של mirabgron נגד P-gp כאשר Betmiga משולבת עם התחלה רגישה ל- P-gp. P-gp, למשל dabigatran .

אינטראקציות אחרות

לא נצפו אינטראקציות קליניות רלוונטיות כאשר mirabegron ניתנה במקביל למינונים טיפוליים של solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin או תרופות משולבות למניעת הריון המכילות אתניל אסטרדיול ולבונורגסטרל. לא מומלץ להתאים מינון.

חשיפה מוגברת ל- mirabegron הנגרמת כתוצאה מאינטראקציה בין תרופות לתרופות עשויה להיות קשורה להגברת קצב הדופק.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

ישנם נתונים מוגבלים מהשימוש בבטמיגה בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3). Betmiga אינה מומלצת במהלך ההיריון ונשים בגיל הפוריות שאינן משתמשות באמצעי מניעה..

זמן האכלה

Mirabegron מופרש בחלב של מכרסמים ולכן צפוי להימצא בחלב האדם (ראה סעיף 5.3). לא נערכו מחקרים שבדקו את ההשפעה של מיראגרון על ייצור חלב אם בבני אדם, הימצאותו בחלב אם או השפעתו על תינוקות יונקים. אין לתת Betmiga במהלך ההנקה.

פוריות

לא נצפו השפעות הקשורות לטיפול במירבגרון על הפוריות בבעלי חיים (ראה סעיף 5.3). השפעת המירגרון על פוריות האדם לא נקבעה.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לבטמיגה אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

הבטיחות של Betmiga הוערכה ב -8,433 חולים עם OAB, מתוכם 5,648 קיבלו לפחות מנה אחת של מיראגרון בשלבים 2/3 של התוכנית הקלינית, ו -622 חולים קיבלו Betmiga במשך שנה אחת לפחות (365 ימים). בשלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, 12 שבועות, 88% מהחולים סיימו טיפול בבטמיגה ו -4% הפסיקו אותו עקב תופעות לוואי. רוב התגובות היו של גוף קל עד בינוני.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו בחולים שטופלו ב- Betmiga 50 מ"ג במהלך שלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, היו טכיקרדיה ודלקות בדרכי השתן. תדירות הטכיקרדיה הייתה 1.2% בחולים שקיבלו בטמיגה 50 מ"ג. טכיקרדיה גרמה להפסקת הטיפול אצל 0.1% מהחולים שקיבלו בטמיגה 50 מ"ג. תדירות הדלקות בדרכי השתן הייתה 2.9% בחולים שקיבלו בטמיגה 50 מ"ג. דלקות בדרכי השתן לא גרמו להפסקת הטיפול באף אחד מהחולים שקיבלו בטמיגה 50 מ"ג. תגובות שליליות חמורות כללו פרפור פרוזדורים (0.2%).

תגובות הלוואי שנצפו במהלך מחקר של חומר פעיל (ארוך טווח) לשנה אחת (אנטגוניסט), היו דומות בסוגן ובחומרתן לאלה שנצפו בשלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות מבוקרי פלסבו, שנמשכו 12 שבועות.

טבלה של תגובות שליליות

הטבלה שלהלן מפרטת את תגובות הלוואי שנצפו בשלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, שנמשכו 12 שבועות.

תדירות התגובות השליליות מוגדרת כדלקמן: שכיחה מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥1 / 100,

בתוך אותה קבוצת תדרים, תגובות הלוואי מופיעות בסדר החומרה יורד.

סיווג איברי מערכת על פי MedDRA מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר זיהומים ונגעים דלקת בדרכי שתן זיהום בנרתיק דַלֶקֶת שַׁלפּוּחִית הַשֶׁתֶן הפרעות בעיניים בצקת של העפעף פתולוגיות לב טכיקרדיה רֶטֶט פרפור פרוזדורים הפרעות במערכת העיכול בעיות בעיכול בצקת של השפתיים דַלֶקֶת הַקֵבָה הפרעות עור ורקמות תת עוריות סִרפֶּדֶת דלקת כלי דם לוקוציטוקלסטית * פריחה סָגוֹל פריחה מקולרית אנגיואדמה פריחה פאפולרית עִקצוּץ הפרעות שריר ושלד וחיבור נפיחות במפרקים מחלות של מערכת הרבייה והשד גירוד בוולווווגינאלי בדיקות אבחון לחץ דם מוגבר עלייה ב- GGT AST מוגבר ALT מוגבר

* נצפה בחוויה שלאחר השיווק

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור רציף של איזון התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית.

04.9 מנת יתר

Mirabegron ניתנה למתנדבים בריאים במינונים בודדים של עד 400 מ"ג. במינון זה, תופעות הלוואי שנרשמו כללו דפיקות לב (1 מתוך 6 נבדקים) והגברת דופק מעל 100 פעימות לדקה (bpm) (3 מתוך 6 נבדקים). מינונים מרובים של מיראגרון עד 300 מ"ג ליום למשך 10 ימים הראו עלייה בדופק ולחץ הדם הסיסטולי כאשר ניתנו למתנדבים בריאים.

הטיפול במינון יתר צריך להיות סימפטומטי ותומך. במקרה של מנת יתר, מומלץ לעקוב אחר הדופק, לחץ הדם והאק"ג.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: אורולוגיות, התכווצויות בשתן. קוד ATC: G04BD12.

מנגנון הפעולה

Mirabegron הוא אגוניסט חזק וסלקטיבי של קולטנים אדרנרגיים בטא 3. Mirabegron הביאה להרפיה של שריר חלק של שלפוחית השתן בחולדות מבודדות וברקמות אנושיות, ריכוז מוגבר של מונופוספט (אדמוזין) מחזורי ברקמת שלפוחית השתן של חולדות, והראה השפעה מרגיעה על שלפוחית השתן. במודלים שלפוחית השתן של חולדות.

Mirabegron הגדילה את נפח ההרקה הממוצע לכל מתן שתן והפחיתה את תדירות ההתכווצויות שאינן מובילות להריקות, מבלי לפגוע בלחץ ההפרשה או בשתן שיורי במודלים שלפוחית השתן של עכברים. בדגם של קוף, mirabegron הוכיח ירידה בתדירות ההריקות תוצאות אלו מצביעות על כך שהמירגרון משתפר פונקציית אחסון השתן על ידי גירוי קולטנים אדרנרגיים של בטא 3 בשלפוחית השתן.

בשלב ההצטברות, כלומר כאשר מצטבר שתן בשלפוחית השתן, גירוי של העצבים הסימפתיים שכיח. נוראדרנלין משתחרר מקצות העצבים, וקובע בעיקר את הפעלת הקולטנים הבטא-אדרנרגיים של שרירי השלפוחית, ומכאן הרפיה של שריר חלק של שלפוחית השתן. במהלך שלב ההתרוקנות, שלפוחית השתן נשלטת בעיקר על ידי מערכת העצבים הפאראסימפתטית. אצטילכולין, המשתחרר מקצות עצבי האגן, ממריץ את הקולטנים הכולינרגיים M & SUP2; ו- M & SUP3;, המשרה התכווצות של שלפוחית השתן. הפעלה של M & SUP2; זה גם מעכב עלייה ב- cAMP הנגרמת על ידי קולטנים אדרנרגיים של ביתא 3. לכן גירוי של קולטנים אדרנרגיים של בטא 3 לא אמור להפריע לתהליך ההתרוקנות, כפי שאושר בחולדה עם חסימה חלקית של השופכה, שם מיראברגרון הפחית את תדירות ההתכווצויות. מבלי לפגוע בנפח הבטלה למתן שתן, לחץ ביטול או נפח שתן שיורי.

השפעות פרמקודינמיות

אורודינמיקה

בטמיגה במינונים של 50 מ"ג ו -100 מ"ג הניתנים פעם ביום למשך 12 שבועות בנבדקים זכרים עם תסמינים בדרכי השתן התחתונות (LUTS) וחסימת שופכי צוואר הרחם (BOO) לא הראו כל השפעה על פרמטרים ציסטומטרים והיה בטוח ונסבל היטב. ההשפעות של מיראגרון על קצב הזרימה המרבי ולחץ detrusor בקצב הזרימה המרבי הוערכו במחקר אורודינמי בקרב 200 חולים גברים עם LUTS ו- BOO. מתן מיראגרון במינונים של 50 מ"ג ו -100 מ"ג פעם ביום למשך 12 שבועות לא השפיע לרעה על קצב הזרימה המרבי או על לחץ הדטרוס בקצב הזרימה המרבי. במחקר זה בחולים גברים עם LUTS / BOO, השינוי הממוצע המותאם (SE) מתחילת המחקר ועד סוף הטיפול בנפח שיורי לאחר ביטול (מ"ל) היה 0.55, 17.89, 30.77 עבור קבוצות הפלצבו., Mirabegron 50 mg ו- mirabegron 100 מ"ג.

השפעה על מרווח QT

Betmiga במינונים של 50 מ"ג ו -100 מ"ג לא השפיעה על מרווח ה- QT המתוקן בנפרד עבור קצב הלב (מרווח QTcI) שהוערך לא למין או לקבוצה כולה.

מחקר יסודי של QT (TQT) (n = 164 מתנדבים בריאים ו- n = 153 מתנדבות בריאות בגיל ממוצע של 33 שנים) העריך את ההשפעה של מינונים אורביים חוזרים ונשנים במינון המצוין. (50 מ"ג פעם ביום) ו שתי מינונים על -טיפוליים (100 מ"ג ו -200 מ"ג פעם ביום) על פני מרווח QTcI. המינונים העל -טיפוליים הם פי 2.6 וחצי פי 6.5 מהחשיפה למינון הטיפולי, בהתאמה. מנה אחת של 400 מ"ג מוקסיפלוקסצין שימשה כבקרה חיובית. כל רמת מינון של מיראברגון ומוקסיפלוקסצין הוערכה בזרועות טיפול נפרדות, שניהם עם בקרת פלסבו (עיצוב מקצה-מעבר). עבור נבדקים ונקבות שקיבלו mirabegron במינונים של 50 מ"ג ו -100 מ"ג, הגבול העליון של רווח הביטחון של 95%, בדיקה חד צדדית, לא עלה על 10 אלפיות השנייה בכל זמן להפרש הממוצע המקסימלי הקשור. זמן לעומת פלסבו במרווח QTcI. בנשים שקיבלו mirabegron במינון של 50 מ"ג, ההבדל הממוצע מפלסבו במרווח QTcI בחמש שעות לאחר המינון היה 3.67 אלפיות השנייה (גבול עליון של הבדיקה החד-צדדית של רווח סמך של 95%, 5.72 אלפיות השנייה). בנבדקים זכרים ההבדל היה 2.89 אלפיות השנייה (גבול עליון של רווח הביטחון של 95%, בדיקה חד צדדית, 4.90 אלפיות השנייה). במינון של 200 מ"ג מיראגרון, מרווח QTcI לא עלה על 10 אלפיות השנייה בכל עת בנבדקים זכרים. בעוד שבנשים נבדק הגבול העליון של רווח הביטחון החד-צדדי של 95% עלה על 10 אלפיות השנייה בין 0.5 ל -6 שעות, עם הבדל מרבי לעומת פלסבו לאחר 5 שעות כאשר ההשפעה הממוצעת הייתה 10.42 אלפיות השנייה (הגבול העליון של הביטחון ב -95% מרווח, בדיקה חד צדדית, 13.44 אלפיות השנייה. התוצאות עבור QTcF ו- QTcIf היו תואמות את מרווח QTcI.

במחקר זה TQT, מירגרון הביא לעלייה תלויה במינון בקצב הלב ב- ECG בטווח המינונים שנבדק בין 50 מ"ג ל -200 מ"ג. ההבדל הממוצע המרבי לעומת פלסבו בקצב הלב נע בין 6.7 דקה לדקה עם מיראבגרון 50. מ"ג ב -17.3 דקה לדקה עם mirabegron 200 מ"ג בנבדקים בריאים.

השפעות על הדופק ולחץ הדם בחולים עם OAB

בשלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, במשך 12 שבועות בחולים עם OAB (גיל ממוצע: 59 שנים) שקיבלו בטמיגה 50 מ"ג פעם ביום, נצפתה עלייה בהבדל הממוצע לעומת. פלצבו של כ 1 לדקה לדופק וכ -1 מ"מ כספית או פחות ללחץ דם סיסטולי / לחץ דם דיאסטולי (SBP / DBP). השינויים בדופק ולחץ הדם הינם הפיכים עם הפסקת הטיפול.

השפעה על לחץ תוך עיני (IOP)

Mirabegron 100 מ"ג הניתנים פעם ביום לא הראו עלייה ב- IOP בנבדקים בריאים לאחר 56 ימי טיפול. במחקר שלב 1 שהעריך את ההשפעה של בטמיגה על IOP על ידי טונומטריית יישומי גולדמן ב -310 נבדקים בריאים, מנה של 100 מ"ג מיראברגן לא הייתה נחותה מהפלסבו עבור נקודת הסיום העיקרית של הבדל הטיפול בשינוי ממוצע מההתחלה ליום 56 בממוצע / נושא IOP; הגבול העליון של רווח הביטחון של 95%, בדיקה דו-צדדית של ההבדל בטיפול בין מירבגרון 100 מ"ג לפלסבו היה 0.3 מ"מ כספית.

יעילות ובטיחות קלינית

יעילותה של בטמיגה הוערכה בשלושה מחקרים שלב 3, אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, לטיפול בתסמונת שלפוחית השתן הקשורה לתסמינים של דחיפות ותדירות עם או בלי בריחת שתן. כולל נשים (72%) ו גברים (28%) חולים בגיל ממוצע של 59 שנים (טווח גילאים: 18-95 שנים). אוכלוסיית המחקר כללה כ- 48% מהחולים שטרם עברו טיפול אנטי -שרירי וכ -52% מהחולים שטופלו בעבר באנטי -שרירי. במחקר אחד, 495 חולים קיבלו תרופת ביקורת פעילה (ניסוח טולטרודין עם שחרור מורחב).

נקודות הקצה היעודיות של היעילות כללו: שינוי מההתחלה במספר הממוצע של פרקי בריחת שתן במשך 24 שעות בתום הטיפול; שינוי מההתחלה לסיום הטיפול במספר ממוצע של ליקות ל -24 שעות בהתבסס על יומן מלכודות שהושלם במשך 3 ימים. Mirabegron הראה שיפור מובהק סטטיסטית לעומת פלצבו הן עבור נקודות קצה משותפות והן עבור נקודות קצה משניות (ראה טבלאות 1 ו -2) .

טבלה 1: נקודות קצה יעילות ומשניות שנבחרו בסוף הטיפול למחקרים המאוחדים

פָּרָמֶטֶר לימודים מאוחדים תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן ל -24 שעות (FAS-I) (נקודת סיום משותפת) לא. 878 862 ערך בסיס ממוצע 2,73 2,71 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,10 -1,49 ההבדל הממוצע מפלסבו † (95% CI) -- -0,40(-0,58, -0,21) עמ -- מספר ממוצע של תפיסות לכל 24 שעות (FAS) (נקודת קצה ראשונית) נ 1328 1324 ערך בסיס ממוצע 11,58 11,70 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,20 -1,75 ההבדל הממוצע מהפלסבו † (95% CI) -- -0,55(-0,75, -0,36) עמ -- נפח ריקון ממוצע (מ"ל) לכל תעתוע (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 1328 1322 ערך בסיס ממוצע 159,2 159,0 שינוי ממוצע מהתחלה † 9,4 21,4 ההבדל הממוצע מפלסבו † (95% CI) -- 11,9 עמ -- רמת דחיפות בינונית (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 1325 1323 ערך בסיס ממוצע 2,39 2,42 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,15 -0,26 ההבדל הממוצע מהפלסבו † (95% CI) -- -0,11(-0,16, -0,07) עמ -- מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן לדחף לכל 24 שעות (FAS-I) (נקודת קצה משנית) נ 858 834 ערך בסיס ממוצע 2,42 2,42 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,98 -1,38 ההבדל הממוצע מפלסבו † (95% CI) -- -0,40(-0,57, -0,23) עמ -- מספר פרקים ממוצע של 3 או 4 דחיפות במשך 24 שעות (FAS) (נקודת סיום משנית) נ 1324 1320 ערך בסיס ממוצע 5,61 5,80 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,29 -1,93 ההבדל הממוצע מהפלסבו † (95% CI) -- -0,64(-0,89, -0,39) עמ -- שביעות רצון מהטיפול - קנה מידה אנלוגי חזותי (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 1195 1189 ערך בסיס ממוצע 4,87 4,82 שינוי ממוצע מהתחלה † 1,25 2,01 ההבדל הממוצע מפלסבו † (95% CI) -- 0,76

המחקרים המאוחדים כללו מחקרים 046 (האיחוד האירופי / אוסטרליה), 047 (צפון אמריקה [NA]) ו- 074 (EU / NA).

† ממוצע ריבועים ממוצע מותאם לתחילת המחקר, המגדר והמחקר.

* סטטיסטית גבוהה משמעותית מהפלסבו ברמה 0.05 ללא תיקון ריבוי.

# סטטיסטית גבוהה משמעותית מהפלסבו ברמה המתוקנת של ריבוי 0.05.

FAS: סט ניתוח מלא, כל המטופלים האקראיים שקיבלו לפחות מנה אחת של תרופת מחקר בעיוור כפול ועם מדידת מיסור ביומן הבסיס ולפחות 1 יומן ביקור לאחר הבסיס עם מדידת מיסור.

FAS-I: תת קבוצה של FAS עם לפחות פרק אחד של בריחת שתן ביומן בתחילת המחקר.

CI: מרווח ביטחון

טבלה 2: נקודות קצה יעילות ומשניות שנבחרו בסוף הטיפול למחקרים 046, 047 ו -074

פָּרָמֶטֶר מחקר 046 לימוד 047 לימוד 074 תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג טולטרודין ER 4 מ"ג תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן ל -24 שעות (FAS-I) (נקודת סיום משותפת) נ 291 293 300 325 312 262 257 ערך בסיס ממוצע 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95% מרווח ביטחון -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) עמ -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# מספר ממוצע של תפיסות לכל 24 שעות (FAS) (נקודת קצה ראשונית) נ 480 473 475 433 425 415 426 ערך בסיס ממוצע 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95% מרווח ביטחון -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) עמ -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# נפח ריקון ממוצע (מ"ל) לכל תעתוע (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 480 472 475 433 424 415 426 ערך בסיס ממוצע 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 שינוי ממוצע מהתחלה † 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 הבדל ממוצע מפלצבו † -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95% מרווח ביטחון -- -- -- עמ -- -- 0,001# -- רמת דחיפות בינונית (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 480 472 473 432 425 413 426 ערך בסיס ממוצע 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95% מרווח ביטחון -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) עמ -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן לדחף לכל 24 שעות (FAS-I) (נקודת קצה משנית) נ 283 286 289 319 297 256 251 ערך בסיס ממוצע 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 ההבדל הממוצע מפלסבו † (95% CI) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95% מרווח ביטחון -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) עמ -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ מספר פרקים ממוצע של 3 או 4 דחיפות במשך 24 שעות (FAS) (נקודת סיום משנית) נ 479 470 472 432 424 413 426 ערך בסיס ממוצע 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 שינוי ממוצע מהתחלה † -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 95% מרווח ביטחון -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) עמ -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ שביעות רצון מהטיפול - קנה מידה אנלוגי חזותי (FAS) (נקודת קצה משנית) נ 428 414 425 390 387 377 388 ערך בסיס ממוצע 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 שינוי ממוצע מהתחלה † 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 הבדל ממוצע מפלצבו † -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95% מרווח ביטחון -- -- -- עמ -- 0,001* 0,008* -- --

† ממוצע ריבועים ממוצע מותאם לתחילת המחקר, המין והאזור הגיאוגרפי.

* סטטיסטית גבוהה משמעותית מהפלסבו ברמה 0.05 ללא תיקון ריבוי.

# סטטיסטית גבוהה משמעותית מהפלסבו ברמה המתוקנת של ריבוי 0.05.

מנקודת מבט סטטיסטית, עליונות לא משמעותית על פני פלסבו ברמה המתוקנת של ריבוי 0.05.

FAS: סט אנליזה מלא, כל החולים האקראיים שקיבלו לפחות מנה אחת של תרופת מחקר ביומן כפול סמיות ויומן רפאים בתחילת המחקר ולפחות 1 יומן ביקור לאחר הבסיס עם חישוב המיקור.

FAS-I: תת קבוצה של FAS עם לפחות פרק אחד של בריחת שתן ביומן בתחילת המחקר.

בטמיגה 50 מ"ג שניתנה פעם ביום הייתה יעילה בגילוי הראשון בשבוע 4, והיעילות נשמרה לאורך כל תקופת הטיפול של 12 שבועות. מחקר בקרה אקטיבי אקראי לטווח ארוך הוכיח כי היעילות נשמרה לאורך כל תקופת הטיפול של שנה.

שיפור סובייקטיבי של הפרמטרים של איכות החיים בהתייחס לבריאות

בשלושת המחקרים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, במשך 12 שבועות, טיפול בסימפטומים של OAB באמצעות mirabegron שניתנה פעם ביום הביא לשיפור מובהק סטטיסטית לעומת פלסבו בפרמטרי איכות החיים הבאים הקשורים לבריאות: שביעות רצון טיפול והטרדה של התסמינים.

יעילות בחולים שעברו או לא עברו טיפולים אנטי -מוסקרינים לטיפול ב- OAB

הוכחה יעילות בקרב מטופלים שעברו טיפול לא אנטי -שרירי ולא קיבלו בעבר טיפול ב- OAB. Mirabegron הוכח כיעיל גם בחולים שהפסיקו טיפול בטיפול אנטי -שרירי לטיפול ב- OAB עקב חוסר יעילות (ראה טבלה). 3).

טבלה 3: נקודות קצה יעילות משותפות למטופלים שקיבלו טיפול אנטי-שרירי לטיפול ב- OAB

פָּרָמֶטֶר לימודים מאוחדים מחקר 046 תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג תרופת דמה Mirabegron 50 מ"ג טולטרודין ER 4 מ"ג חולים שקיבלו בעבר טיפול אנטי -שרירי לטיפול ב- OAB מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן ל -24 שעות (FAS-I) לא. 518 506 167 164 160 ערך בסיס ממוצע 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,57 -- -0,48 -0,10 מרווח ביטחון של 95% -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) מספר המתן שתן לכל 24 שעות (FAS) נ 704 688 238 240 231 ערך בסיס ממוצע 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,74 -- -0,68 -0,20 מרווח ביטחון של 95% -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) מטופלים שעברו בעבר טיפול אנטי -שרירי לטיפול ב- OAB שהפסיקו את הטיפול בשל חוסר יעילות מספקת מספר ממוצע של פרקי בריחת שתן ל -24 שעות (FAS-I) נ 336 335 112 105 102 ערך בסיס ממוצע 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,70 -- -0,76 -0,06 מרווח ביטחון של 95% -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) מספר המתן שתן לכל 24 שעות (FAS) נ 466 464 155 160 155 ערך בסיס ממוצע 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 שינוי ממוצע מהתחלה † -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 הבדל ממוצע מפלצבו † -- -0,67 -- -0,59 -0,08 מרווח ביטחון של 95% -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

המחקרים המאוחדים כללו מחקרים 046 (האיחוד האירופי / אוסטרליה), 047 (צפון אמריקה [NA]) ו- 074 (EU / NA).

† ממוצע ריבועים ממוצע מותאם לתחילת בסיס, מין, מחקר, תת -קבוצה, תת -קבוצה של אינטראקציות טיפול עבור המחקרים המשולבים וממוצע ריבועים ממוצע מתוקן עבור בסיס, מגדר ואזור גיאוגרפי, תת -קבוצה, תת -אינטראקציה טיפולית למחקר 046.

FAS: סט אנליזה מלא, כל החולים האקראיים שקיבלו לפחות מנה אחת של תרופת מחקר ביומן כפול סמיות ויומן רפאים בתחילת המחקר ולפחות 1 יומן ביקור לאחר הבסיס עם מדידת מיסור.

FAS-I: תת קבוצה של FAS עם לפחות פרק אחד של בריחת שתן ביומן בתחילת המחקר.

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Betmiga באחת או יותר מקבוצות משנה של אוכלוסיית הילדים בהתוויות "טיפול בתסמונת שלפוחית השתן האידיופטית" ו"טיפול ב"פעילות יתר של detrusor נוירוגנית "(ראה סעיף 4.2 מידע על שימוש בילדים).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

לאחר מתן אוראלי במתנדבים בריאים, mirabegron נספג כדי להגיע לריכוזי פלזמה שיא (Cmax) בין 3 ל -4 שעות. הזמינות הביולוגית המוחלטת עלתה מ -29% במינון של 25 מ"ג ל -35% במינון של 50 מ"ג. ממוצע ה- Cmax וה- AUC עלו יותר מהמינון באופן יחסי על פני טווח המינונים. בקרב כלל האוכלוסייה הזכרית והנקבה, עלייה כפולה במינון מיראגרון, מ -50 מ"ג ל -100 מ"ג, הביאה לעלייה ב- Cmax ו- AUCtau של כ- 2.9 פי 2.6, בהתאמה, בעוד שגידול פי 4 במינון מיראגרון, מ -50 מ"ג ל -200 מ"ג, הביא לעלייה ב- Cmax וב- AUCtau של פי 8.4 ופי 6.5. הריכוזים ב מצב יציב מושגות תוך 7 ימים מיום הניהול של mirabegron פעם ביום. לאחר מינון פעם ביום, חשיפת הפלזמה של mirabegron במצב יציב היא כפולה מזה שנצפתה לאחר מתן מנה אחת.

השפעת המזון על הספיגה

ניהול משותף של טבליה של 50 מ"ג וארוחה עתירת שומן הביא לירידה ב- Cmax ל- mirabegron ו- AUC של 45% ו -17% בהתאמה. ארוחה דלת שומן הביאה לירידה ב- Cmax ו- AUC של mirabegron ב- 75% ו 51%, בהתאמה. במחקרי שלב 3, mirabegron ניתנה עם או בלי מזון, והוכיחה את עצמה כבטוחה ויעילה. לכן ניתן ליטול את Mirabegron עם או בלי אוכל במינון המומלץ.

הפצה

Mirabegron מופץ באופן נרחב. היקף ההפצה ב מצב יציב (Vss) הוא בערך 1670 L. Mirabegron קשור (כ -71%) לחלבוני פלזמה אנושיים ומציג זיקה מתונה לאלבומין ולגליקופרוטאין חומצת אלפא -1. Mirabegron מופץ באריתרוציטים. אריתרוציטים בַּמַבחֵנָה של 14C-mirabegron היו גבוהים פי 2 מאלו שבפלזמה.

ביו טרנספורמציה

Mirabegron עוברת חילוף חומרים באמצעות מסלולים מרובים הכוללים דילקילציה, חמצון, גלוקורונידציה (ישירה) והידרוליזה של אמיד. Mirabegron הוא המרכיב במחזור הדם העיקרי לאחר מתן מנה אחת של 14C-mirabegron. שני מטבוליטים עיקריים נצפו בפלזמה אנושית; שניהם גלוקורונידים שלב 2 המייצגים בהתאמה 16% ו -11% מכלל החשיפה. מטבוליטים אלה אינם פעילים מבחינה פרמקולוגית.

מבוסס על מחקרים בַּמַבחֵנָהנראה כי מיראבגרון אינו מעכב את חילוף החומרים של תרופות מרובות המנוהלות על ידי אנזימים של ציטוכרום P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ו- CYP2E1 מכיוון ש- mirabegron אינו מעכב את פעילותם של אנזימים אלה בריכוז C שאינו ניתן לגילוי. לא צפוי לגרום לעיכוב משמעותי מבחינה קלינית של נשאי תרופות בתיווך אוקטובר.

למרות שהלימודים בַּמַבחֵנָה מציעים תפקיד של CYP2D6 ו- CYP3A4 במטבוליזם החמצוני של מיראגרון, התוצאות in vivo מצביעים על כך שלאיזואנזים אלה יש תפקיד מוגבל בחיסול הכללי בַּמַבחֵנָה ו לשעבר vivo הראו את מעורבותם של בוטילילכולינסטרז, UGT ואולי אלכוהול דהידרוגנאז (ADH) בחילוף החומרים של מיראגרון, בנוסף ל- CYP3A4 ו- CYP2D6.

פולימורפיזם של CYP2D6

בנבדקים בריאים שהם מטבוליזים גרועים מבחינה גנטית של מצעים של CYP2D6 (המשמשים כתחליף לעיכוב CYP2D6), ממוצע Cmax ו- AUCinf של מנה אחת של 160 מ"ג של ניסוח ה- Mirabegron IR היה גבוה ב -14% ו -19% בהשוואה למטבוליסטים חזקים, מה שמצביע על כך שלפולימורפיזם הגנטי CYP2D6 יש השפעה מינימלית על החשיפה הממוצעת לפלזמה ל- mirabegron. אין צורך בהתאמת מינון ל- mirabegron כאשר הוא מנוהל עם מעכבי CYP2D6 או בחולים המטבוזים המסכנים של CYP2D6.

חיסול

סיקול הגוף הכולל (CLtot) של הפלזמה הוא כ -57 ליטר לשעה. מחצית החיים של חיסול סופני (t½) הינה כ- 50 שעות. פינוי הכליה (CLR) הוא כ -13 ליטר / שעה, המקביל לכמעט 25% מה- CLtot. חיסול הכליות של מיראגרון מתרחש בעיקר באמצעות הפרשת צינורות פעילה יחד עם סינון גלומרולרי. הפרשת מירבגרון ללא שינוי בשתן תלויה במינון והיא נעה בין כ- 6.0% לאחר מנה יומית של 25 מ"ג ל -12.2% לאחר מינון יומי של 100 מ"ג. לאחר מתן 160 מ"ג 14C-mirabegron במתנדבים בריאים, כ- 55% הסמן הרדיואליסטי התאושש בשתן ו -34% בצואה. Mirabegron ללא שינוי היווה כ -45% מהרדיואקטיביות בשתן, מה שמעיד על הימצאות מטבוליטים. Mirabegron ללא שינוי היווה את רוב הרדיואקטיביות הצואה.

גיל

Cmax ו- AUC של mirabegron והמטבוליטים שלו לאחר מינונים אוראליים מרובים בקרב מתנדבים קשישים (גיל ≥ 65 שנים) היו דומים לאלה של מתנדבים צעירים יותר (גיל 18-45 שנים).

מִין

Cmax ו- AUC גבוהים בכ-40-50% בנשים בהשוואה לזכרים בהתאמה. הבדלים ב- Cmax ו- AUC לפי מין מיוחסים להבדלים במשקל הגוף ובזמינות הביולוגית.

גזע

הפרמקוקינטיקה של mirabegron אינה מושפעת מגזע.

ליקוי כלייתי

לאחר מתן מנה אחת של 100 מ"ג Betmiga במתנדבים עם ליקוי כלייתי קל (eGFR 60 עד 89 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר כפי שנאמד במחקר שינוי התזונה במחלות כליות (MDRD)), ממוצע Cmax ו- AUC של mirabegron הם

עלה ב -6% ו -31% בהתאמה בהשוואה למתנדבים עם תפקוד כלייתי תקין. במתנדבים עם ליקוי כלייתי בינוני (eGFR-MDRD 30 עד 59 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר), Cmax ו- AUC עלו ב -23% ו -66%, בהתאמה. במתנדבים עם ליקוי כלייתי חמור (eGFR-MDRD 15 עד 29 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר), ממוצע Cmax ו- AUC היו גבוהים ב -92% ו -118%, בהתאמה. Mirabegron לא נחקר בחולים עם מחלת כליות סופנית (GFR 2 או חולים הדורשים המודיאליזה).

ספיקת כבד

לאחר מתן מנה אחת של 100 מ"ג של Betmiga במתנדבים עם ליקוי בכבד קל (Child-Pugh Class A), ממוצע Cmax ו- AUC של mirabegron עלה ב- 9% ו -19%, בהתאמה, בהשוואה למתנדבים עם תפקוד כבד תקין אצל מתנדבים עם ליקוי בכבד בינוני (Child-Pugh Class B), ממוצע Cmax ו- AUC היו גבוהים ב -175% ו -65% בהתאמה. Mirabegron לא נחקר בחולים עם ליקוי בכבד חמור (Child-Pugh Class C).

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

מחקרים פרה -קליניים זיהו איברי מטרה לרעילות התואמים תצפיות קליניות. בחולדה, נצפו עליות חולפות באנזימי הכבד ושינויי הפטוציטים (נמק וצמצום חלקיקי גליקוגן). עלייה בקצב הלב נצפתה גם בחולדות וגם בארנבים, בכלבים ובקופים. מחקרי גנוטוקסיות ומסרטן לא חשפו פוטנציאל גנוטוקסי או מסרטן in vivo.

במינונים תת -קטלניים (גבוה פי 19 מהמינון המקסימלי המומלץ ל- MHRD), לא נצפתה פגיעה בפוריות.הממצאים החשובים ביותר ממחקרי התפתחות העובר והעובר של ארנבת כללו מומים לבביים (התרחבות אבי העורקים, קרדיומגליה) בחשיפות מערכתיות גבוהות פי 36 מאלו שנצפו ב- MHRD. יתר על כן, מומים של הריאה (היעדר האונה הנוספת של הריאה) ועלייה בהפסדי ההשתלה נצפו בארנבים בחשיפות מערכתיות גבוהות פי 14 מאשר ב- MHRD, בעוד שהשפעות הפיכות על עצם התגלו בחולדה (גלי צלע, עיכוב עיכוב, מספר מופחת של מקטעי עצמות בחזה, מטקארפוס או מטטרסוס) בחשיפות מערכתיות פי 22 מאשר ב- MHRD. רעילות עוברית-עוברית זוהתה במינונים הקשורים לרעילות אימהית. הם מתווכים על ידי הפעלת הקולטן האדרנרגאי בטא 1.

מחקרים פרמקוקינטיים עם מיראברגן המסומן ברדיו הראו כי תרכובת האב ו / או המטבוליטים שלו מופרשים בחלב חולדות ברמות של פי 1.7 מרמות הפלזמה בארבע שעות לאחר המינון (ראה סעיף 4.6).