פמרה - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

פמרה - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: לטרוזול

טבליות מצופות סרט של Femara 2.5 מ"ג

מדוע משתמשים בפמרה? לשם מה זה?

מהי פמרה וכיצד היא פועלת

פמרה מכילה חומר פעיל הנקרא לטרוזול. הוא שייך לקבוצת תרופות הנקראות מעכבי ארומטאז. זהו טיפול הורמונלי (או 'אנדוקריני') בסרטן השד. גידול בסרטן השד מעורר לעתים קרובות על ידי אסטרוגן שהוא הורמון המין הנשי. פמרה מפחיתה את כמות האסטרוגן על ידי חסימת אנזים ('ארומטאז') אשר מעורב בייצור האסטרוגן ולכן יכול לחסום את צמיחת גידולי השד הזקוקים לאסטרוגן כדי לגדול. כתוצאה מכך, הגידול של תאים סרטניים ו / או התפשטותם לחלקים אחרים של הגוף מואט או נעצר.

למה משמש פמרה

Femara משמשת לטיפול בסרטן השד אצל נשים לאחר גיל המעבר שכבר אינן במחזור.

הוא משמש למניעת חזרת סרטן השד. ניתן להשתמש בו כטיפול ראשון לפני ניתוח שד אם לא ניתן לבצע ניתוח מיידי או כטיפול ראשון לאחר ניתוח שד או לאחר חמש שנים של טיפול טמיקסופן.פמרה משמשת גם למניעת התפשטות סרטן השד לחלקים אחרים של הגוף. בחולים עם סרטן שד מתקדם.

אם יש לך שאלות לגבי אופן פעולתה של Femara או מדוע תרופה זו נקבעה עבורך, שאל את הרופא שלך.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Femara

עקוב אחר הוראות הרופא שלך בזהירות. הם עשויים להיות שונים מהמידע הכללי המופיע בעלון זה.

אל תיקח פמרה

אם אתה אלרגי ללטרוזול או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
אם אתה עדיין במחזור, כלומר אם אתה עדיין לא בגיל המעבר,
אם את בהריון,
אם את מניקה.

אם כל אלה חלים עליך, אל תיקח את התרופה וספר לרופא.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת פמרה

שוחח עם הרופא או הרוקח לפני נטילת פמרה

אם יש לך מחלת כליות חמורה,
אם יש לך מחלת כבד חמורה,
אם יש לך היסטוריה של אוסטיאופורוזיס או שברים בעצמות (ראה גם "מעקב אחר טיפול בפמרה" בסעיף).

אם כל אלה חלים עליך, דווח לרופא. הרופא שלך יביא זאת בחשבון במהלך הטיפול ב- Femara.

ילדים ומתבגרים (מתחת לגיל 18)

ילדים ובני נוער לא צריכים להשתמש בתרופה זו.

קשישים (בני 65 ומעלה)

נשים מגיל 65 ומעלה יכולות להשתמש בתרופה באותה מינון כמו לנשים בוגרות.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Femara

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון, הנקה ופוריות

היא צריכה לקחת את פמרה רק לאחר שנכנסה לגיל המעבר. עם זאת, הרופא שלך ידון איתך בצורך להשתמש במערכת מניעה יעילה מכיוון שאתה עלול להיכנס להריון בעת הטיפול ב- Femara.
אסור ליטול פמרה אם הינך בהריון או מניקה מכיוון שזה עלול להזיק לתינוק.

נהיגה ושימוש במכונות

אם אתה מרגיש סחרחורת, עייפות, ישנוניות או בדרך כלל לא טוב, אין לנהוג או להפעיל מכונות עד שתרגיש שוב תקין.

פמרה מכילה לקטוז

פמרה מכילה לקטוז (סוכר חלב). אם נאמר לך על ידי הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.

למי שעושה פעילות ספורטיבית: השימוש בתרופה ללא צורך טיפולי מהווה סימום ויכול בכל מקרה לקבוע בדיקות חיוביות נגד סמים.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש בפמרה: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך.

אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח. המינון הרגיל הוא טבליה אחת של Femara שתיקח פעם ביום. נטילת Femara באותו הזמן בכל יום תעזור לך לזכור מתי לקחת את הטאבלט.

יש ליטול את הלוח עם או בלי אוכל ויש לבלוע בשלמותו עם כוס מים או משקה אחר.

כמה זמן לקחת פמרה

המשך ליטול Femara כל יום כל עוד הרופא אמר לך. ייתכן שיהיה עליו לקחת זאת במשך חודשים ואף שנים. אם יש לך שאלות לגבי כמה זמן לקחת Femara, דבר עם הרופא שלך.

ניטור במהלך טיפול פמרה

עליך ליטול תרופה זו תחת פיקוח קפדני של הרופא שלך. הרופא שלך יבדוק את בריאותך באופן קבוע על מנת לוודא כי הטיפול משפיע בצורה הנכונה.

פמרה יכולה לגרום לשבירות או לאובדן מסת העצם (אוסטאופורוזיס) עקב ירידה באסטרוגן בגוף. הרופא שלך עשוי להחליט לבדוק את צפיפות העצם שלך (דרך לבדוק אוסטיאופורוזיס) לפני, במהלך ואחרי הטיפול.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי פמרה

אם אתה לוקח יותר Femara ממה שאתה צריך

אם נטלת יותר מדי פמרה, או אם מישהו אחר לקח את הטבליות שלך בטעות, פנה לרופא או לבית החולים לקבלת ייעוץ. הצג בפניהם את חבילת הטבליות. ייתכן שתצטרך טיפול רפואי.

אם שכחת לקחת פמרה

אם הגיע הזמן למינון הבא שלך (למשל בתוך שעתיים או שלוש), דלג על המנה החמיצה וקח את המנה הבאה כאשר אתה אמור.
אחרת, קח את המנה החמיצה ברגע שאתה זוכר ואז קח את הטבליה הבאה כפי שהיית עושה בדרך כלל.
אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת פמרה

אל תפסיק ליטול Femara אלא אם כן הרופא שלך אומר לך. ראה גם לעיל תחת "כמה זמן לקחת Femara".

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Femara

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

מרבית תופעות הלוואי הן קלות עד בינוניות ובדרך כלל ייעלמו לאחר תקופת טיפול הנעת בין מספר ימים למספר שבועות.

חלק מתופעות הלוואי הללו, כגון גלי חום, נשירת שיער או דימום בנרתיק, יכולות להיגרם מחוסר באסטרוגן בגוף.

אל תדאג ברשימה זו של תופעות לוואי אפשריות. יכול להיות שזה לא כפוף לזה.

כמה תופעות לוואי יכולות להיות חמורות:

תופעות נדירות או נדירות (כלומר יכולות להשפיע על בין 1 ל -100 חולים מתוך 10,000):

חולשה, שיתוק או אובדן תחושה בכל חלק אחר של הגוף (במיוחד בזרוע או ברגל), אובדן קואורדינציה, בחילות או קושי בדיבור או בנשימה (סימפטום של הפרעה במוח כגון שבץ).
הידוק פתאומי של כאבים בחזה (סימפטום של מחלות לב).
קשיי נשימה, כאבים בחזה, התעלפות, פעימות לב מהירות, שינוי צבע כחול של העור או כאבים פתאומיים בזרוע, ברגל או ברגל (סימפטומים של היווצרות קריש דם אפשרי).
נפיחות ואדמומיות בהתכתבות של וריד הרגיש ביותר וכואב גם למגע.
חום גבוה, צמרמורות או כיבים בפה הנגרמים כתוצאה מזיהומים (חוסר תאי דם לבנים).
ראייה מטושטשת ומתמשכת.

אם אחד מאלה מתרחש, דווח לרופא מיד.

עליך לספר לרופא מיד אם אתה נתקל באחד מהתסמינים הבאים בעת הטיפול ב- Femara:

נפיחות בעיקר בפנים ובגרון (סימנים לתגובה אלרגית).
עור ועיניים צהבהבים, בחילות, חוסר תיאבון, שתן כהה (סימנים של הפטיטיס).
פריחה, עור אדום, שלפוחית השפתיים, העיניים או השפתיים, קילוף העור, חום (סימנים למחלת עור).

חלק מתופעות הלוואי שכיחות מאוד. תופעות לוואי אלו עשויות להשפיע על יותר מ -10 מכל 100 מטופלים.

גלי חום
עלייה ברמות הכולסטרול (היפרכולסטרולמיה)
עייפות
הזעה מוגברת
כאבים בעצמות ובמפרקים (ארתרלגיה)

אם אחד מאלה משפיע עליך באופן חמור, דווח לרופא.

כמה תופעות לוואי שכיחות. תופעות לוואי אלו עשויות להשפיע על בין 1 ל -10 מכל 100 מטופלים.

פריחה
כְּאֵב רֹאשׁ
סְחַרחוֹרֶת
חולשה (בדרך כלל מרגישה לא טוב)
הפרעות במערכת העיכול כגון בחילות, הקאות, בעיות עיכול, עצירות, שלשולים
עלייה או אובדן תיאבון
כאבי שרירים
שבירות או אובדן מסת עצם (אוסטאופורוזיס), מה שמוביל במקרים מסוימים לשברים בעצמות (ראו גם "ניטור במהלך טיפול בפמרה בסעיף)
נפיחות של הידיים, הידיים, הרגליים, הקרסוליים (בצקת)
דִכָּאוֹן
עלייה במשקל
איבוד שיער
לחץ דם מוגבר (יתר לחץ דם)
כאבי בטן
יובש של העור
דימום בנרתיק
אם אחד מאלה משפיע עליך באופן חמור, דווח לרופא.

תופעות לוואי אחרות אינן נדירות. תופעות לוואי אלו עשויות להשפיע על בין 1 ל -10 מכל 1,000 חולים.

הפרעות במערכת העצבים כגון חרדה, עצבנות, עצבנות, נמנום, בעיות זיכרון, ישנוניות, נדודי שינה
תחושת כאב או צריבה בידיים או בפרק כף היד (תסמונת התעלה הקרפלית)
פגיעה ברגישות, במיוחד למגע
הפרעות בעיניים כגון ראייה מטושטשת, גירוי בעיניים
דפיקות לב, דופק מהיר
הפרעות עור כגון גירוד (כוורות)
הפרשות או יובש בנרתיק
נוקשות מפרקים (דלקת פרקים)
כאבים בחזה
חום
צמא, הפרעות בטעם, יובש בפה
יובש של הריריות
ירידה במשקל
דלקות בדרכי השתן, תדירות שתן מוגברת
לְהִשְׁתַעֵל
עלייה ברמות האנזימים בכבד

תופעות לא רצויות עם תדירות לא ידועה

הצמד אצבע, מצב בו אחת מאצבעות היד נתקעת במצב כפוף.

אם אחד מאלה משפיע עליך באופן חמור, דווח לרופא.

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע במידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

יש להרחיק מהישג ידם של ילדים.
אין להשתמש ב- Femara לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי הקרטון לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של החודש.
אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.
יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני לחות.
אין להשתמש באריזות שנפגעו או שמראות סימני חבלה.

מה פמרה מכילה

המרכיב הפעיל הוא לטרוזול. כל טבליה מצופה בסרט מכילה 2.5 מ"ג לטרוזול.
המרכיבים האחרים הם מונוהידראט לקטוז, תאית מיקרו -גבישית, עמילן תירס, עמילן קרבוקסימתיל נתרן, מגנזיום סטרט וסיליקה קולואידית נטולת מים. הציפוי מורכב מהיפרומלוז, טלק, מקרוגול 8000, טיטניום דו חמצני (E 171) ותחמוצת ברזל צהובה (E 172).

איך נראית פמרה ותכולת האריזה

Femara מסופקת בצורה של טבליות מצופות סרט. הלוחות המצופים בסרט צהובים כהים ועגולים בצורתם. הם מסומנים בצד אחד עם "FV" ועם "CG" בצד השני.
כל שלפוחית מכילה 10, 14, 28, 30 או 100 טבליות. לא כל גדלי האריזה יהיו זמינים במדינה שלך.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Femara ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אינטראקציה 4 הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק רשות השיווק 08 .0 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

טבליות FEMARA 2.5 מג מצופות בסרט

02.0 הרכב איכותי וכמותי

מרכיב פעיל: לטרוזול.

כל טבליה מצופה סרט מכילה 2.5 מ"ג לטרוזול.

כל טבליה מכילה 61.5 מ"ג לקטוז. לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

טבליה מצופה בסרט.

טבלית צהובה כהה, עגולה, מעט קמורה, מצופה בסרט עם קצוות משופעים. חלק אחד נושא את הכיתוב "FV", השני "CG".

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

טיפול משלים בסרטן שד פולשני מוקדם בנשים לאחר גיל המעבר עם מצב חיובי לקולטן הורמון.

טיפול משלים לסרטן שד פולשני רגיש להורמונים בנשים לאחר גיל המעבר לאחר טיפול משלים סטנדרטי בטמוקסיפן הנמשך 5 שנים.

טיפול קו ראשון בסרטן שד מתקדם רגיש להורמונים בנשים לאחר גיל המעבר.

טיפול בסרטן שד מתקדם אצל נשים לאחר גיל המעבר באופן טבעי או מלאכותי לאחר הישנות המחלה או התקדמות שטופלו בעבר באנטי -אסטרוגנים.

טיפול ניאו-אדג'ובנטי בנשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד שלילי של קולטן הורמון, HER-2 שלילי כאשר לא ניתן לבצע כימותרפיה ואין צורך בניתוח מיידי.

יעילות לא הודגמה בחולים עם מצב קולטן הורמון שלילי.

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

חולים מבוגרים וקשישים

המינון המומלץ של Femara הוא 2.5 מ"ג פעם ביום. אין צורך לשנות מינון בחולים קשישים.

בחולים עם סרטן שד מתקדם או גרורתי, יש להמשיך בטיפול בפמרה עד להתגלות התקדמות הגידול.

בטיפול משלים ובטיפול משלים לאחר טיפול רגיל בטמוקסיפן, יש להמשיך בטיפול Femara למשך 5 שנים או עד להופעת הישנות הגידול, המוקדם מביניהם.

ניתן לשקול גם טיפול רציף (לטרוזול למשך שנתיים ואחריו טמוקסיפן למשך 3 שנים) בטיפול משלים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

בטיפול ניאו -אדג'ובנטי, יש להמשיך את הטיפול ב- Femara במשך 4 עד 8 חודשים כדי לבסס הצטמקות אופטימלית של הגידול. אם התגובה אינה מספקת, יש להפסיק את הטיפול בפמרה

ויש לתכנן ניתוח ו / או לדון עם המטופל בחלופות טיפוליות נוספות.

אוכלוסיית ילדים

Femara אינה מומלצת לשימוש בילדים ומתבגרים טרם נקבע הבטיחות והיעילות של Femara בילדים ובני נוער מעל גיל 17. נתונים מוגבלים זמינים ואין המלצה על פוסולוגיה.

ליקוי כלייתי

אין צורך לשנות מינון של Femara לחולים עם ליקוי כלייתי עם פינוי קריאטינין ≥ 10 מ"ל / דקה. אין מספיק נתונים במקרים של אי ספיקת כליות עם פינוי קריאטינין מתחת ל -10 מ"ל / דקה (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).

ספיקת כבד

אין צורך לשנות מינון של Femara לחולים עם ליקוי בכבד עד בינוני (Child-Pugh A או B). אין מספיק נתונים על חולים עם ליקוי כבד חמור. חולים עם ליקוי כבד חמור (Child-Pugh C) דורשים מעקב צמוד (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).

שיטת ניהול

יש לקחת את הפמרה דרך הפה וניתן ליטול אותה עם או בלי אוכל.

יש ליטול את המינון החמיץ ברגע שהחולה זוכר. עם זאת, אם כמעט הגיע הזמן למינון הבא (תוך 2 עד 3 שעות), אין ליטול את המינון החסר והחולה צריך לחזור ללוח הצריכה הרגיל שלו. אין להכפיל את המינונים מכיוון שבמינונים יומיים מעל המינון המומלץ של 2.5 מ"ג נצפתה חשיפה מערכתית יתר (ראה סעיף 5.2).

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1

מצב הורמונלי טרום גיל המעבר

הריון (ראה סעיף 4.6)

הנקה (ראה סעיף 4.6)

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

מצב גיל המעבר

בחולים בהם מצב גיל המעבר אינו ברור, יש למדוד הורמון luteinizing (LH), הורמון מגרה זקיק (FSH) ו / או אסטרדיול לפני תחילת הטיפול ב- Femara. רק נשים עם מצב הורמון לאחר גיל המעבר יכולות לקבל Femara.

ליקוי כלייתי

פמרה לא נחקרה במספר מספיק של חולים עם סיקול קריאטינין של פחות מ -10 מ"ל / דקה. בחולים כאלה יש לשקול היטב את יחס התועלת / סיכון לפני מתן Femara.

ספיקת כבד

בחולים עם ליקוי בכבד חמור (Child-Pugh C), החשיפה המערכתית ומחצית החיים הסופנית הם בערך כפול מזה של מתנדבים בריאים. לכן יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים אלה (ראה סעיף 5.2).

השפעות על העצם

פמרה היא חומר מפחית אסטרוגן רב עוצמה. חולים עם היסטוריה של אוסטאופורוזיס ו / או שברים, או בסיכון מוגבר לאוסטיאופורוזיס, צריכים לעבור הערכה של צפיפות מינרלים בעצמות לפני תחילת טיפול משלים ותוספת לאחר טיפול סטנדרטי בטמוקסיפן ויש לעקוב אחריהם במהלך הטיפול ואחריו בעזרת טיפול לטרוזול או טיפול מונע.

יש ליזום אוסטאופורוזיס כראוי ולפקח עליו מקרוב. ניתן לשקול טיפול טיפול רציף (לטרוזול למשך שנתיים ואחריו טמוקסיפן למשך 3 שנים) גם בטיפול משלים המבוסס על פרופיל הבטיחות של המטופל (ראה סעיפים 4.2, 4.8 ו -5.1).

אזהרות אחרות

יש להימנע מטיפול מקביל של Femara עם טמוקסיפן, תרופות אנטי-אסטרוגניות אחרות או טיפולים המכילים אסטרוגן מכיוון שחומרים אלה עלולים להפחית את הפעולה התרופתית של לטרוזול (ראה סעיף 4.5).

מכיוון שהטבליות מכילות לקטוז, Femara אינה מומלצת לחולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור חמור בלקטאז או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

חילוף החומרים של לטרוזול מתווך בחלקו על ידי CYP2A6 ו- CYP3A4. צימטידין, מעכב לא ספציפי של אנזימי CYP450 חלש, לא השפיע על ריכוזי הפלזמה של לטרוזול. ההשפעה של מעכבי CYP450 חזקים אינה ידועה.

עד כה, אין ניסיון קליני בשימוש ב- Femara בשילוב עם אסטרוגן או תרופות אנטי-אופלסטיות אחרות, פרט לטמוקסיפן. טמוקסיפן, תרופות אנטי-אסטרוגניות אחרות או טיפולים המכילים אסטרוגן עשויים להקטין את הפעולה התרופתית של לטרוזול. בנוסף, הוכח כי טיפול במקביל של טמוקסיפן עם לטרוזול מפחית באופן משמעותי את ריכוזי הפלזמה של לטרוזול. יש להימנע מטיפול במקביל של לטרוזול עם טמוקסיפן, סוכני אנטי-אסטרוגן אחרים או אסטרוגנים.

בַּמַבחֵנָה, לטרוזול מעכב את האיזואנזים 2A6 של ציטוכרום P450 ו- 2C19, אך הרלוונטיות הקלינית אינה ידועה. לכן, יש לנקוט משנה זהירות אם יש צורך לתת letrozole במקביל לתרופות שהחיסול שלה תלוי בעיקר באיזואנזים אלה והמדד הטיפולי שלהם צר (למשל פניטואין, קלופידרוג'ל).

04.6 הריון והנקה

נשים במצב perimenopausal או בגיל הפוריות

יש להשתמש בפמרה רק בנשים עם מצב לאחר גיל המעבר (ראה סעיף 4.4). מכיוון שיש דיווחים על נשים שהחלימו את תפקוד השחלות במהלך הטיפול ב- Femara למרות מצב ברור לאחר גיל המעבר בתחילת הטיפול, על הרופא לדון באמצעי מניעה הולם במידת הצורך.

הֵרָיוֹן

בהתבסס על נתונים אנושיים שבהם היו מקרים בודדים של מומים מולדים (היתוך שפתיים, איברי מין חד משמעיים), פמרה יכולה לגרום למומים מולדים כאשר היא ניתנת במהלך ההריון. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3).

פמרה היא התווית במהלך ההריון (ראה סעיפים 4.3 ו -5.3).

זמן האכלה

לא ידוע אם לטרוזול / מטבוליטים מופרשים בחלב האדם. לא ניתן לשלול סיכון לתינוקות / תינוקות.

פמרה היא התווית במהלך ההנקה (ראה סעיף 4.3).

פוריות

הפעולה הפרמקולוגית של לטרוזול היא הפחתת ייצור האסטרוגן באמצעות עיכוב ארומטאז.בנשים לפני גיל המעבר עיכוב סינתזת האסטרוגן מעלה את רמות הגונדוטרופינים (LH, FSH). הרמות המוגברות של FSH מעוררות בתורן את צמיחת הזקיקים ויכולות לגרום לביוץ.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לפמרה יש השפעות קלות על היכולת לנהוג או להשתמש במכונות. יש לנהוג בזהירות בעת נהיגה או הפעלה של מכונות שכן דיווחו על עייפות וסחרחורות ונדודי שינה נדירים בשימוש ב- Femara.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

תדירות תגובות הלוואי של Femara מבוססות בעיקר על נתונים שנאספו ממחקרים קליניים.

עד כשליש מהחולים שטופלו ב- Femara בשלב הגרורתי וכ -80% מהחולים בטיפול אדג'ובנטי, כמו גם בטיפול משלים לאחר טיפול רגיל בטמוקסיפן, חוו תגובות שליליות. רוב תגובות הלוואי התרחשו. יַחַס.

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנדווחו בניסויים קליניים היו שטיפות, היפרכולסטרולמיה, ארתרלגיה, עייפות, הזעה מוגברת ובחילה.

תגובות שליליות חשובות נוספות שעלולות להתרחש עם Femara הן: אירועי שלד כגון אוסטאופורוזיס ו / או שברים בעצמות ואירועים קרדיווסקולריים (כולל אירועים מוחיים וטרומבואמבוליים). קטגוריית התדירות של תגובות שליליות אלה מתוארת בטבלה 1.

רשימה של תגובות שליליות

תדירות תגובות הלוואי של Femara מבוססות בעיקר על נתונים שנאספו ממחקרים קליניים.

תגובות הלוואי הבאות, המפורטות בטבלה 1, דווחו ממחקרים קליניים ומניסיון לאחר השיווק עם Femara:

שולחן 1

תגובות שליליות מסווגות בכל שיעור תדרים, לפי ירידה בתדירות, בהתאם לאמנה הבאה: 10%שכיחות, 1%עד 10%, 0.1%עד 1%נדירות, 0.01%עד 0.1%נדירות, 0.01%נדירות , לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים).

זיהומים ונגעים

לא נדיר: דלקת בדרכי השתן

ניאופלזמות שפירות, ממאירות ולא מוגדרות (כולל ציסטות ופוליפים)

לא נדיר: כאבי גידול 1

הפרעות במערכת הדם והלימפה

לא נדיר: לוקופניה

הפרעות במערכת החיסון

לא ידוע: תגובות אנפילקטיות

מטבוליזם והפרעות תזונה

שכיח מאוד: היפרכולסטרולמיה

נפוץ: אנורקסיה, תיאבון מוגבר

הפרעות פסיכיאטריות

נפוץ: דיכאון

לא נדיר: חרדה (כולל עצבנות), עצבנות

הפרעות במערכת העצבים

נפוץ: כאבי ראש, סחרחורת

לא נדיר: סהרוריות, נדודי שינה, פגיעה בזיכרון, הפרעה

(כולל paresthesia, hypoesthesia), סטייה בטעם, תאונה

תסמונת מוח -כלי דם, התעלה הקרפלית

הפרעות בעיניים

קטרקט נדיר, גירוי בעיניים, ראייה מטושטשת

פתולוגיות לב

לא נדיר: דפיקות לב, טכיקרדיה, אירועים איסכמיים לביים (כולל

התקף אנגינה חדש או החמרה של תעוקת חזה, תעוקת חזה

דורש ניתוח, אוטם שריר הלב ואיסכמיה

שריר הלב)

פתולוגיות כלי דם

מאוד נפוץ: שטיפה

נפוץ: יתר לחץ דם

לא נדיר: טרומבופלביטיס (כולל פקקת ורידים שטחית ו

עָמוֹק)

נדיר: תסחיף ריאתי, פקקת עורקים, אוטם מוחי

הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal

לא נדיר: קוצר נשימה, שיעול

הפרעות במערכת העיכול

נפוץ: בחילה, הפרעות בעיכול 1, עצירות, כאבי בטן, שלשולים,

הוא התכופף

לא נדיר: יובש בפה, סטומטיטיס 1

הפרעות בכבד

לא נדיר: הגבהה של אנזימי כבד

לא ידוע: הפטיטיס

הפרעות עור ורקמות תת עוריות

שכיח מאוד: הזעה מוגברת

נפוץ: התקרחות, פריחה (כולל פריחה אריתמטית,

מקולופופולרי, בדומה לפסוריאזיס ואריתמה שלפוחית),

יובש של העור

לא נדיר: גירוד, אורטיקריה

לא ידוע: אנגיואדמה, נקרוליזה אפידרמיס רעילה, אריתמה מולטיפורם

הפרעות שריר ושלד וחיבור

נפוץ מאוד: ארתרלגיה

מְשׁוּתָף:

נָדִיר:

מיאלגיה, כאבי עצמות 1, אוסטאופורוזיס, שברים בעצמות

דַלֶקֶת פּרָקִים

לא ידוע: האצבע

הפרעות בכליות ובשתן

לא נדיר: תדירות שתן מוגברת

מחלות של מערכת הרבייה והשד

נפוץ: דימום בנרתיק

לא נדיר: הפרשות מהנרתיק, יובש בנרתיק, כאבי חזה

הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול

שכיח מאוד: עייפות (כולל אסתניה, חולשה)

נפוץ: בצקת היקפית

לא נדיר: בצקת כללית, ריריות יבשות, צמא, פירקסיה

בדיקות אבחון

נפוץ: עלייה במשקל

לא נדיר: ירידה במשקל

1 תגובות שליליות של תרופות דווחו רק בטיפול בשלב הגרורתי

כמה תופעות לוואי דווחו עם הבדלי תדירות ניכרים בטיפול משלים. הטבלאות הבאות מספקות מידע על ההבדלים המשמעותיים בין פמרה לעומת טמוקסיפן בלבד ובין פמרה-טמוקסיפן בטיפול רציף:

טבלה 2 מונותרפיה פמג'רית משלימה מול טמוקסיפן מונוותרפיה - תופעות לוואי עם

הבדלים משמעותיים

פמרה, שיעור ההיארעות טמוקסיפן, שיעור ההיארעות N = 2448 N = 2447 במהלך הטיפול (חציון 5 שנים) בכל עת לאחר האקראי (חציון 8 שנים) במהלך הטיפול (חציון 5 שנים) בכל עת לאחר האקראי (חציון 8 שנים) שברים בעצמות 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% אוסטאופורוזיס 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% אירועים טרומבואמבוליים 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% אוטם שריר הלב 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% היפרפלזיה רירית הרחם / גידול רירית הרחם 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% הערה: "בטיפול" כולל 30 יום לאחר המנה האחרונה. "בכל עת" כולל את תקופת המעקב לאחר השלמת או הפסקת הטיפול במחקר. ההבדלים התבססו על יחסי סיכון ומרווחי ביטחון של 95%.

טבלה 3 טיפול רציף מול מונותרפיה פמרה - תופעות לוואי עם הבדלים

משמעותי

פמרה במונוטרפיה פמרה-> טמוקסיפן טמוקסיפן-> פמרה N = 1535 N = 1527 N = 1541 5 שנים שנתיים-> 3 שנים שנתיים-> 3 שנים שברים בעצמות 10,0% 7,7%* 9,7%* הפרעות בריבוי רירית הרחם 0,7% 3,4%** 1,7/** היפרכולסטרולמיה 52,5% 44,2%** 40,8%** שוטפים 37,6% 41,7%** 43,9%** דימום בנרתיק 6,3% 9,6%** 12,7%** * פחות משמעותית מפמרה בלבד ** גדול באופן משמעותי מפמרה בלבד הערה: התקופה המדווחת היא במהלך הטיפול או תוך 30 יום לאחר הפסקת הטיפול

תיאור תגובות שליליות נבחרות

תגובות שליליות של הלב

בטיפול משלים, בנוסף לנתונים המוצגים בטבלה 2, דווחו על תופעות הלוואי הבאות עבור פמרה וטמוקסיפן בהתאמה (במהלך חציון הטיפול של 60 חודשים בתוספת 30 יום): אנגינה הדורשת ניתוח (1.0 % מול 1.0 %); אי ספיקת לב (1.1% מול 0.6%); יתר לחץ דם (5.6% לעומת 5.7%); תאונה מוחית / התקף איסכמי חולף (2.1% לעומת 1.9%).

בטיפול משלים לאחר טיפול סטמוקסיפן סטנדרטי, דווח על תעוקת חזה הדורשת ניתוח (0.8% לעומת 0, בהתאמה) עבור Femara (משך הטיפול החציוני של 5 שנים) והפלסבו (חציון הטיפול החציוני 3 שנים), בהתאמה. 6%); אנגינה או החמרת אנגינה חדשה (1.4% לעומת 1.0%); אוטם שריר הלב (1.0% מול 0.7%); אירועים טרומבואמבוליים * (0.9% לעומת 0.3%); שבץ / התקף איסכמי חולף * (1.5% לעומת 0.8%).

לאירועים המסומנים ב- * היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בשתי קבוצות הטיפול.

תגובות שליליות בשלד

לנתוני בטיחות על אירועי שלד בטיפול עזר, עיין בטבלה 2.

בטיפול משלים לאחר טיפול טמוקסיפן סטנדרטי, יותר חולים שטופלו ב- Femara דיווחו על שברים בעצמות או אוסטיאופורוזיס (שברים בעצמות, 10.4% ואוסטיאופורוזיס 12.2%) בהשוואה לחולים בקבוצה (5.8% ו -6, בהתאמה, 4%). משך הטיפול החציוני היה 5 שנים עבור Femara, לעומת 3 שנים עבור פלסבו.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

הדיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב שכן הוא מאפשר מעקב רציף אחר יחס התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות רשות התרופות האיטלקית. , אתר אינטרנט: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 מנת יתר

התקבלו דיווחים בודדים על מנת יתר של Femara.

לא ידוע על טיפול ספציפי במינון יתר; הטיפול צריך להיות סימפטומטי ותומך.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: טיפולים אנדוקריניים. אנטגוניסט הורמונלי וסוכנים קשורים: מעכב ארומטאז, קוד ATC: L02BG04.

השפעות פרמקודינמיות

"עיכוב גירוי בתיווך אסטרוגן לצמיחת תאים הוא תנאי מוקדם לתגובת הגידול במקרים בהם גדילת הגידול תלויה בנוכחות אסטרוגן וטיפול אנדוקריני. בנשים לאחר גיל המעבר, האסטרוגן נגזר בעיקר מפעולת האנזים ארומטאז, מה שהופך את האסטרוגנים האדרנליים - בעיקר אנדרוסטנדיון וטסטוסטרון - לאסטרון ואסטרדיול. דיכוי ביוסינתזה של אסטרוגן ברקמות היקפיות וברקמה הניאופלסטית עצמה ניתן אפוא להשיג על ידי עיכוב ספציפי של האנזים ארומטאז.

לטרוזול הוא מעכב ארומטאז שאינו סטרואידי, הוא מעכב את האנזים ארומטאז על ידי קישור מלא להם של ציטוכרום P450, וכתוצאה מכך הפחתת הביוסינתזה של האסטרוגן בכל הרקמות בהן הוא נמצא.

בנשים בריאות לאחר גיל המעבר, מתן מינונים בודדים של 0.1 מ"ג, 0.5 מ"ג ו -2.5 מ"ג לטרוזול מדכא את רמות האסטרון והאסטרדיול בסרום ב -75% -78% ו -78% בהתאמה בהשוואה לערכי הבסיס. דיכוי מרבי מושג תוך 48-78 שעות.

בחולים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד מתקדם, מינונים יומיים של 0.1-5 מ"ג מדכאים ריכוז פלזמה של אסטרדיול, אסטרון ואסטרון סולפט ב-75-95% מההתחלה בכל החולים המטופלים. במינונים של 0.5 מ"ג ומעלה, ערכים רבים של אוסטרון ואסטרון סולפט נמצאים מתחת לסף הרגישות של המבחן; מה שאומר שבמינונים אלה מושגת דיכוי גדול יותר של ייצור האסטרוגן. דיכוי זה נשמר לאורך כל הטיפול בכל החולים.

עיכוב פעילות הארומטאז על ידי לטרוזול הוא מאוד ספציפי. לא זוהה פגיעה בסטרואידוגנציה של הכליה. לא נמצאו שינויים רלוונטיים מבחינה קלינית בריכוזי הפלזמה של קורטיזול, אלדוסטרון, 11-דוקסיקורטיזול, 17-הידרוקסי. פרוגסטרון ו- ACTH, כמו גם פעילות רנין בפלזמה. בחולים לאחר גיל המעבר שטופלו במינון יומי של 0.1-5 מ"ג לטרוזול. בדיקת הגירוי ACTH, שבוצעה לאחר 6 ו -12 שבועות של טיפול במנות יומיות של 0.1 מ"ג, 0.25 מ"ג, 0.5 מ"ג, 1 מ"ג, 2.5 מ"ג ו -5 מ"ג, לא הצביעה על הפחתה בייצור אלדוסטרון או קורטיזול. כתוצאה מכך, לא היה צורך לנהל

תוספי מזון המבוססים על גלוקוקורטיקואידים ומינרל קורטיקואידים.

לא נצפו שינויים בריכוז הפלזמה של אנדרוגנים (אנדרוסטנדיון וטסטוסטרון) בקרב נשים לאחר גיל המעבר לאחר מינונים בודדים של 0.1 מ"ג, 0.5 מ"ג ו -2.5 מ"ג לטרוזול או בריכוז הפלזמה של אנדרוסטנדיון בקרב מטופלים לאחר גיל המעבר שטופלו במינונים יומיים מ

0.1 מ"ג עד 5 מ"ג, מה שמעיד שחסימת ביוסינתזה של אסטרוגן אינה גורמת להצטברות של מבשרי אנדרוגנים. לא רמות LH ו- FSH בפלזמה או תפקוד בלוטת התריס, כפי שהוערכו על ידי בדיקת קליטת TSH ו- T3 ו- T4, מושפעות מלטרוזול.

טיפול משלים

למד BIG 1-98

BIG 1-98 הוא מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, שבו יותר מ- 8,000 נשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד מוקדם חיובי לקולטן הורמוני, חולקו באקראי לאחד מהטיפולים הבאים: א טמוקסיפן למשך 5 שנים; ב 'פמרה למשך 5 שנים; טמוקסיפן למשך שנתיים ואחריה פמרה במשך

3 שנים; ד פמרה למשך שנתיים ואחריה טמוקסיפן למשך 3 שנים.

נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות ללא מחלות (DFS); נקודות קצה של יעילות משנית היו זמן לגרורות רחוקות (TDM), הישרדות ללא מחלות רחוקות (DDFS), הישרדות כוללת (OS), הישרדות מערכתית ללא מחלות. (SDFS), שיעור של סרטן שד ניגוד פולשני והזמן להישנות סרטן השד.

תוצאות היעילות במעקב חציוני של 26 ו -60 חודשים

הנתונים בטבלה 4 משקפים את תוצאות ניתוחי הליבה הראשוניים (PCA) המבוססים על נתונים מקבוצות המונוטרפיה

(A ו- B) ועל נתוני שתי הקבוצות בהן היה צפוי המעבר (C ו- D) לטיפול באורך חציוני של 24 חודשים ומעקב חציוני של 26 חודשים ולטיפול בחציון משך 32 חודשים ומעקב חציוני של 60 חודשים.

השיעורים ל- DFS ל -5 שנים היו 84% עבור Femara ו- 81.4% עבור טמוקסיפן.

טבלה 4 ניתוח ליבה ראשוני: הישרדות ללא מחלות והכללה במעקב חציוני של 26 חודשים ומעקב חציוני של 60 חודשים (אוכלוסיית ITT)

ניתוח ליבה ראשוני חציון מעקב 26 חודשים חציון מעקב 60 חודשים FemaraN = 4003 טמוקסיפן N = 4007 HR1 (95% CI)פ. FemaraN = 4003 טמוקסיפן N = 4007 HR1 (95% CI)פ. הישרדות ללא מחלות (נקודת סיום עיקרית) - אירועים (הגדרת פרוטוקול 2) 351 428 0,81 0,003 585 664 0,86 0,008 הישרדות כוללת (נקודת קצה משנית) מקרי מוות 166 192 0,86 330 374 0,87

HR = יחס סכנה; CI = מרווח ביטחון

1 בדיקת דירוג יומן, מרובדת על ידי אקראיות ושימוש בכימותרפיה (כן / לא)

2 אירועי DFS: הישנות לוקו-אזורית, גרורות רחוקות, סרטן שד נגדי פולשני, ממאירות ראשונית (שאינה שד), מוות מכל סיבה שהיא ללא אירוע גידול קודם.

תוצאות במעקב חציוני של 96 חודשים (קבוצות מונוטרפיות בלבד)

הניתוח של קבוצות המונוטרפיה (MAA) עם עדכון ארוך טווח של היעילות של טיפול חד-פעמי Femara בהשוואה לטיפול טמוקסיפן (טיפול ממוצע של חצי שנה: 5 שנים) מוצג בטבלה 5.

טבלה 5 ניתוח קבוצות מונוטרפיה: הישרדות ללא מחלות והישרדות כוללת

במעקב חציוני של 96 חודשים (אוכלוסיית ITT)

פמרה N = 2463 טמוקסיפן N = 2459 יחס סכנה 1 (95% CI) ערך של פ. אירועי הישרדות ללא מחלות (נקודת סיום עיקרית) 2 626 698 0,87 0,01 זמן להופעת גרורות רחוקות (נקודת קצה משנית) 301 342 0,86 0,06 הישרדות כוללת (נקודת קצה משנית) - מקרי מוות 393 436 0,89 0,08 ניתוח מקרים מצונזרים של DFS3 626 649 0,83 ניתוח נתונים מצונזרים של OS3 393 419 0,81

1 בדיקת דירוג יומן, מרובדת על ידי אקראיות ושימוש בכימותרפיה (כן / לא)

2 אירועי DFS: הישנות לוקו-אזורית, גרורות רחוקות, סרטן שד פולשני

ממאירות נגדית, שנייה ראשונית (שאינה שד), מוות מכל סיבה שהיא ללא אירוע סרטן קודם.

3 תצפיות בקבוצת הטיפול בטמוקסיפן בזמן המעבר הסלקטיבי ללטרוזול

ניתוח טיפול רציף (STA)

ניתוח טיפול רציף (STA) מתייחס לשאלה העיקרית השנייה של מחקר BIG 1-98, שמטרתו לקבוע אם רצף הלטרוזול והטמוקסיפן עדיף על טיפול יחיד בלטרוזול. לא נצפו הבדלים משמעותיים ב- DFS, OS, SDFS או DDFS בין המתג לבין מונוטרפיה (טבלה 6).

טבלה 6 ניתוח של טיפולים עוקבים להישרדות ללא מחלות עם לטרוזול כסוכן אנדוגני ראשוני (STA לאוכלוסייה המוחלפת)

לא. מספר אירועים 1 יחס סכנה 2 (רווח סמך של 97.5%) ערך של פ. דגם קוקס [לטרוזול →] טמוקסיפן 1460 254 1,03 0,72 לטרוזול 1464 249

1 הגדרת פרוטוקול, כולל ממאירים ראשוניים שאינם שדיים לאחר מעבר / מעל שנתיים

2 מותאם לשימוש בכימותרפיה

לא היו הבדלים משמעותיים ב- DFS, OS, SDFS או DDFS באף אחד מה- STA מההשוואות האקראיות (טבלה 7).

טבלה 7 ניתוח טיפולים רציפים מאקראי (STA-R) של הישרדות ללא מחלות (אוכלוסיית ITT STA-R)

לטרוזול → טמוקסיפן לטרוזול מספר חולים 1540 1546 מספר חולים עם אירועי DFS (לפי הגדרת הפרוטוקול) 330 319 יחס סכנה 1 (99% CI) 1,04 לטרוזול → טמוקסיפן טמוקסיפן 2 מספר חולים 1540 1548 מספר חולים עם אירועי DFS (לפי הגדרת הפרוטוקול) 330 353 יחס סכנה 1 (99% CI) 0,92

1 מותאם לשימוש בכימותרפיה (כן / לא)

2 626 (40%) חולים עברו באופן סלקטיבי ללטרוזול לאחר פתיחת קבוצת הטיפול בטמוקסיפן בשנת 2005.

למד D2407

מחקר D2407 הוא מחקר בטיחותי, אקראי ורב-מרכזי לאחר אישור, שנועד להשוות את ההשפעות של טיפול משלים עם לטרוזול וטמוקסיפן על צפיפות מינרלים בעצמות (BMD) ופרופילי שומנים בסרום. סך של 262 מטופלים הוקצו או לטרוזול למשך 5 שנים או לטמוקסיפן למשך שנתיים ואחריו לטרוזול למשך 3 שנים.

לאחר 24 חודשים היה הבדל מובהק סטטיסטית בנקודת הסיום העיקרית; צפיפות מינרלים בעצמות (BMD) בעמוד השדרה המותני (L2-L4) הראתה ירידה חציונית של 4.1% בקבוצת הטיפול ב- letrozole בהשוואה לעלייה החציונית של 0.3% ב- קבוצת הטיפול בטמוקסיפן.

אף מטופל עם BMD רגיל לא הפך לאוסטאופורוטי במהלך שנתיים של טיפול ורק חולה אחד עם אוסטאופניה בסיסית (ציון T של -1.9) פיתח אוסטאופורוזיס במהלך תקופת הטיפול (הערכת סקירה מרכזית).

התוצאות עבור BMD הכולל של הירך היו דומות לאלה שנראו בעמוד השדרה המותני אך פחות בולטות. לא היו הבדלים משמעותיים בשיעור השברים - 15% בקבוצת הטיפול ב- letrozole, 17% בקבוצת הטיפול בטמוקסיפן.

חציון רמות הכולסטרול הכללי בקבוצת הטיפול בטמוקסיפן ירד ב -16% לאחר 6 חודשים מתחילת המחקר וירידה זו נשמרה בביקורים הבאים עד 24 חודשים. בקבוצת הטיפול ב- letrozole, רמות הכולסטרול הכוללות היו יציבות יחסית לאורך זמן, והראו הבדל מובהק סטטיסטית לטובת טמוקסיפן בכל נקודת זמן.

טיפול משלים לאחר טיפול טמוקסיפן סטנדרטי (MA-17)

במחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו (MA-17) שכלל יותר מ -5,100 נשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד ראשי חיובי או לא ידוע שסיימו טיפול טמוקסיפן אדג'ובנטי (מ -4.5 לאחר 6 שנים) חולקו באקראי ל טיפול פמרה או פלסבו למשך 5 שנים.

נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות ללא מחלות, המוגדרת כמרווח בין אקראיות לאירוע הראשון של הישנות לוקו-אזורית, גרורות רחוקות או סרטן שד נגדי.

ניתוח הביניים הראשון המתוכנן במעקב חציוני של כ -28 חודשים (25% מהחולים היו במעקב במשך 38 חודשים לפחות), הראה כי פמרה הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון להישנות סרטן השד ב -42% בהשוואה לפלסבו. (HR 0.58 ; 95% CI 0.45, 0.76; פ.= 0.00003). התועלת לטובת לטרוזול נצפתה ללא קשר למצב בלוטת הלימפה. לא היו הבדלים משמעותיים בהישרדות הכוללת: פמארה 51 מקרי מוות; פלסבו 62; HR 0.82; 95% CI 0.56, 1.19).

כתוצאה מכך, לאחר ניתוח הביניים הראשון המחקר המשיך בתווית פתוחה, וחולים בקבוצת הטיפול בפלסבו הורשו לעבור ל- Femara למשך 5 שנים. למעלה מ -60% מהחולים הזכאים (ללא מחלה בפתיחת המחקר) בחרו לעבור ל- Femara. הניתוח הסופי כלל 1,551 נשים שעברו מפלסבו לפמרה בחציון של 31 חודשים (טווח 12 חודשים). לאחר 106 חודשים) לאחר סיום טיפול טמוקסיפן משלים. משך החציון של טיפול Femara היה 40 חודשים.

ניתוחים אחרונים שנערכו במעקב חציוני של 62 חודשים אישרו את הירידה המשמעותית בסיכון להישנות סרטן השד עם פמרה.

טבלה 8 תקופה ללא מחלות והישרדות כוללת (אוכלוסיית ITT שונה)

חציון מעקב 28 חודשים חציון מעקב 62 חודשים לטרוזול N = 2582 פלסבו N = 2586 HR (95% CI) 2 ערך של פ. לטרוזול N = 2582 פלסבו N = 2586 HR (95% CI) 2 ערך של פ. הישרדות ללא מחלות 3 אירועים 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 שיעור DFS ל -4 שנים 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% הישרדות ללא מחלות 3, כולל מקרי מוות מכל סיבה שהיא אירועים שיעור DFS ל -5 שנים 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 גרורות רחוקות 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% אירועים 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 השרדות כוללת אנשים שנפטרו 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 מקרי מוות 4 - - - - - - 2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78

HR = יחס סכנה; CI = מרווח ביטחון

כאשר נפתח המחקר בשנת 2003, 1,551 מטופלים בקבוצת הטיפול הפלסבו האקראי (60% מתוכם היו זכאים לעבור, כלומר ללא מחלות) עברו לטיפול לטרוזול בזמן החציוני של 31 חודשים לאחר האקראי. הניתוחים המוצגים כאן מתעלמים מהצלבה הסלקטיבית.

2 מרובד לפי מצב הקולטן, מצב בלוטת הלימפה וכימותרפיה עזר משלימה.

3 הגדרת פרוטוקול לאירועי הישרדות ללא מחלות: הישנות לוקו-אזורית,

גרורות רחוקות או סרטן שד ניגוד.

4 ניתוחי חקר של זמני המעקב במועד המעבר (אם קיים) בקבוצת הטיפול בפלסבו.

5 מעקב חציוני של 62 חודשים.

חציון מעקב עד המעבר (אם קיים) 37 חודשים.

במחקר משנה העצם MA-17 שבו ניתנו סידן וויטמין D במקביל, חלה ירידה גדולה יותר בצפיפות מינרלים בעצם (BMD) מהתחלה עם פמרה בהשוואה לפלסבו. ההבדל היחיד מבחינה סטטיסטית. (ירידה חציונית עם לטרוזול של 3.8% לעומת ירידה חציונית עם פלסבו של

2,0%).

במחקר המשנה של שומנים MA-17 לא היו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין לטרוזול לפלצבו בכולסטרול הכולל או בכל חלק שומנים.

בחקר המשנה המעודכן של איכות החיים לא היו הבדלים משמעותיים בין טיפולים ביחס לציון הסיכום של המרכיב הפיזי או הנפשי, או בכל תחום ניקוד בסולם SF-36. בסולם MENQOL, רוב משמעותי של הנשים בקבוצת הטיפול ב- Femara בהשוואה לאלו שקיבלו פלסבו הופרעו יותר (בדרך כלל בשנה הראשונה לטיפול) מהתסמינים הנובעים ממחסור באסטרוגן - שטיפה ויובש בנרתיק. התסמין המטריד ביותר במרבית החולים בשתי קבוצות הטיפול היה כאבי שרירים, עם הבדל מובהק סטטיסטית לטובת פלסבו.

טיפול ניאו -אדג'ובנטי

מחקר כפול סמיות (P024) נערך ב -337 חולות סרטן שד לאחר גיל המעבר שאקראו לכל אחת שקיבלו Femara 2.5 מ"ג למשך 4 חודשים או טמוקסיפן למשך 4 חודשים. בתחילת המחקר, לכל המטופלים היו סרטן חיובי מסוג T2-T4c, N0-2, M0, ER ו / או PgR ואף אחד מהחולים לא היה זכאי לניתוח שמירת חזה. בהתבסס על הערכה קלינית, נרשמו תגובות אובייקטיביות ב -55% מקבוצת הטיפול ב- Femara לעומת 36% מקבוצת הטיפול בטמוקסיפן (פ.אולטרסאונד Femara 35% לעומת טמוקסיפן 25%, פ.= 0.04) ומממוגרפיה פמרה 34% לעומת טמוקסיפן 16%, פ.P = 0.02) עבר ניתוח לשמירת חזה. במהלך תקופת הטיפול לפני הניתוח, ל -12% מהחולים שטופלו ב- Femara ו -17% מהחולים שטופלו בטמוקסיפן הייתה התקדמות מחלה בהערכה קלינית.

טיפול קו ראשון

מחקר מבוקר כפול סמיות נערך להשוואת פמרה (לטרוזול) 2.5 מ"ג וטמוקסיפן 20 מ"ג כטיפול קו ראשון בנשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד מתקדם. ב -907 נשים, לטרוזול הייתה עדיפה על טמוקסיפן לזמן עד להתקדמות (נקודת סיום עיקרית) ושיעור תגובה אובייקטיבי, זמן עד כישלון הטיפול והיתרון הקליני.

התוצאות המתקבלות מסוכמות בטבלה 9:

טבלה 9 תוצאות במעקב חציוני של 32 חודשים

מִשְׁתַנֶה סטָטִיסטִיקָה פמרה N = 453 טמוקסיפן N = 454 זמן להתקדמות חֲצִיוֹן 9.7 חודשים 6.0 חודשים (95% CI לחציון) (8.9, 11.6 חודשים) (5.4, 6.3 חודשים) יחס סכנה (HR) 0,72 (95% CI עבור משאבי אנוש) פ. שיעור תגובה (ORR) RC + יחסי ציבור 145 (32%) 95 (21%) (95% CI לשיעור) (28, 36%) (17, 25%) יחס סיכויים 1,78 (95% CI ליחס הסיכויים) P = 0.0002

הזמן להתקדמות היה ארוך משמעותית ושיעור התגובה גבוה משמעותית עבור לטרוזול ללא קשר אם ניתן טיפול אנטי-אסטרוגיני משלים או לא. הזמן להתקדמות היה ארוך יותר משמעותית עבור לטרוזול ללא קשר לאתר המחלה הדומיננטי. חציון הזמן להתקדמות היה 12.1 חודשים עבור פמרה ו -6.4 חודשים של טמוקסיפן בחולים עם אתר מחלה רקמות רכות וחציון של 8.3 חודשים עבור פמרה ו -4.6 חודשים עבור טמוקסיפן. בחולים עם גרורות קרביים.

עיצוב המחקר איפשר למטופלים לעבור לטיפול אלטרנטיבי או להפסיק את המחקר עם התקדמות המחלה. כ- 50% מהחולים עברו לקבוצת הטיפול ההפוכה וההצלבה למעשה הושלמה תוך 36 חודשים חציון הזמן עד להצלבה היה 17 חודשים ( פמרה עד טמוקסיפן) ו -13 חודשים (טמוקסיפן לפמרה).

טיפול קו ראשון בסרטן שד מתקדם הביא להישרדות כוללת חציונית של פמרה 34 חודשים לעומת 30 חודשים של טמוקסיפן (מבחן דירוג יומן P = 0.53, לא מובהק). היעדר היתרון של Femara בהישרדות הכוללת ניתן להסביר על ידי עיצוב המצלבה של המחקר.

טיפול קו שני

בנשים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד מתקדם, שטופלו בעבר באנטי אסטרוגנים, נערכו שני ניסויים קליניים מבוקרים היטב שהשוו בין שתי מנות לטרוזול (0.5 מ"ג ו -2.5 מ"ג) לבין מגסטרול בהתאמה. אצטט ואמינוגלוטטימיד.

הזמן להתקדמות לא היה שונה באופן משמעותי בין 2.5 מ"ג לטרוזול לאצטט מגסטרול (פ.= 0.07). היו הבדלים מובהקים סטטיסטית לטובת לטרוזול 2.5 מ"ג לעומת מגסטרול אצטט ביחס לשיעור התגובה האובייקטיבי הכולל של הגידול (24% מול 16%, פ.= 0.04), והזמן עד לכישלון הטיפול (פ.= 0.04). ההישרדות הכוללת לא הייתה שונה באופן מובהק בין שתי הקבוצות (פ.=0,2).

במחקר השני, שיעור התגובה לא היה שונה באופן משמעותי בין לטרוזול 2.5 מ"ג לאמינוגלוטטימיד (פ.= 0.06). לטרוזול 2.5 מ"ג היה עדיף סטטיסטית על האמינוגלוטטימיד בזמן ההתקדמות (פ.= 0.008), זמן עד כישלון טיפול (פ.= 0.003) והישרדות כוללת (פ.=0,002).

סרטן השד הגברי

השימוש ב- Femara בקרב גברים הסובלים מסרטן השד לא נחקר.

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קְלִיטָה

לטרוזול נספג במהירות ומלאה ממערכת העיכול (ממוצע הזמינות הביולוגית המוחלטת: 99.9%). מזון מקטין מעט את קצב הספיגה (חציון Tmax שעה אחת לעומת שעתיים לאחר הארוחה, וממוצע Cmax 129 ± 20.3 nmol / ליטר בצום לעומת 98.7 ± 18.6 nmol / ליטר לאחר הארוחה) אך מידת הקליטה (AUC) כן לא משתנים. השפעה צנועה זו על קצב הספיגה נחשבת ללא רלוונטית קלינית ולכן ניתן ליטול לזרוז עם או בלי ארוחות.

הפצה

קשירת חלבון הפלזמה של לטרוזול היא כ -60%, מתוכם הרוב (55%) קשור לאלבומין. ריכוז לטרוזול באריתרוציטים הוא כ -80%מרמת הפלזמה. לאחר מתן 2.5 מ"ג של לטרוזול שכותרתו 14C, כ- 82% מרדיואקטיביות הפלזמה היא תרכובת האם. החשיפה המערכתית למטבוליטים נמוכה. לטרוזול מופץ במהירות וברקמות. נפח ההפצה לכאורה שלו במצב יציב הוא כ 1.87 ± 0.47 ליטר לק"ג.

ביו טרנספורמציה

מסלול החיסול העיקרי של לטרוזול מיוצג על ידי פינוי מטבולי עם היווצרות מטבוליט לא פעיל מבחינה פרמקולוגית, קרבינול CLm = 2.1 ליטר לשעה אך איטי יחסית בהשוואה לזרימת הדם הכבדית (כ- 90 ליטר לשעה). איזואנזים 3A4 ו -2A6 של ציטוכרום P450 מסוגלים להמיר לטרוזול למטבוליט זה. היווצרותם של מטבוליטים קטנים לא מזוהים והפרשה ישירה של הכליות והצואה ממלאים תפקיד זעיר בחיסול הכולל של לטרוזול. שתן ו -3.8 ± 0.9% בצואה תוך שבועיים. לפחות 75% מהרדיואקטיביות המתאוששת בשתן עד 216 שעות (84.7 ± 7.8% מהמינון) יוחסה לגלוקורוניד של מטבוליט הקרבינול, כ -9% לשני מטבוליטים לא מזוהים ו -6% לטרוזול ללא שינוי.

חיסול

מחצית החיים של החיסול הסופי היא כ 2 עד 4 ימים. לאחר מתן יומי של 2.5 מ"ג יציב הושג תוך 2-6 שבועות. ריכוז הפלזמה במצב יציב גבוה פי 7 בערך מהריכוזים שזוהו לאחר מנה אחת של 2.5 מ"ג, בעוד שהם גבוהים פי 1.5 עד פי 2 מהערכים במצב יציב צפוי בהתבסס על הריכוזים שזוהו לאחר מנה אחת, זה מצביע על היעדר לינאריות קלה של הפרמקוקינטיקה של לטרוזול לאחר היומי. מתן 2.5 מ"ג מכיוון שרמות המצב הקבוע נשמרות לאורך זמן, ניתן להסיק כי אין הצטברות רציפה של לטרוזול.

לינאריות / לא ליניאריות

הפרמקוקינטיקה של לטרוזול הייתה במינון יחסי לאחר מינונים אוראליים בודדים עד 10 מ"ג (טווח מינון: 0.01-30 מ"ג) ולאחר מינונים יומיים עד 1.0 מ"ג (טווח מינון: 0.1 - 5 מ"ג). לאחר מנה אוראלית אחת של 30 מ"ג נרשמה עלייה קטנה במינון יחסי של ערך ה- AUC. סביר שמידת יתר המידות היא תוצאה של רוויה של תהליכים מטבוליים של חיסול. רמות יציבות הושגו לאחר 1-2 חודשים בכל משטרי המינון שנבדקו (0.1-5.0 מ"ג ליום).

אוכלוסיות מיוחדות

מטופלים מבוגרים

לגיל אין כל השפעה על הפרמקוקינטיקה של לטרוזול.

ליקוי כלייתי

במחקר שכלל 19 מתנדבים בדרגות שונות של תפקוד הכליות (פינוי קריאטינין 24 שעות ביממה של 9-116 מ"ל / דקה), לא נמצאה השפעה על הפרמקוקינטיקה של לטרוזול לאחר מנה אחת של 2.5 מ"ג. בנוסף למחקר זה שהעריך את ההשפעה של ליקוי בכליות על לטרוזול, בוצע ניתוח משתנה על נתונים משני מחקרים מרכזיים (מחקר AR / BC2 ומחקר AR / BC3).

פינוי קריאטינין מחושב (CLcr) [מחקר AR / BC2: טווח: 19 - 187 מ"ל / דקה; מחקר AR / BC3: טווח: 10-180 מ"ל / דקה] לא הוכיח קשר מובהק סטטיסטית בין רמות לטרוזול בפלזמה (Cmin). יתר על כן, נתונים ממחקר AR / BC2 ומחקר AR / BC3 בסרטן השד הגרורתי בשורה השנייה לא הראו עדות להשפעה שלילית של לטרוזול על CLcr או על תפקוד כלייתי לקוי.

לכן אין צורך בהתאמת המינון בחולים עם ליקוי בכליות (CLcr ≥ 10 מ"ל / דקה). מידע מועט זמין לחולים עם ליקוי כלייתי חמור (CLcr

ספיקת כבד

במחקר דומה בנבדקים בעלי דרגות שונות של תפקוד כבד, ערכי ה- AUC הממוצעים בקרב מתנדבים עם ליקוי בכבד בינוני (כיתה B-Child) היו גבוהים ב -37% בהשוואה לנבדקים רגילים. אך עדיין בגבולות הנצפים בנבדקים ללא תפקוד כבד לקוי. הפרמקוקינטיקה של לטרוזול הוערכה במחקר משווה שבו, לאחר מתן מנה אוראלית אחת בשמונה נבדקים גברים עם שחמת כבד וחוסר כבד חמור (Child-Pugh Class C) ובמתנדבים בריאים (N = 8), האזור תחת עקומת AUC ומחצית החיים t½ עלו ב -95 ו -187%, בהתאמה. לכן, Femara צריכה להינתן בחולים אלה בזהירות ולאחר בחינה קפדנית של יחס הסיכון / תועלת.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

לא נמצאו עדויות לרעילות מערכתית או מטרת איברים במספר מחקרים טוקסיקוליים פרה -קליניים שנערכו עם מינים של בעלי חיים סטנדרטיים.

הרעילות החריפה של לטרוזול הייתה נמוכה במכרסמים שנחשפו למינונים של עד 2000 מ"ג לק"ג. אצל כלבים, לטרוזול גרם לסימנים של רעילות בינונית במינונים של עד 100 מ"ג לק"ג.

בהקשר של מחקרים טוקסיקולוגיים לניהול חוזר של חולדות וכלבים, שנמשך עד 12 חודשים, ניתן לייחס את התוצאות העיקריות שנצפו לפעילות התרופתית של התרכובת. המינון ללא תופעות לוואי היה 0.3 מ"ג לק"ג בשני המינים.

מתן אוראלי של לטרוזול לחולדות נקבה הביא לירידה ביחס ההזדווגות להריון ולעלייה בהפסדים לפני ההשתלה.

מחקרים על הפוטנציאל המוטגני של לטרוזול ערכו את שניהם בַּמַבחֵנָה זֶה in vivo לא תיעד כל עדות לגנוטוקסיות.

במחקר סרטן של 104 שבועות בחולדות זכרים, לא זוהו גידולים הקשורים לטיפול. בחולדות נקבה נמצאה הפחתה בשכיחות גידולים חלביים שפירים וממאירים בכל המינונים של לטרוזול בשימוש.

במחקר של סרטן עכבר של 104 שבועות לא נמצאו גידולים הקשורים לטיפול בעכברים זכרים. בעכברים נקבות, נצפתה עלייה כללית הקשורה למינון בשכיחות גידולים שפירים של תאי השחלות theca granulosa בכל המינונים של לטרוזול שנבדקו. עלייה ב- LH הנובעת מירידה באסטרוגן במחזור הדם.

אצל חולדות וארנבות בהריון, לטרוזול הוכח כעובר -רעיל ועובר רעיל לאחר מתן אוראלי במינונים רלוונטיים מבחינה קלינית. בחולדות שילדו עוברים חיים, הייתה שכיחות מוגברת של מומים בעובר כולל ראש מכופף ואיחוי חוליות צוואר / מרכזי. לא נצפתה עלייה במומים בעובר אצל ארנבים. לא ידוע אם מומים אלו היו תוצאה עקיפה של תכונות פרמקולוגיות (עיכוב ביוסינתזה של אסטרוגן) או השפעה ישירה של התרופה (ראה סעיפים 4.3 ו -4.6).

התצפיות העולות מהמחקרים הפרה -קליניים מוגבלות לאלה הקשורות בפעילות התרופתית הידועה, המייצגת את התחום היחיד שמדאיג מבחינת בטיחות השימוש בבני אדם הנובע מהחימה ממחקרים שנערכו בבעלי חיים.