מרכיבים פעילים: אזטימיבה, סימבסטטין
INEGY 10 מ"ג / 10 מ"ג
INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג
INEGY 10 מ"ג / 40 מ"ג
טבליות INEGY 10 מ"ג / 80 מ"ג
אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Inegy? לשם מה זה?
INEGY מכילה את החומרים הפעילים ezetemibe ו simvastatin. INEGY היא תרופה המשמשת להפחתת רמות הכולסטרול הכולל, כולסטרול "רע" (כולסטרול LDL) וחומרים שומניים הנקראים טריגליצרידים בדם. בנוסף, INEGY מעלה את רמות הכולסטרול ה"טוב "(כולסטרול HDL).
INEGY פועלת בשתי דרכים להורדת הכולסטרול. החומר הפעיל ezetimibe מפחית את הכולסטרול הנספג במערכת העיכול. המרכיב הפעיל סימבסטטין השייך לקבוצת ה"סטטינים "מעכב את ייצור הכולסטרול המסונתז על ידי הגוף.
כולסטרול הוא אחד מכמה חומרים שומניים הנמצאים בזרם הדם. הכולסטרול הכולל מורכב בעיקר מכולסטרול LDL וכולסטרול HDL.
כולסטרול LDL נקרא לרוב כולסטרול "רע" מכיוון שהוא יכול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאקים. עם הזמן, הצטברות רובד זו עלולה להוביל להיצרות העורקים. היצרות זו יכולה להאט או לחסום את זרימת הדם לאיברים חיוניים כגון הלב והמוח. חסימה זו של זרימת הדם עלולה לגרום להתקף לב או שבץ.
כולסטרול HDL נקרא לרוב כולסטרול "טוב" מכיוון שהוא מסייע במניעת הצטברות כולסטרול רע בעורקים ומגן מפני מחלות לב.
טריגליצרידים הם צורה נוספת של שומן בדם שיכולה להגביר את הסיכון למחלות לב.
INEGY משמשת למטופלים שאינם יכולים לשלוט ברמות הכולסטרול שלהם באמצעות דיאטה בלבד. בעת נטילת תרופה זו, עליך עדיין להקפיד על דיאטה להורדת הכולסטרול
. INEGY משמש כתוסף לתזונה להורדת הכולסטרול אם יש לך:
- רמות כולסטרול גבוהות בדם (היפרכולסטרולמיה ראשונית) [הטרוזיגטית משפחתית ולא משפחתית] או רמות שומן גבוהות בדם (היפרליפידמיה מעורבת):
- שאינם נשלטים היטב על ידי סטטינים בלבד;
- שעבורם נטלת טיפול בסטטין ואזטימיבה כטבליות נפרדות;
- מחלה תורשתית (היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית) אשר מעלה את רמות הכולסטרול בדם. יתכן שאתה מטופל גם בטיפולים אחרים.
INEGY לא עוזרת לך לרדת במשקל.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Inegy
אין לקחת INEGY אם:
- אתה אלרגי (רגיש) ל- "ezetimibe, simvastatin או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (רשום בסעיף 6: תכולת האריזה ומידע נוסף)
- כרגע יש בעיות בכבד
- את בהריון או מניקה
- אתה נוטל תרופות עם אחד או יותר מהחומרים הפעילים הבאים:
- itraconazole, ketoconazole, posaconazole או voriconazole (משמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים)
-אריתרומיצין, קלריטרומיצין או טלתרומיצין (משמש לטיפול בזיהומים)
- מעכבי פרוטאז HIV כגון אינדינאוויר, נלפינאוויר, ריטונוויר וסקינאוויר (מעכבי פרוטאז משמשים לטיפול בזיהומי HIV)
- בוצפרוי או טלפרוויר (משמש לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C)
- נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון)
- cobicistat
- gemfibrozil (משמש להורדת כולסטרול)
- ציקלוספורין (משמש לרוב בחולי השתלת איברים)
- danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם גדלה מחוץ לרחם).
- אם אתה נוטל או, במהלך 7 הימים האחרונים, נטלת או קיבלת תרופה הנקראת חומצה fusidic (המשמשת לטיפול בזיהום חיידקי).
אין ליטול יותר מ -10 מ"ג / 40 מ"ג INEGY אם אתה נוטל לומיטפיד (המשמש לטיפול במצב כולסטרול גנטי חמור ונדיר)
שאל את הרופא שלך לייעוץ אם אינך בטוח אם התרופה שבה אתה משתמש היא אחת מאלה המפורטות לעיל.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני שאתה לוקח את Inegy
ספר לרופא שלך:
- מכל המצבים הרפואיים שלך, כולל אלרגיות.
- אם אתם צורכים כמויות גדולות של אלכוהול או אם היו לכם אי פעם מחלות כבד. במקרה זה, ייתכן ש- INEGY לא תתאים לך.
- אם אתה אמור לעבור ניתוח. ייתכן שתצטרך להפסיק לקחת INEGY לזמן קצר.
- אם אתה אסייתי, מכיוון שמינון אחר עשוי להתאים לך.
הרופא שלך חייב לבצע בדיקת דם לפני נטילת INEGY ואם יש לך תסמינים של בעיות בכבד בעת נטילת INEGY. ניתוח זה נעשה כדי לדעת אם הכבד פועל כראוי.
הרופא שלך עשוי גם להזמין בדיקות דם לבדיקת תפקודי הכבד לאחר תחילת הטיפול ב- INEGY.
בזמן שאתה מטופל בתרופה זו, הרופא שלך יבדוק היטב שאין לך סוכרת או שאינך בסיכון לפתח סוכרת. אתה בסיכון לפתח סוכרת אם יש לך סוכר ושומן גבוה בדם, אם אתה סובל מעודף משקל ויש לך לחץ דם גבוה.
ספר לרופא אם יש לך מחלת ריאות קשה.
יש להימנע מניהול INEGY עם פיברטים (סוגים מסוימים של תרופות להורדת כולסטרול) מכיוון שלא נחקר השימוש ב- INEGY עם פיברטים.
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות.
הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר במינונים גבוהים יותר של INEGY, במיוחד במינון 10 מ"ג / 80 מ"ג. הסיכון לפגיעה בשרירים גדול יותר גם בחלק מהחולים. ספר לרופא אם אחד מהאפשרויות הבאות חל עליך:
- יש בעיות בכליות
- יש בעיות בבלוטת התריס
- הוא בן 65 ומעלה
- היא נקבה
- היו לך בעיות שרירים בעת נטילת תרופות להורדת כולסטרול הנקראות "סטטינים" (כגון סימבסטטין, אטורבסטטין ורוזובסטטין) או פיברטים (כגון ג'מפיברוזיל ובזפיבראט)
- לך או למשפחתך הקרובה יש מחלת שרירים תורשתית.
כמו כן, ספר לרופא או לרוקח אם יש לך חולשת שרירים מתמדת. ייתכן שיהיה צורך בבדיקות ותרופות נוספות לאבחון וטיפול במצב זה.
ילדים ומתבגרים
השימוש ב- INEGY אינו מומלץ לילדים מתחת לגיל 10.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Inegy
ספר לרופא אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות עם כל אחד מהחומרים הפעילים הבאים. נטילת INEGY עם כל אחת מהתרופות הבאות עלולה להגביר את הסיכון לבעיות שרירים (חלקן כבר הוזכרו לעיל בסעיף "אל תיקח INEGY אם"):
- ציקלוספורין (משמש לעתים קרובות בחולים שקיבלו השתלת איברים)
- danazol (הורמון מעשה ידי אדם המשמש לטיפול באנדומטריוזיס, מצב בו רירית הרחם גדלה מחוץ לרחם)
- תרופות עם חומר פעיל כגון itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole או voriconazole (משמש לטיפול בזיהומים פטרייתיים)
- fibrates עם חומרים פעילים כגון gemfibrozil ו- bezafibrate (משמש להורדת כולסטרול)
- אריתרומיצין, קליתרומיצין, טליתרומיצין או חומצה פוסידית (המשמשים לטיפול בזיהומים חיידקיים). אין ליטול חומצה fusidic בזמן השימוש בתרופה זו. ראה גם סעיף 4 בעלון זה.
- מעכבי פרוטאז HIV כגון אינדינאוויר, נלפינאוויר, ריטונוויר וסקינאוויר (משמש לטיפול באיידס)
- boceprevir או telaprevir (משמש לטיפול בזיהומים בנגיף הפטיטיס C)
- נפזודון (משמש לטיפול בדיכאון)
- תרופות עם החומר הפעיל cobicistat
- אמיודרון (משמש לטיפול בדופק לא סדיר)
- verapamil, diltiazem או amlodipine (משמש לטיפול בלחץ דם גבוה, כאבים בחזה הקשורים למחלות לב או מחלות לב אחרות)
- lomitapide (משמש לטיפול במצב כולסטרול גנטי חמור ונדיר
- מינונים גבוהים (1 גרם או יותר ליום) של ניאצין או חומצה ניקוטינית (משמשים גם להורדת כולסטרול)
- קולכיצין (משמש לטיפול בצנית).
בנוסף לתרופות המפורטות לעיל, אנא הודע לרופא או לרוקח אם אתה נוטל או נטלת לאחרונה תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם. בפרט, ספר לרופא אם אתה נוטל כל אחד מהבאים:
- תרופות עם מרכיב פעיל למניעת קרישי דם, כגון warfarin, fluindione, phenprocoumon או acenocoumarol (נוגדי קרישה)
- כולסטיראמין (משמש גם להורדת כולסטרול) מכיוון שהוא משפיע על אופן הפעולה של INEGY
- פנופיבראט (משמש גם להורדת כולסטרול)
- ריפמפיצין (משמש לטיפול בשחפת).
עליך גם לספר לכל רופא הרושם תרופה חדשה שאתה נוטל INEGY.
INEGY עם אוכל ושתייה
מיץ אשכוליות מכיל אחד או יותר חומרים המשנים את חילוף החומרים של תרופות מסוימות, כולל INEGY. יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות מכיוון שהוא יכול להגביר את הסיכון לבעיות שרירים.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
אין להשתמש ב- INEGY אם הינך בהריון, מתכוון להיכנס להריון או אם אתה חושד בהריון. אם הינך בהריון בעת נטילת INEGY, הפסק מיד ליטול אותו ופנה לרופא. אין להשתמש ב- INEGY במהלך ההנקה מכיוון שלא ידוע אם התרופה עוברת לחלב האדם.
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.
נהיגה ושימוש במכונות
INEGY לא צפויה להפריע ליכולת הנהיגה שלך או שימוש במכונות. עם זאת, יש לזכור שחלק מהאנשים חשו סחרחורת לאחר נטילת INEGY.
INEGY מכיל לקטוז
טבליות INEGY מכילות סוכר, לקטוז. אם הרופא שלך אמר לך שיש לך "אי סבילות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.
מינון ושיטת השימוש אופן השימוש ב- Inegy: מינון
הרופא שלך יקבע איזו חוזק טאבלט מתאים לך, בהתבסס על הטיפול הנוכחי שלך ופרופיל הסיכון שלך.
הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח
- לפני שתתחיל לקחת INEGY, ודאי כבר עקבת אחר דיאטה להורדת רמות הכולסטרול.
- במהלך הטיפול ב- INEGY, עליך להמשיך לעקוב אחר דיאטה זו כדי להוריד את הכולסטרול.
מבוגרים: המינון הוא טבליה אחת של INEGY דרך הפה פעם ביום.
שימוש במתבגרים (מגיל 10 עד 17): המינון הוא טבליה אחת של INEGY בעל פה פעם ביום (אין לחרוג ממנה מרבית של 10 מ"ג / 40 מ"ג פעם ביום). מינון INEGY של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק לחולים בוגרים עם רמות כולסטרול גבוהות מאוד ובסיכון גבוה למחלות לב שלא הגיעו לרמת הכולסטרול האידיאלית שלהם במינונים הנמוכים ביותר.
קח את INEGY בערב. אתה יכול לקחת את זה עם או בלי אוכל.
אם הרופא שלך רשם ל- INEGY תרופה אחרת להורדת כולסטרול המכילה את החומר הפעיל כולסטירמין או כל חומר אחר להורדת חומצות מרה, עליך ליטול את INEGY לפחות שעתיים לפני או 4 שעות לאחר נטילת החומר המפריד חומצת מרה.
מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי אינגי
אם אתה לוקח יותר INEGY ממה שאתה צריך:
- פנה לרופא או לרוקח.
אם שכחת לקחת INEGY:
- אל תיקח מנה כפולה כדי לפצות על טבליה שנשכחה, פשוט קח את המנה הרגילה שלך של INEGY למחרת בזמן הרגיל.
אם אתה מפסיק לקחת INEGY:
- שוחח עם הרופא או הרוקח מכיוון שהכולסטרול שלך עשוי לעלות שוב.
אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Inegy
כמו כל התרופות, INEGY יכולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן (ראה סעיף מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת INEGY).
דווחו תופעות הלוואי השכיחות הבאות (עשויות להופיע עד 1 מתוך 10 אנשים):
- כאבי שרירים
- עלייה בערכי בדיקות מעבדה בדם לתפקוד הכבד (טרנסמינאז) ו / או השריר (CK)
תופעות הלוואי הלא שכיחות הבאות דווחו (עשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים):
- עלייה בערכי בדיקת הדם הנוגעים לתפקוד הכבד; עלייה בערכי חומצת השתן בדם; עלייה בזמן שנדרש לקריש דם; נוכחות חלבון בשתן; ירידה במשקל הגוף
- סְחַרחוֹרֶת כְּאֵב רֹאשׁ; תחושת עקצוץ
- כאבי בטן; קִלקוּל קֵבָה; הֲפָחָה; בחילה; הוא התכופף; נפיחות בבטן; שִׁלשׁוּל; פה יבש; כאב בטן
- פריחה; גירוד; סִרפֶּדֶת
- כאב מפרקים; כאבי שרירים; רגישות; חולשה או עוויתות; כאב צוואר; כאבים בידיים או ברגליים; כאב גב
- עייפות או חולשה יוצאת דופן; מרגיש עייף; כאב בחזה; נפיחות, במיוחד של הידיים והרגליים
- הפרעת שינה; קושי להירדם
בנוסף, תופעות הלוואי הבאות דווחו אצל אנשים הנוטלים INEGY או תרופות המכילות את החומרים הפעילים אזטימיב או סימבסטטין:
- מספר נמוך של כדוריות דם אדומות (אנמיה); ירידה במספר תאי הדם שיכולים לגרום לחבורות / דימומים (טרומבוציטופניה)
- אובדן תחושה או חולשה בזרועות וברגליים; זיכרון לקוי; אובדן זיכרון; בִּלבּוּל
- בעיות נשימה כולל שיעול מתמשך ו / או קוצר נשימה או חום
- עצירות
- דלקת בלבלב לעיתים קרובות עם כאבי בטן עזים
- דלקת בכבד עם התסמינים הבאים: הצהבה של העור והעיניים; גירוד; שתן כהה או צואה בהירה; תחושת עייפות או חולשה; אובדן תיאבון; כשל בכבד; אבנים בכיס המרה או דלקת בכיס המרה (שיכולה לגרום לכאבי בטן, בחילות והקאות)
- איבוד שיער; פריחה אדומה מוגברת, לפעמים עם נגעים בצורת מטרה (erythema multiforme)
- תגובה רגישות יתר שכללה כמה מהמאפיינים הבאים: רגישות יתר (תגובות אלרגיות כולל נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון ו / או בגרון שעלולות לגרום לקשיי נשימה או בליעה ודורשות טיפול מיידי, כאבים או דלקות מפרקים, דלקת בדם כלי, חבורות חריגות, פריחה ונפיחות, כוורות, רגישות לעור לשמש, חום, שטיפה, קוצר נשימה ותחושת בחילה, תסמינים דמויי זאבת (הכוללים פריחה, בעיות עור) מפרקים והשפעות על תאי הדם הלבנים).
- כאבי שרירים; רְגִישׁוּת; חולשת שרירים או התכווצויות; פציעות שרירים; בעיות בגידים, לעתים מסובכות עקב קרע בגיד.
- תיאבון מופחת
- גלי חום; לחץ דם גבוה
- כְּאֵב
- זיקפה
- דִכָּאוֹן
- שינויים בערכי בדיקת דם מסוימים הקשורים לתפקוד הכבד
תופעות לוואי אפשריות נוספות שדווחו עם כמה סטטינים:
- הפרעות שינה, כולל סיוטים
- קשיים מיניים
- סוכרת. סביר יותר אם יש לך סוכר ושומן גבוה בדם, סובלים מעודף משקל ולחץ דם גבוה.הרופא שלך יעקוב אחריך במהלך הטיפול בתרופה זו.
- כאבי שרירים, רגישות או חולשה קבועים אשר לא עלולים להיעלם לאחר הפסקת INEGY (תדירות לא ידועה).
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם יש לך כאבי שרירים, רגישות בשרירים וחולשת שרירים מסיבות שאינן נקבעות, מכיוון שבעיות שרירים עלולות, לעיתים רחוקות, להיות חמורות ולהוביל לפגיעה ברקמת השריר ולגרום לנזק בכליות ולעתים רחוקות מאוד מתו מקרי מוות.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע במידע נוסף אודות בטיחות התרופה.
תפוגה ושמירה
- שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
- אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על המיכל לאחר "EXP".
- אין לאחסן טבליות INEGY בטמפרטורות מעל 30 מעלות צלזיוס.
שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
בקבוקים: שמור על בקבוקים סגורים היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית.שאל את הרוקח כיצד לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. זה יעזור להגן על הסביבה.
מה עושה INEGY
החומרים הפעילים של INEGY הם אזטימיבה וסימבסטטין. כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיב ו -10 מ"ג, 20 מ"ג, 40 מ"ג או 80 מ"ג סימבסטטין.
המרכיבים הנוספים הם: הידרוקסיאניזול באטילט, חומצת לימון מונוהידראט, נתרן קרוסקרמלוזה, היפרומלוז, מונוהידראט לקטוז, מגנזיום סטרט, תאית מיקרו קריסטלית, פרופיל גלט.
תיאור איך נראית INEGY ותכולת האריזה
INEGY זמינה כטבליות בצורת קפסולה לבנות עד לבנות, עם הצד "311", "312", "313" או "315" בצד אחד. הלוחות אינם שבורים ואין לחלק אותם.
INEGY זמין באריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, מרבב המכיל 98 (2 אריזות של 49), 100 או 300 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG טבליות
02.0 הרכב איכותי וכמותי
כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיבה ו -10, 20, 40 או 80 מ"ג סימבסטטין.
חומר עזר בעל השפעה ידועה:
כל טבליה של 10 מ"ג / 10 מ"ג מכילה 58.2 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 20 מ"ג מכילה 126.5 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 40 מ"ג מכילה 262.9 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
כל טבליה של 10 מ"ג / 80 מ"ג מכילה 535.8 מ"ג לקטוז מונוהידראט.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
לוּחַ.
טבליות בצורת קפסולה לבנות עד לבנות עם הכיתוב "311", "312", "313" או "315" בצד אחד.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
היפרכולסטרולמיה
INEGY מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (משפחתית הטרוזיגטית ולא משפחתית) או עם היפרליפידמיה מעורבת שבה מצוין השימוש במוצר משולב:
• חולים שאינם בשליטה מספקת על סטטינים בלבד;
• מטופלים שכבר טופלו בסטטינים ובאזטימיבה.
INEGY מכיל ezetimibe ו simvastatin. הוכח כי סימבסטטין (20-40 מ"ג) מפחית את תדירות אירועי הלב וכלי הדם (ראה סעיף 5.1). עדיין לא הוכחה השפעה מועילה של ezetimibe על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
INEGY מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית. המטופלים עשויים גם לעבור אמצעים טיפוליים נוספים (למשל אפריזה של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה [LDL]).
04.2 מינון ושיטת הניהול
מִנוּן
היפרכולסטרולמיה
על המטופל לבצע משטר תזונתי דל שומן, ועליו להמשיך בתזונה במהלך הטיפול ב- INEGY.
יש לתת את התרופה דרך הפה. טווח המינונים של INEGY הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג ליום עד 10 מ"ג / 80 מ"ג ליום בערב. יתכן שלא כל המינונים יהיו זמינים בכל המדינות החברות. המינון הרגיל הוא 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום. O 10 מ"ג / 40 מ"ג / יום הניתנים בערב כמנה אחת. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק בחולים עם היפרכולסטרולמיה חמורה ובסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולריים שלא השיגו מטרות טיפוליות במינונים נמוכים יותר וכאשר היתרונות צפויים לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).
יש לקחת בחשבון את רמת הכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), את הסיכון למחלות לב כליליות ותגובת המטופל לטיפול הנוכחי בהורדת כולסטרול בתחילת הטיפול או בעת שינוי המינון.
יש להתאים את המינון של INEGY בהתבסס על היעילות המוכרת של חוזקות ה- INEGY השונות (ראו סעיף 5.1, טבלה 1) והתגובה לטיפול המתמשך בהורדת כולסטרול. יש לבצע התאמות במינון, במידת הצורך, במרווחים. לא פחות. מ -4 שבועות ניתן לתת INEGY עם או בלי ארוחות אין לחלק את הלוח.
היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית
המינון ההתחלתי המומלץ לחולים עם היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית הוא INEGY 10 מ"ג / 40 מ"ג / יום בערב. המינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג מומלץ רק כאשר היתרונות צפויים לעלות על הסיכונים האפשריים (ראה לעיל; סעיפים 4.3 ו -4.4). ניתן להשתמש ב- INEGY בחולים אלה כתוספת למרפאים אחרים להורדת שומנים (למשל אפריזה של LDL) או אם טיפולים כאלה אינם זמינים.
בחולים הנוטלים lomitapide במקביל ל- INEGY, המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.3, 4.4 ו -4.5).
מתן תרופות במקביל לתרופות אחרות
מתן INEGY צריך להתרחש בין 2 שעות לפני או 4 שעות לאחר מתן חומר להורדת חומצות מרה.
בחולים הנוטלים amiodarone, amlodipine, verapamil או diltiazem במקביל ל- INEGY, המינון של INEGY לא יעלה על 10 mg / 20 mg / day (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).
בחולים המקבלים מינונים להורדת שומנים של ניאצין (≥1 גרם ליום) במקביל ל- INEGY, המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
אזרחים ותיקים
אין צורך בהתאמת מינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
אוכלוסיית ילדים
תחילת הטיפול חייבת להתבצע תחת פיקוחו של רופא מומחה.
מתבגרים ≥10 שנים (מצב גיל ההתבגרות: בנים בשלב טאנר II ומעלה ובנות שהיו לאחר לידה לפחות שנה אחת): ניסיון קליני בחולים ילדים ומתבגרים (10 עד 17 שנים) מוגבל. המינון הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג פעם ביום בערב טווח המינון המומלץ הוא 10 מ"ג / 10 מ"ג עד למקסימום של 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).
יְלָדִים
חולים עם ליקוי בכבד
לא נדרשת התאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד קל (ציון Child-Pugh 5 עד 6). טיפול ב- INEGY אינו מומלץ לחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון Child-Pugh 7 עד 9) או חמור (ציון Child-Pugh> 9). (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).
חולים עם נזק לכליות
אין צורך לשנות מינון בחולים עם ליקוי כלייתי קל (קצב סינון גלומרולרי מוערך ≥60 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר). בחולים עם מחלת כליות כרונית ושיעור סינון גלומרולרי משוער 2, המינון המומלץ של INEGY הוא 10 מ"ג / 20 מ"ג פעם ביום בערב (ראה סעיפים 4.4, 5.1 ו -5.2). יש לתת מינון גבוה יותר בזהירות.
שיטת ניהול
Inegy צריכה להינתן דרך הפה. ניתן לתת את Inegy כמנה אחת בערב.
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לחומר הפעיל (ים) או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
הריון והנקה (ראה סעיף 4.6).
מחלת כבד פעילה או ערכים גבוהים, מתמשכים ובלתי מוגדרים של טרנסמינאזות בסרום.
ניהול מקביל של מעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמגדילים את ה- AUC פי 5 או יותר) (למשל, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazod מוצרים המכילים cobicistat) (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
מתן טיפול מקביל של gemfibrozil, cyclosporine או danazol (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.5).
בחולים עם IF הומוזיגוט, מתן lomitapide במקביל עם מינונים של INEGY 10 mg / 40 mg (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -4.5).
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
מיופתיה / רבדומיוליזה
מקרים של מיופתיה ורבדומיוליזה דווחו בניסיון שלאחר השיווק עם ezetimibe. רוב החולים שפיתחו רבדומיוליזה היו בטיפול במקביל עם ezetimibe וסטטין. עם זאת, רבדומיוליזה דווחה לעיתים רחוקות ביותר עם ezetimibe ו monotherapy. לעתים רחוקות מאוד בתוספת של ezetimibe לסוכנים אחרים הידועים כקשורים בסיכון מוגבר לרבדומיוליזה.
INEGY מכילה סימבסטטין. סימבסטטין, בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, גורם מדי פעם למיופתיה, המתבטאת בכאבי שרירים, רגישות או חולשה הקשורים לעליות ברמות הקריאטין קינאז (CK) מעל פי 10 מהגבול העליון של הנורמלי. מיופתיה מתבטאת לפעמים כרבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה משנית למיוגלובינוריה ותוצאות נדירות מאוד קטלניות התרחשו הסיכון למיופתיה גדל ברמות גבוהות של פעילות מעכבת HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה.
בדומה למעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים, הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה קשור במינון לסימבסטטין. במאגר ניסויים קליניים בו טופלו 41,413 חולים בסימבסטטין, 24,747 (כ -60%) מתוכם נרשמו למחקרים עם חציון במעקב של 4 שנים לפחות, שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.03%, 0.08% ו- 0.61% לאחר 20, 40 ו -80 מ"ג ליום, בהתאמה. במחקרים אלה, המטופלים היו במעקב צמוד וכמה תרופות אינטראקציה לא נכללו.
במחקר קליני שבו מטופלים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב טופלו ב- simvastatin 80 מ"ג ליום (מעקב ממוצע של 6.7 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ -1.0% בהשוואה לשכיחות של 0.02% שנראו בחולים טופלו ב- 20 מ"ג ליום. כמחצית ממקרי מיופתיה אלה התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול עוקבת הייתה כ- 0.1% (ראה סעיפים 4.8 ו -5.1).
הסיכון למיופתיה גבוה יותר בחולים שטופלו ב- INEGY 10 מ"ג / 80 מ"ג בהשוואה לטיפולים אחרים המבוססים על סטטינים בעלי יעילות דומה בהורדת LDL-C. לכן, יש להשתמש במינון INEGY 10 מ"ג / 80 מ"ג רק בחולים עם היפר כולסטרולמיה חמורה ובסיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולאריים שלא עמדו ביעדי הטיפול במינונים נמוכים יותר וכאשר ההטבות צפויות להיות גדולות יותר. בחולים שטופלו ב- INEGY 10 מ"ג / 80 מ"ג שעבורם נדרש סוכן אינטראקציה, יש להשתמש במינון נמוך יותר של INEGY או במשטר סטטינים חלופי בעל פוטנציאל נמוך יותר לאינטראקציות בין תרופות (ראה להלן. אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות ופסקאות 4.2, 4.3 ו- 4.5).
במחקר קליני שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון מעקב של 4.9 שנים), שכיחות מיופתיה היה 0.2% עבור INEGY ו- 0.1% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).
במחקר קליני שבו מטופלים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם טופלו ב- simvastatin 40 מ"ג ליום (חציון מעקב של 3.9 שנים), שכיחות מיופתיה הייתה כ- 0.05% לחולים. לא סינים (n = 7,367) לעומת 0.24% לחולים סינים (n = 5,468). למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה סינית, יש לנקוט משנה זהירות כאשר רושמים INEGY לחולים אסיאתיים ויש להשתמש בהכרח במינון הנמוך ביותר.
פונקציונליות מופחתת של חלבוני הובלה
תפקוד מופחת של חלבוני הובלה בכבד OATP עשוי להגדיל את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין ולהגדיל את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה. תפקוד לקוי עלול להתרחש הן כתוצאה מעיכוב על ידי תרופות אינטראקציה (למשל ציקלוספורין) והן בחולים נשאים של הגנוטיפ SLCO1B1 ג. 521T> ג
חולים הנושאים את האלל הגן SLCO1B1 (c.521T> C) המקודדים לחלבון OATP1B1 פחות פעיל, הגדילו את החשיפה המערכתית לחומצת סימבסטטין וסיכון מוגבר למיופתיה. הסיכון למיופתיה הקשור למינון גבוה (80 מ"ג) של סימבסטטין הוא כ -1% בסך הכל, ללא בדיקות גנטיות. בהתבסס על תוצאות מחקר SEARCH, נשאים של אלל C הומוזיגוט (הנקרא גם CC) שטופלו ב- 80 מ"ג סיכון של 15% לפתח מיופתיה בתוך שנה, בעוד שהסיכון בנשאים הטרוזיגיים של אלל C (CT) הוא 1.5%. הסיכון היחסי הוא 0.3% בחולים עם הגנוטיפ השכיח ביותר (TT) (ראה סעיף 5.2).במידת האפשר, יש לשקול גנוטיפ של נוכחות האלל C כחלק מהערכת התועלת-סיכון לפני רישום של 80 מ"ג סימבסטטין לחולים בודדים ומינונים גבוהים, אצל אלו עם גנוטיפ CC, אולם יש להימנע מהיעדרות. של הגן הזה בגנוטיפ אינו שולל את האפשרות להתפתחות מיופתיה.
מדידת רמות קריאטין קינאז
אין למדוד את רמות ה- CK לאחר פעילות גופנית מאומצת או בנוכחות כל סיבה חלופית לעלייה ב- CK מכיוון שהדבר עלול להקשות על הפרשנות של הנתונים. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול פי 5 מהגבול העליון של הנורמה), יש למדוד אותן מחדש תוך 5-7 ימים על מנת שהתוצאות יאושרו.
לפני הטיפול
יש ליידע את כל החולים המתחילים בטיפול ב- INEGY או להגדיל את המינון של INEGY על הסיכון למיופתיה ולהנחות אותם לדווח על כאבי שרירים, רגישות וחולשה בלתי מוסברים באופן מיידי.
יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם גורמים מועדים לרבדומיוליזה. על מנת לקבוע ערך התייחסות בסיסי, יש למדוד את רמת ה- CK לפני תחילת הטיפול במקרים הבאים:
• קשישים (גיל ≥ 65 שנים)
• מין נשי
• נזק לכליות
• תת פעילות של בלוטת התריס
• היסטוריה אישית או משפחתית של הפרעות שרירים תורשתיות
• היסטוריה של פרקים קודמים של רעילות שרירים עם סטטין או פיברט
• שימוש באלכוהול.
במקרים הנ"ל יש לשקול את הסיכון שהטיפול כרוך בו מול התועלת האפשרית, ובמקרה הטיפול מומלץ לעקוב אחר המטופל באופן הדוק יותר. אם המטופל עבר ניסיון קודם של הפרעות שרירים בזמן שטופל ב fibrate או בסטטין, יש להתחיל את הטיפול בכל מוצר המכיל סטטינים (כגון INEGY) רק בזהירות. אם רמות ה- CK עולות באופן משמעותי בתחילת המחקר (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמה), אין להתחיל בטיפול.
במהלך הטיפול
אם המטופל מדווח על כאבי שרירים, חולשה או התכווצויות במהלך הטיפול ב- INEGY, יש למדוד את רמות ה- CK. במקרה של רמות CK גבוהות באופן משמעותי (גדול מפי 5 מהגבול העליון של הנורמלי), בהיעדר פעילות גופנית מאומצת, יש להפסיק את הטיפול. ניתן לשקול הפסקת טיפול במקרה של תסמיני שרירים חמורים הגורמים לאי נוחות יומיומית, גם אם ערכי CK נותרו מתחת לגבול הגבוה מהרגיל. יש להפסיק את הטיפול אם יש חשד למיופתיה מסיבה אחרת.
היו דיווחים נדירים ביותר על מיופתיה נמק מתווכת חיסונית (IMNM) במהלך או לאחר טיפול בכמה סטטינים. IMNM מאופיין קלינית בחולשת שרירים פרוקסימלית מתמשכת ובהעלאת קריאטין קינאז בסרום, הנמשכות למרות הפסקת הטיפול בסטטינים (ראה סעיף 4.8).
אם הסימפטומים יורדים ורמות ה- CK חוזרות לנורמלי, ניתן לשקול חזרה של INEGY, או מוצר אחר המכיל סטטין אחר, במינון הנמוך ביותר ובפיקוח צמוד.
שיעור שכיחות גבוה יותר של מיופתיה נצפה בחולים שסובלים מ- simvastatin 80 מ"ג (ראה סעיף 5.1). מומלץ למדוד את רמות ה- CK מעת לעת מכיוון שהן עשויות להיות שימושיות בזיהוי מקרים תת -קליניים של מיופתיה. עם זאת, אין ודאות כי ניטור כזה ימנע מיופתיה.
יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY באופן זמני מספר ימים לפני ניתוח אלקטיבי גדול ואם מתפתח מצב רפואי או כירורגי משמעותי.
אמצעים להפחתת הסיכון למיופתיה הנגרמת כתוצאה מאינטראקציות תרופתיות (ראו גם סעיף 4.5)
הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל באופן משמעותי על ידי שימוש במקביל ב- INEGY עם מעכבי CYP3A4 רבי עוצמה (כגון itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז (למשל, nelfinavir), nelfinavir), nefazodone ותרופות המכילות cobicistat), כמו עם cyclosporine, danazol ו- gemfibrozil. השימוש בתרופות אלו הינו התווית (ראה סעיף 4.3).
בשל הימצאות סימבסטטין ב- INEGY, הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל גם על ידי שימוש במקביל בפיברטים אחרים, ניאצין במינוני הורדת שומנים (≥ 1 גרם ליום) או על ידי שימוש במקביל באמיודרון, אמלודיפין, וראפמיל או diltiazem עם כמה מינונים של INEGY (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5). הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, עשוי להיות מוגבר כאשר INEGY ניתנת יחד עם חומצה fusidic. בחולים עם IF הומוזיגוט, סיכון זה עשוי להיות מוגבר על ידי שימוש במקביל ב- lomitapide עם INEGY (ראה סעיף 4.5).
כתוצאה מכך, לגבי מעכבי CYP3A4, השימוש בו זמנית ב- INEGY עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telphithromycin ו- nonphithromycin ו- 4.5). אם לא ניתן להימנע מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים המגבירים את AUC פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך הטיפול. בנוסף, יש לנקוט משנה זהירות כאשר שילוב של INEGY עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil, diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.5). יש להימנע מצריכה מקבילה של מיץ אשכוליות ו- INEGY.
אין לתת סימבסטטין יחד עם חומצה פוסידית. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה (ראה סעיף 4.5). בחולים בהם השימוש בחומצה fusidic מערכתית נחשב חיוני, יש להפסיק את הטיפול בסטטינים במשך כל זמן הטיפול בחומצה fusidic. יש לייעץ למטופלים לפנות לטיפול רפואי מיידי אם מתפתחים תסמינים. חולשת שרירים, כאבים או רגישות.
ניתן להציג מחדש את הטיפול בסטטינים שבעה ימים לאחר המנה האחרונה של חומצה fusidic. בנסיבות יוצאות דופן בהן נדרשת שימוש מערכתי ממושך בחומצה fusidic, למשל לטיפול בזיהומים חמורים, יש להעריך רק את הצורך בשיתוף של INEGY וחומצה fusidic. כל מקרה לגופו תחת פיקוח רפואי קפדני.
יש להימנע משימוש במקביל ב- INEGY במינונים מעל 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום וניאצין במינונים להורדת שומנים (≥ 1 גרם ליום) אלא אם כן התועלת הקלינית עשויה לעלות על הסיכון המוגבר למיופתיה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.5 ).
מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו למתן טיפול מקביל של מעכבי HMG-CoA רדוקטאז ומינונים משני שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום), שניהם יכולים לגרום לקוצר ראייה כאשר ניתנים לבד.
במחקר קליני (חציון מעקב של 3.9 שנים) שכלל חולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם ורמות LDL-C מבוקרות היטב על סימבסטטין 40 מ"ג ליום עם או בלי ezetimibe 10 מ"ג, לא היה יתרון נוסף על תוצאות לב וכלי דם עם הוספת מינונים לשינוי שומנים של ניאצין (חומצה ניקוטינית) (≥ 1 גרם ליום). לכן, רופאים שוקלים טיפול משולב עם סימבסטטין וניאצין המשנה שומנים (חומצה ניקוטינית) (1 גרם ליום) או ניאצין -מוצרים המכילים צריכים לשקול היטב את היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים וצריכים לעקוב מקרוב אחר המטופלים לאיתור סימנים או תסמינים של כאבי שרירים, רגישות או חולשה, במיוחד במהלך חודשי הטיפול הראשוניים וכאשר המינון של תרופה זו או אחרת מוגברת.
יתר על כן, במחקר זה שכיחות מיופתיה הייתה כ -0.24% לחולים סינים שטופלו ב- simvastatin 40 מ"ג או ezetimibe / simvastatin 10 מ"ג / 40 מ"ג לעומת 1.24% לחולים סינים שטופלו ב- simvastatin 40 מ"ג או ezetimibe / סימבסטטין 10 מ"ג / 40 מ"ג מנוהל יחד עם חומצה ניקוטינית / לארופיפרנט 2,000 מ"ג / 40 מ"ג שחרור שונה. למרות שהאוכלוסייה האסיאתית היחידה שהוערכה במחקר קליני זה הייתה הסינית, מכיוון ששכיחות מיופתיה גבוהה יותר בקרב חולים סינים מאשר בחולים שאינם סינים, מתן INEGY במקביל למינוני ניאצין (חומצה ניקוטינית) יכולה לשנות את פרופיל השומנים ( ≥ 1 גרם ליום) אינו מומלץ בחולים באסיה.
Acipimox קשור מבחינה מבנית לניאצין. למרות ש- acipimox לא נחקר, הסיכון להשפעות רעילות הקשורות לשרירים עשוי להיות דומה לזה של ניאצין.
יש להימנע משימוש במקביל ב- INEGY במינונים מעל 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום ואמיודרון, אמלודיפין, וראפמיל או דילטיאזם. בחולים עם IF הומוזיגי, השימוש המשולב ב- INEGY במינונים מעל 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום עם יש להימנע מלומיטאפיד. (ראה סעיפים 4.2, 4.3 ו -4.5)
חולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 במינונים טיפוליים בעת שימוש במקביל ל- INEGY, במיוחד במינונים גבוהים יותר של INEGY, עלולים להיות בעלי סיכון מוגבר למיופתיה. במקרה של ניהול משותף של INEGY עם מעכב בינוני של CYP3A4 (סוכנים שמגדילים את ה- AUC בערך פי 2-5), ייתכן שיהיה צורך בהתאמת מינון. עבור כמה מעכבי CYP3A4 מתונים, למשל דילטיאזם, מומלץ מינון מרבי של 10 מ"ג / 20 מ"ג של INEGY (ראה סעיף 4.2).
הבטיחות והיעילות של INEGY הניתנים עם פיברטים לא נחקרו. קיים סיכון מוגבר למיופתיה כאשר נעשה שימוש במקביל בסימווסטטין ופיברטים (במיוחד gemfibrozil). לכן, השימוש בו במקביל ב- INEGY ובגמפיברזיל הוא התווית (ראה סעיף 4.3) ושימוש במקביל עם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיף 4.5).
אנזימי כבד
במחקרי מינון משולבים מבוקרים שבהם מטופלים טופלו ב- ezetimibe ו- simvastatin, נצפו עליות רצופות בטרנסמינאזות (פי 3 מהגבול העליון של תקין [ULN]) (ראה סעיף 4.8).
בניסוי קליני מבוקר בו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (תקופת מעקב חציונית של 4.9 שנים), השכיחות מעליית הטרנסמינאז ברציפות (מעל פי 3 ULN) הייתה 0.7% ב- INEGY ו- 0.6% בפלסבו (ראה סעיף 4.8).
מומלץ לבצע בדיקות תפקודי כבד לפני תחילת הטיפול ב- INEGY ולאחר מכן כאשר מצוין קלינית. חולים שמסובלים למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג צריכים לעבור בדיקה נוספת לפני הטיטרציה, 3 חודשים לאחר הטיטרציה למינון של 10 מ"ג / 80 מ"ג, ומדי פעם לאחר מכן (למשל, כל שישה חודשים) במשך השנה הראשונה לטיפול. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לחולים המפתחים עלייה בטרנסמינאזות בסרום ובחולים אלה יש לחזור על בדיקות הדם באופן מיידי ולבצע אותן בתדירות גבוהה יותר לאחר מכן. אם רמות הטרנסמינאז מראות עדות להתקדמות, במיוחד אם הן עולות פי 3 מה- ULN והן מתמשכות, יש להפסיק את הטיפול התרופתי. שים לב כי ALT עשוי לנבוע משרירים, לכן עלייה ב- ALT ו- CK עשויה להצביע על מיופתיה (ראה לעיל מיופתיה / רבדומיוליזה).
היו דיווחים נדירים לאחר השיווק על אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית בחולים הנוטלים סטטינים, כולל סימבסטטין. אם מתרחשת פגיעה חמורה בכבד עם תסמינים קליניים ו / או היפרבילרובינמיה או צהבת במהלך הטיפול ב- INEGY, יש להפסיק את הטיפול באופן מיידי. אם לא נמצאה אטיולוגיה חלופית, אין להפעיל מחדש את הטיפול ב- INEGY.
יש להשתמש ב- INEGY בזהירות בחולים הצורכים כמויות משמעותיות של אלכוהול.
ספיקת כבד
בשל ההשפעות הבלתי ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור, אין צורך ב- INEGY (ראה סעיף 5.2).
סוכרת
כמה ראיות מצביעות על כך שסטטינים, כאפקט קלאסי, מעלים את רמת הגלוקוז בדם ובחלק מהחולים, בסיכון גבוה לפתח סוכרת, עלולים לגרום לרמה של היפרגליקמיה כך שטיפול אנטי -סוכרתי מתאים.
עם זאת, סיכון זה עולה על ההפחתה בסיכון לכלי הדם עם שימוש בסטטינים ולכן לא אמורה להוות סיבה להפסקת הטיפול בסטטינים.
יש לפקח על חולים בסיכון (גלוקוז בצום 5.6 עד 6.9 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות גבוהות של טריגליצרידים, יתר לחץ דם) הן מבחינה קלינית והן מבחינה ביוכימית בהתאם להנחיות לאומיות.
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה הניתנת יחד עם סימבסטטין בחולים בגילאי 10 עד 17 עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית הוערכו במחקר קליני מבוקר בקרב נערים מתבגרים (Tanner stage II ומעלה) ובבנות לאחר הניתוח. שנה לפחות.
במחקר מבוקר מוגבל זה, בדרך כלל לא הייתה השפעה על צמיחה מינית או התבגרות אצל נערים או נערות מתבגרים, או כל השפעה על אורך המחזור החודשי אצל בנות. עם זאת, ההשפעות של ezetimibe על פני תקופת טיפול> 33 שבועות על גדילה והתבגרות מינית לא נחקרו (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.8).
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה המנוהלת במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17 שנים.
אזטימיבה לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 10 או בילדות לפני השהייה (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).
היעילות ארוכת הטווח של טיפול באזטימיבה בחולים מתחת לגיל 17 להפחתת תחלואה ותמותה של מבוגרים לא נחקרה.
חבילות
הבטיחות והיעילות של ezetimibe הניתנים עם פיברטים לא נקבעו (ראה לעיל וסעיפים 4.3 ו -4.5).
נוגדי קרישה
אם מוסיפים INEGY ל- warfarin, נוגד קרישה אחר של קומריה או fluindione, יש לעקוב אחר יחס הנורמליזציה הבינלאומי (ראה סעיף 4.5).
מחלת ריאות ביניים
דווח על מקרים של מחלת ריאה אינטרסטיציאלית עם כמה סטטינים, כולל סימבסטטין, במיוחד עם טיפול ארוך טווח (ראה סעיף 4.8). התסמינים עשויים לכלול קוצר נשימה, שיעול לא פרודוקטיבי והידרדרות בבריאות הכללית (עייפות, ירידה במשקל וחום). אם יש חשד שחולה פיתח מחלת ריאות ביניים, יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY.
חומר עזר
חולים עם בעיות תורשתיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
אינטראקציות פרמקודינמיות
אינטראקציות עם תרופות להורדת שומנים העלולות לגרום למיופתיה כאשר הן ניתנות לבד
הסיכון למיופתיה, כולל רבדומיוליזה, גדל במהלך טיפול מקביל של סימבסטטין עם פיברטים. בנוסף, אינטראקציה פרמקוקינטית של סימבסטטין עם גמפיברוזיל גורמת לעלייה ברמות הפלזמה של סימבסטטין (ראה להלן, אינטראקציות פרמקוקינטיות וסעיפים 4.3 ו -4.4). מקרים נדירים של מיופתיה / רבדומיוליזה נקשרו במתן טיפול מקביל של סימבסטטין ומינוני שינוי שומנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).
פיברטים עשויים להגביר את הפרשת הכולסטרול במרה, ולהוביל לצ'וליליטיס. במחקר פרה -קליני בכלבים, ezetimibe הגביר את הכולסטרול במרה בכיס המרה (ראה סעיף 5.3). למרות שהרלוונטיות של נתונים פרה -קליניים אלה לבני אדם אינה ידועה, לא מומלץ לתת טיפול מקביל של INEGY עם פיברטים (ראה סעיף 4.4).
אינטראקציות פרמקוקינטיות
המלצות המרשם לסוכנים באינטראקציה מסוכמים בטבלה הבאה (פרטים נוספים כלולים בטקסט; ראו גם סעיפים 4.2, 4.3 ו -4.4).
תרופות אינטראקציה הקשורות לסיכון מוגבר למיופתיה / רבדומיוליזה
של מיופתיה / רבדומיוליזה
השפעות של תרופות רפואיות אחרות על INEGY
INEGY
ניאצין: במחקר שנערך על 15 מבוגרים בריאים, שימוש במקביל ב- INEGY (10 מ"ג / 20 מ"ג ליום למשך 7 ימים) הניב עלייה קטנה בערכי AUC הממוצעים של ניאצין (22%) וחומצה ניקוטינורית (19%).), ניתן כטבליות של NIASPAN לשחרור ממושך (1,000 מ"ג למשך יומיים ו -2,000 מ"ג ל -5 ימים שנלקחו לאחר ארוחת בוקר דלת שומן). באותו מחקר, שימוש במקביל ב- NIASPAN הביא לעלייה קלה בערכי AUC הממוצעים של ezetimibe (9%), ezetimibe הכולל (26%), סימבסטטין (20%) וחומצת סימבסטטין (35%). סעיפים 4.2 ו -4.4).
לא בוצעו מחקרים על אינטראקציה בין תרופות עם מינונים גבוהים יותר של סימבסטטין.
אזטימיבה
נוגדי חומצה: מתן תרופות נוגדות חומצה במקביל הפחית את קצב הספיגה של ezetimibe אך לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe. ירידה זו בקצב הספיגה אינה נחשבת למשמעותית קלינית.
כולסטיראמין: ניהול מקביל של כולסטירמין הפחית את השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) של ezetimibe הכולל (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) בכ -55%. הפחתה נוספת של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) עקב תוספת של INEGY לכולסטיראמין עשויה להיות מופחתת על ידי אינטראקציה זו (ראה סעיף 4.2).
ציקלוספורין: במחקר שנערך על שמונה חולים לאחר השתלה עם סיקול קריאטינין> 50 מ"ל לדקה במינונים יציבים של ציקלוספורין, מתן מנה אחת של 10 מ"ג אזטימיב הביאה לעלייה של פי 3.4 (טווח של פי 2.3-7.9) ממוצע AUC עבור אזטימיב הכולל בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת בריאה ממחקר אחר שטופל ב- ezetimibe בלבד (n = 17). במחקר אחר, מטופל עם השתלת כליות חמורה שלקח ציקלוספורין ועוד מספר תרופות, הראה פי 12 "חשיפה כוללת" לאזטימיב בהשוואה לבקרות הקשורות שטופלו ב- ezetimibe בלבד. במחקר בן שני תקופות, מתוך שתים עשרה נבדקים בריאים, מתן יומי של 20 מ"ג ezetimibe במשך 8 ימים עם ציקלוספורין 100 מ"ג מנה אחת ביום 7 הביא ל ממוצע של עלייה של 15% ב- AUC של ציקלוספורין (טווח בין ירידה ב- 10% ועלייה של 51%) בהשוואה למינון יחיד של 100 מ"ג ציקלוספורין בלבד. לא בוצעו מחקרים מבוקרים על ההשפעה של מתן טיפול בו זמני של ezetimibe על חשיפה של ציקלוספורין בחולי השתלת כליות.מתן טיפול מקביל של INEGY וציקלוספורין הוא התווית (ראה סעיף 4.3).
חבילות: ניהול מקביל של fenofibrate או gemfibrozil הגביר את הריכוזים הכוללים של ezetimibe כ -1.5 ו -1.7 פי, בהתאמה. למרות שעליות אלו אינן נחשבות למשמעותיות מבחינה קלינית, מתן טיפול מקביל של INEGY עם gemfibrozil אינו מנוהל ועם פיברטים אחרים אינו מומלץ (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
סימבסטטין
סימבסטטין הוא מצע של ציטוכרום P450 3A4. מעכבים חזקים של ציטוכרום P450 3A4 מגבירים את הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה על ידי הגדלת ריכוז הפעילות המעכבת של HMG-CoA רדוקטאז בפלזמה במהלך טיפול בסימבסטטין. מעכבים כאלה כוללים itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone ומוצרי תרופות המכילים cobicistat. יותר מ -10 פי חשיפה לחומצה הסימווסטטין ( מטבוליט חומצת בטא-הידרוקסי). Telithromycin גרם לעלייה פי 11 בחשיפה של חומצת סימבסטטין.
השילוב עם itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, מעכבי פרוטאז HIV (למשל nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone ומוצרי תרופות המכילים cobicistat, הוא התווית, כמו גם סעיף cyclospibz . אם אין מנוס מטיפול במעכבי CYP3A4 חזקים (סוכנים שמגדילים את ה- AUC בערך פי 5 או יותר), יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY (ולשקול שימוש בסטטין אחר) במהלך הטיפול יש לנקוט זהירות בעת שילוב של INEGY עם כמה מעכבי CYP3A4 אחרים פחות חזקים: fluconazole, verapamil או diltiazem (ראה סעיפים 4.2 ו- 4.4).
פלוקונזול: דווחו מקרים נדירים של רבדומיוליזה הקשורים במתן טיפול סימבסטטין ופלוקונזול במקביל. (ראה סעיף 4.4).
ציקלוספורין: הסיכון למיופתיה / רבדומיוליזה גדל על ידי מתן ציקלוספורין במקביל ל- INEGY; לכן השימוש בציקלוספורין הוא התווית (ראו סעיפים 4.3 ו -4.4). למרות שהמנגנון אינו מובן במלואו, הוכח כי ציקלוספורין מגביר את ה- AUC של מעכבי רדוקטאז HMG-CoA. של חומצת סימבסטטין נובעת, בין השאר, מעיכוב של CYP3A4 ו / או OATP1B1.
Danazol: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה על ידי מתן טיפול מקביל של danazol עם INEGY; לכן השימוש ב- danazol הוא התווית (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil מגדילה את ה- AUC של מטבוליט החומצה של סימבסטטין פי 1.9, אולי בשל עיכוב של גלוקורונידציה ו / או OATP1B1 (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4). מתן טיפול מקביל עם gemfibrozil הוא התווית.
חומצה פוסידית: הסיכון למיופתיה כולל רבדומיוליזה עשוי להיות מוגבר על ידי מתן במקביל של חומצה fusidic מערכתית עם סטטינים. ניהול משותף של שילוב זה עלול לגרום לריכוז פלזמה מוגבר של שני הסוכנים. מנגנון האינטראקציה הזו (בין אם פרמקודינמית או פרמקוקינטית, או שניהם) עדיין אינו ידוע. דווחו דיווחים על רבדומיוליזה (כולל כמה מקרי מוות) בחולים שקיבלו שילוב זה. אם יש צורך בטיפול בחומצה fusidic, יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY למשך כל הטיפול בחומצה fusidic (ראה סעיף 4.4).
אמיודרון: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה גדל על ידי מתן אמודרון במקביל ל סימבסטטין (ראה סעיף 4.4). במחקר קליני דווח על מיופתיה אצל 6% מהחולים שטופלו בסימבסטטין 80 מ"ג ואמיודרון. לכן, המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המטופלים במקביל לטיפול באמיודרון.
חוסמי תעלות סידן
•Verapamil: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה על ידי מתן וראפמיל במקביל עם סימבסטטין 40 מ"ג או 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4).
במחקר פרמקוקינטי, ניהול במקביל של סימבסטטין עם וראפמיל הביא לעלייה של פי 2.3 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, ככל הנראה, בין היתר, בשל עיכוב CYP3A4. לכן המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם verapamil.
• דילטיאזם: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עולה במתן טיפול מקביל של דילטיאזם עם סימבסטטין 80 מ"ג (ראה סעיף 4.4). במחקר פרמקוקינטי, מתן טיפול מקביל של דילטיאזם וסימבסטטין גרם לעלייה של פי 2.7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין, אולי בשל עיכוב CYP3A4. לכן המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול מקביל עם דילטיאזם.
• אמלודיפין: לחולים המטופלים במקביל לטיפול באמלודיפין וסימבסטטין יש סיכון מוגבר למיופתיה. במחקר פרמקוקינטי, מתן אמלודיפין במקביל גרם לעלייה פי 1.6 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. לכן המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום בחולים המקבלים אמלודיפין במקביל.
לומיטפיד: הסיכון למיופתיה ולרבדומיוליזה עשוי להיות מוגבר על ידי מתן lomitapide במקביל עם סימבסטטין (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4). לכן, בחולים עם IF הומוזיגוט, המינון של INEGY לא יעלה על 10 מ"ג / 40 מ"ג ליום בחולים המקבלים טיפול במקביל עם לומיטאפיד.
מעכבי CYP3A4 מתונים: לחולים הנוטלים תרופות מרפא אחרות הידועות כבעלות השפעה מעכבת מתונה על CYP3A4 בעת שימוש במקביל ל- INEGY, במיוחד במינונים גבוהים יותר של INEGY, עלולים להיות סיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיף 4.4).
מעכבי חלבון ההובלה OATP1B1: חומצת סימבסטטין היא מצע של חלבון ההובלה OATP1B1. מתן תרופות במקביל המהוות מעכבים של חלבון ההובלה OATP1B1 עשוי להוביל לעלייה בריכוז הפלזמה של חומצת סימבסטטין ולסיכון מוגבר למיופתיה (ראה סעיפים 4.3 ו -4.4).
מיץ אשכוליות: מיץ אשכוליות מעכב ציטוכרום P450 3A4. צריכה מקבילה של סימבסטטין וכמויות גדולות (יותר מליטר ליום) של מיץ אשכוליות הביאו לעלייה פי 7 בחשיפה של חומצת סימבסטטין. צריכת 240 מ"ל מיץ אשכוליות בבוקר וסימבסטטין בערב הביאה אף היא לעלייה פי 1.9. לכן יש להימנע מצריכת מיץ אשכוליות במהלך הטיפול ב- INEGY.
קולכיצין: דווחו דיווחים על מיופתיה ורבדומיוליזה עם מתן טיפול מקביל של קולכיצין וסימבסטטין בחולים עם ליקוי בכליות. מומלץ לבצע ניטור קליני צמוד של מטופלים כאלה הנוטלים שילוב זה.
ריפמפיצין: מכיוון שרפמפיצין הוא גורם הממריץ של CYP3A4, מטופלים המטפלים בטיפול ריפמפיצין ארוך טווח (למשל טיפול בשחפת) עלולים לחוות אובדן יעילות של סימבסטטין. במחקר פרמקוקינטי במתנדבים בריאים, השטח מתחת לעקומת ריכוז הפלזמה (AUC) של חומצת סימבסטטין ירד ב -93% עם מתן רמפמפיצין במקביל.
ניאצין: נצפו מקרים של מיופתיה / רבדומיוליזה עם סימבסטטין המנוהל במקביל למינונים משתנים של ניאצין (≥ 1 גרם ליום) (ראה סעיף 4.4).
השפעות ה- INEGY על הפרמקוקינטיקה של מוצרי תרופות אחרים
אזטימיבה
במחקרים פרה -קליניים, הוכח כי ezetimibe אינו גורם לאנזימים של ציטוכרום P450 המעורבים במטבוליזם של תרופות.לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות בין ezetimibe לבין תרופות הנתונות למטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ו- 3A4, או N-acetyltransferase.
נוגדי קרישה: במחקר שנערך בקרב שנים עשר גברים מבוגרים בריאים, לניהול משותף של ezetimibe (10 מ"ג פעם ביום) לא הייתה השפעה משמעותית על הזמינות הביולוגית של warfarin וזמן הפרוטומבין. עם זאת, היו דיווחים לאחר השיווק על עלייה ביחס לנורמליזציה הבינלאומית בחולים שהוסיפו ezetimibe ל- warfarin או fluindione. אם INEGY מתווספת ל- warfarin או נוגד קרישה אחר של coumarin, או ל- fluindione, יש לעקוב אחר ה- INR כראוי ( ראה סעיף 4.4).
סימבסטטין: ל- simvastatin אין השפעה מעכבת על ציטוכרום P450 3A4. לכן לא צפויה פעולה של סימבסטטין על ריכוזי פלזמה של חומרים שעוברים מטבוליזם באמצעות ציטוכרום P450 3A4.
נוגדי קרישה דרך הפה: בשני מחקרים קליניים, האחד בקרב מתנדבים רגילים והשני בחולים עם יתר כולסטרול, סימבסטטין 20-40 מ"ג ליום העצים במידה מתונה את ההשפעה של נוגדי קרישה מקומרין; זמן הפרותרומבין המדווח כ- International Normalized Ratio (INR) עלה מנקודת בסיס של 1.7 ל -1.8 ומנקודת בסיס של 2.6 עד 3.4 בקרב המתנדבים וחולי המחקר, בהתאמה. דווחו מקרים נדירים מאוד של INR גבוה. בחולים שטופלו בנוגדי קרישה לקומרין, יש לקבוע את זמן הפרותרומבין לפני תחילת הטיפול ב- INEGY ותדירות מספיקה בשלבי הטיפול המוקדמים על מנת להבטיח כי לא יתרחש שינוי משמעותי בזמן הפרוטומבין. לאחר שתועד זמן פרוטרומבין יציב, ניתן לעקוב אחר זמני הפרוטומבין במרווחים המומלצים באופן שגרתי לחולים הנוגדים נוגדי קרישה. אם המינון של INEGY משתנה או הניהול מופסק, יש לחזור על אותו הליך. טיפול סימבסטטין לא נקשר לדימום או לשינויים בזמן הפרוטומבין בחולים שאינם מטופלים בטיפול נוגד קרישה.
אוכלוסיית ילדים
מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.
04.6 הריון והנקה
הֵרָיוֹן
טרשת עורקים היא תהליך כרוני והפסקת התרופות להורדת שומנים במהלך ההריון חייבת להיות בעלת השפעה זניחה על הסיכון לטווח הארוך הכרוך בהיפרכולסטרולמיה ראשונית.
INEGY
ל- INEGY התווית במהלך ההריון. אין נתונים קליניים על השימוש ב- INEGY במהלך ההריון. מחקרים בבעלי חיים בטיפול משולב הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3).
סימבסטטין
בטיחות סימבסטטין בנשים בהריון לא נקבעה. לא נערכו מחקרים קליניים מבוקרים עם סימבסטטין בנשים בהריון. היו דיווחים נדירים על הפרעות מולדות בעקבות חשיפה תוך רחמית למעכבי HMG-CoA רדוקטאז. עם זאת, בניתוח פרוספקטיבי של כ -200 הריונות שנחשפו במהלך השליש הראשון ל- simvastatin או למעכב אחר של HMG-CoA רדוקטאז הקשור קשר הדוק, שכיחות החריגות המולדות הייתה דומה לזה שנצפה באוכלוסייה הכללית. מספר ההריונות הזה הספיק סטטיסטית כדי לשלול עלייה בחריגות מולדות פי 2.5 או יותר מהשכיחות הבסיסית.
למרות שאין כל עדות לכך ששכיחות הפרעות מולדות בצאצאיהם של מטופלים המטופלים בסימבסטטין או במעכבי HMG-CoA רדוקטאז אחרים הקשורים זה לזה שונה מהאוכלוסייה הכללית, טיפול באמהות עם סימבסטטין עשוי להפחית את רמות העובר. מבשר לביוסינתזה של כולסטרול. מסיבה זו, אין להשתמש ב- INEGY בנשים בהריון, המעוניינות להיכנס להריון או חושדות שהן בהריון. יש להפסיק את הטיפול ב- INEGY למשך ההריון או עד שלא נקבע. שהאישה אינה בהריון (ראה סעיף 4.3).
אזטימיבה
אין נתוני ניסוי קליני לגבי השימוש ב- ezetimibe במהלך ההריון.
זמן האכלה
INEGY היא התווית במהלך ההנקה. מחקרים בחולדות הראו כי ezetimibe מופרש בחלב. לא ידוע אם המרכיבים הפעילים של INEGY מופרשים בחלב אם (ראה סעיף 4.3).
פוריות
אזטימיבה
אין נתוני מחקר קליני על ההשפעות של ezetimibe על פוריות האדם. Ezetimibe לא השפיעה על פוריות חולדות זכרים או נקבות (ראה סעיף 5.3).
סימבסטטין
לא קיימים נתוני מחקר קליני על ההשפעות של סימבסטטין על פוריות האדם. לסימבסטטין לא הייתה השפעה במחקרי פוריות בחולדות (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
לא בוצעו מחקרים על ההשפעות על כושר הנהיגה והשימוש במכונות. עם זאת, בעת נהיגה או שימוש במכונות יש לזכור כי דווח על סחרחורת.
04.8 תופעות לא רצויות
טבלת תגובות שליליות (מחקרים קליניים)
הבטיחות של INEGY (או של מתן טיפול מקביל של ezetimibe ו- simvastatin המקבילה ל- INEGY) הוערכה בכ -12,000 חולים במחקרים קליניים.
תדרי ההשפעות הבלתי רצויות מסווגים כדלקמן: שכיחים מאוד (1/10 ≥), שכיחים (≥ 1/100,
ההשפעות הלא רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- INEGY (N = 2,404) ובשכיחות גבוהה יותר מאשר פלסבו (N = 1,340).
ההשפעות הלא רצויות הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- INEGY (N = 9,595) ועם שכיחות גבוהה יותר מאשר סטטינים שניתנו פעם אחת (N = 8,883).
אוכלוסיית ילדים
במחקר שנערך בקרב חולים מתבגרים (בגילאי 10 עד 17) עם היפרכולסטרולמיה הטרוזיגטית משפחתית (n = 248), נצפו עליות ב- ALAT ו / או ASAT (≥ 3 X ULN, רצופים) בקרב 3% (4 חולים) של מטופלים בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 2% (2 מטופלים) מהחולים בקבוצת הסימבסטטין מונוטרפיה; האחוזים לעליות בערכי CPK (≥10 X ULN) היו 2% (2 מטופלים) ו -0% בהתאמה. לא דווח על מקרים של מיופתיה.
מחקר זה לא התאים להשוואת תופעות לוואי נדירות של תרופות.
חולים עם מחלת כליות כרונית
במחקר על הגנה על הלב והכליות (SHARP) (ראה סעיף 5.1), שכלל למעלה מ- 9,000 חולים שטופלו ב- INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620), פרופילי הבטיחות בהם ניתן היה להשוות ביניהם חציון תקופת מעקב של 4.9 שנים. במחקר זה נרשמו רק תופעות לוואי חמורות והפסקות עקב אירוע שלילי כלשהו. שיעורי ההפסקה עקב תופעות לוואי היו דומות (10.4% בחולים שטופלו ב- INEGY, 9.8% בחולים שטופלו בפלסבו). שכיחות מיופתיה / רבדומיוליזה הייתה 0.2% בחולים שטופלו ב- INEGY ו -0.1% בחולים שטופלו בפלסבו. במחקר זה לא נמצאו עלייה מובהקת סטטיסטית בשכיחות תופעות הלוואי שצוינו מראש, כולל סרטן (9.4% ל- INEGY, 9.5% לפלסבו), הפטיטיס, כריתת כיס המרה או סיבוכים של אבני מרה או דלקת הלבלב.
ערכי מעבדה
במחקרי מינון משולבים, השכיחות של עליות חשובות מבחינה קלינית בטרנסמינאזות בסרום (ALT ו / או ASAT ≥ 3 X ULN, ערכים עוקבים) הייתה 1.7% בחולים שטופלו ב- INEGY. העלאות אלו היו בדרך כלל אסימפטומטיות. לא היו קשורות לכולסטזיס וחזרו לתחילת המחקר לאחר הפסקת הטיפול או במהלך הטיפול (ראה סעיף 4.4).
עלייה קלינית רלוונטית ב- CK (≥10 X ULN) נצפתה ב -0.2% מהחולים שטופלו ב- INEGY.
ניסיון לאחר השיווק
ההשפעות הבלתי רצויות הנוספות הבאות דווחו בשימוש לאחר השיווק עם INEGY או בניסויים קליניים או במהלך שימוש לאחר השיווק עם אחד המרכיבים הבודדים.
הפרעות במערכת הדם והלימפה: טרומבוציטופניה; אֲנֶמִיָה
הפרעות במערכת העצבים: נוירופתיה היקפית; פגיעה בזיכרון
הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal: לְהִשְׁתַעֵל; קוֹצֶר נְשִׁימָה; מחלת ריאה אינטרסטיציאלית (ראה סעיף 4.4)
הפרעות במערכת העיכול: עצירות; דלקת הלבלב; דַלֶקֶת הַקֵבָה
הפרעות עור ורקמות תת עוריות: התקרחות; erythema multiforme; תגובות רגישות יתר, כולל פריחה, אורטיקריה, אנפילקסיס, אנגיואדמה
הפרעות שריר ושלד וחיבור: התכווצות שרירים; מיופתיה * (כולל מיוזיטיס); רבדומיוליזה עם או בלי אי ספיקת כליות חריפה (ראה סעיף 4.4); tendinopathy, לפעמים מסובך על ידי קרע; מיופתיה נמק מתווכת חיסונית (IMNM) (תדירות לא ידועה) **
* במחקר קליני, מיופתיה התרחשה בדרך כלל בחולים שטופלו ב- simvastatin 80 מ"ג ליום בהשוואה לחולים שטופלו ב- 20 מ"ג ליום (1.0% מול 0.02% בהתאמה) (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
** היו דיווחים נדירים ביותר על מיופתיה נמקית בתיווך חיסוני (IMNM), מיופתיה אוטואימונית, במהלך או לאחר טיפול בכמה סטטינים. IMNM מאופיין על ידי: חולשת שרירים פרוקסימלית מתמשכת והעלאת קריאטין קינאז בסרום, הנמשכת למרות הפסקת הטיפול בסטטינים; ביופסיה של שרירים המציגה מיופתיה נמק ללא דלקת משמעותית; שיפור עם סוכני חיסון (ראה סעיף 4.4).
מטבוליזם והפרעות תזונה: תיאבון מופחת
הפרעות בכלי הדם: גלי חום; לַחַץ יֶתֶר
הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול: כְּאֵב
הפרעות בכליות: צהבת / צהבת; אי ספיקת כבד קטלנית ולא קטלנית; cholelithiasis; דלקת שלפוחית השתן
מערכת הרבייה והפרעות השד: זיקפה
הפרעות פסיכיאטריות: דיכאון, נדודי שינה
תסמונת רגישות לכאורה דווחה לעיתים רחוקות, כולל חלק מהדברים הבאים: אנגיואדמה, תסמונת זאבת, פולימיאלגיה ראומאטיקה, דרמטומיוזיטיס, דלקת כלי הדם, טרומבוציטופניה, אאוזינופיליה, עלייה בשיעור שקיעת אריתרוציטים, דלקות פרקים, אורטיקריה, אור רגישות, חום, צפצופים וחולשה.
ערכי מעבדה: פוספטאז אלקליין מוגבר; בדיקת תפקודי הכבד לא תקינה.
דווחו עלייה ברמות HbA1c ורמות הגלוקוז בסרום בצום עם סטטינים, כולל סימבסטטין.
היו דיווחים נדירים לאחר שיווק על פגיעה קוגניטיבית (למשל אובדן זיכרון, שכחה, אמנזיה, פגיעה בזיכרון, בלבול) הקשורים לשימוש בסטטינים, כולל סימבסטטין. הדיווחים היו בדרך כלל לא רציניים. עם זמנים משתנים להופעת הסימפטומים (יום עד שנים) ופתרון סימפטומים (חציון 3 שבועות).
תופעות הלוואי הנוספות הבאות דווחו עם כמה סטטינים:
• הפרעות שינה, כולל סיוטים
• בעיות בתפקוד המיני
• סוכרת: התדירות תלויה בנוכחות או בהיעדר גורמי סיכון (צום גלוקוז בדם ≥ 5.6 ממול / ליטר, BMI> 30 ק"ג / מ"ר, רמות גבוהות של טריגליצרידים, היסטוריה של יתר לחץ דם).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
חשוב לדווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר, שכן הוא מאפשר מעקב רציף אחר יחס התועלת / סיכון של המוצר.אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית בכתובת: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 מנת יתר
INEGY
במקרה של מנת יתר יש לנקוט באמצעים סימפטומטיים ותומכים. מתן טיפול בו זמני של אזטימיב (1,000 מ"ג / ק"ג) וסימבסטטין (1,000 מ"ג / ק"ג) נסבל היטב במחקרי רעילות אוראלית חריפה בעכברים וחולדות. בבעלי חיים אלה לא נצפו סימנים קליניים של רעילות. אומדן LD50 בעל פה לשני המינים היה ezetimibe ≥ 1,000 mg / kg / simvastatin ≥ 1,000 mg / kg.
אזטימיבה
במחקרים קליניים, מתן אזטימיבה, 50 מ"ג ליום ל -15 נבדקים בריאים עד 14 ימים, או 40 מ"ג ליום ל -18 חולים עם היפר -כולסטרולמיה ראשונית עד 56 ימים, נסבל בדרך כלל היטב. מספר מקרים של מנת יתר דווחו; רובם לא היו קשורים לתופעות לוואי. תופעות הלוואי שדווחו לא היו חמורות. בבעלי חיים לא נצפתה רעילות לאחר מינונים אוראליים בודדים של 5,000 מ"ג לק"ג אזטימיבה בחולדות ובעכברים ו -3,000 מ"ג לק"ג בכלבים.
סימבסטטין
מספר מקרים של מנת יתר דווחו; המינון המרבי שנלקח היה 3.6 גרם. כל החולים התאוששו ללא תוצאות.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: מעכבי HMG-CoA רדוקטאז בשילוב עם חומרים תרופתיים אחרים המשנים את פרופיל השומנים, קוד ATC: C10BA02
INEGY (ezetimibe / simvastatin) הוא מוצר להורדת שומנים המעכב באופן סלקטיבי את ספיגת הכולסטרול וסטרולים צמחיים קשורים ומעכב את הסינתזה האנדוגנית של כולסטרול.
מנגנון הפעולה
INEGY
כולסטרול פלזמה נגזר מספיגת מעיים וסינתזה אנדוגנית. INEGY מכיל ezetimibe ו simvastatin, שתי תרכובות להורדת שומנים עם מנגנוני פעולה משלימים. INEGY מפחיתה רמות גבוהות של הכולסטרול הכולל (סה"כ C), LDL-C, אפוליפופרוטאין B (Apo B), טריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (C-non-HDL), ומגביר את הכולסטרול הגבוה צפיפות ליפופרוטאין (HDL-C) באמצעות עיכוב כפול של ספיגה וסינתזה של כולסטרול.
אזטימיבה
Ezetimibe מעכב את ספיגת הכולסטרול במעי. אזטימיבה פעילה בעל פה ובעלת מנגנון פעולה השונה מזה של סוגים אחרים של חומרים להורדת כולסטרול (למשל סטטינים, חומרי מרה [שרפים], נגזרות חומצת סיבים וסטנולים צמחיים). היעד המולקולרי של אזטימיבה הוא טרנספורטר סטרול. , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), האחראי על ספיגת המעיים של כולסטרול ופיטוסטרולים.
אזטימיבה ממוקמת ברמת גבול המברשת של המעי הדק ומעכבת את ספיגת הכולסטרול, וגורמת לירידה במעבר כולסטרול המעי לכבד; סטטינים מפחיתים את סינתזת הכולסטרול בכבד ושני המנגנונים המובהקים הללו מייצרים הפחתה משלימה של הכולסטרול. במחקר קליני בן שבועיים שנערך בקרב 18 חולים עם יתר כולסטרול, ezetimibe עיכב את ספיגת הכולסטרול במעי ב -54% בהשוואה לפלסבו.
סדרה של מחקרים פרה -קליניים בוצעו על מנת לקבוע את הסלקטיביות של ezetimibe בעיכוב ספיגת הכולסטרול. Ezetimibe עיכבה את ספיגת הכולסטרול [14C] ללא השפעה על ספיגת טריגליצרידים, חומצות שומן, חומצות מרה, פרוגסטרון, אתניל אסטרדיול, או ויטמינים מסיסים בשומן A ו- D.
סימבסטטין
לאחר בליעה דרך הפה, סימבסטטין, שהוא לקטון לא פעיל, מנוזל בכבד לצורה הפעילה המקבילה בטא-חמצן חומצה בעלת פעילות מעכבת חזקה על רדוקטאז HMG-CoA (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA reductase). אנזים זה מזרז את ההמרה של HMG-CoA ל- mevalonate, שלב מוקדם ומגביל בביוסינתזה של כולסטרול.
הוכח כי סימבסטטין מפחית הן את ריכוז LDL-C תקין והן גבוה. LDL נוצר מליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ובעיקר מתפוגג על ידי קולטן ה- LDL בעל זיקה גבוהה. C-VLDL) והשראת קולטן ה- LDL, מה שמוביל לירידה בייצור ולעלייה בקטבוליזם של LDL-C. Apolipoprotein B גם יורד באופן משמעותי במהלך הטיפול ב- simvastatin. Simvastatin גם מגביר באופן מתון את HDL-C ומפחית את ה- TG בפלזמה. כתוצאה משינויים אלה, היחסים בין הכולסטרול הכולל / HDL-C ו- LDL-C / C- HDL מופחתים.
יעילות ובטיחות קלינית
בניסויים קליניים מבוקרים, INEGY הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C, Apo B, TG ו- Non-HDL-C, והגדילה את ה- HDL-C בחולים עם היפרכולסטרולמיה.
היפרכולסטרולמיה ראשונית
במחקר בן 8 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, 240 חולים עם היפר-כולסטרולמיה כבר בטיפול סימבסטטין חד-פעמי ושלא הצליחו להשיג את מטרת LDL-C על פי התוכנית הלאומית לחינוך לכולסטרול (NCEP) (מ -2, 6 עד 4.1 ממול) / l [100 עד 160 מ"ג / ד"ל בהתאם למאפייני הבסיס) חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג או פלסבו בנוסף לטיפול הסימווסטטין הקיים שלהם. לא הגיעו ליעד LDL-C בסיסי (~ 80%), באופן משמעותי יותר מטופלים שאקראו ezetimibe שניתנו עם סימבסטטין השיגו את יעד ה- LDL-C בנקודת הסיום של המחקר בהשוואה למטופלים שאקראו לפלסבו הניתנים במקביל ל- simvastatin, 76% ו -21.5% בהתאמה.
ירידה מקבילה ב- LDL-C עבור ezetimibe או פלסבו שניתנו במקביל ל- simvastatin היו שונות באופן משמעותי (27% ו -3% בהתאמה).
יתר על כן, ezetimibe, הניתנת במקביל לטיפול Simvastatin, הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, Apo B, TG בהשוואה לפלסבו הניתן במקביל ל- Simvastatin.
במחקר רב מרכזי כפול סמיות של 24 שבועות, 214 חולים עם סוכרת סוג 2 שטופלו בתיאזולידינדיונים (רוזיגליטזון ופיוגליטזון) למשך 3 חודשים לכל הפחות וסימבסטטין 20 מ"ג למשך 6 שבועות לפחות עם ממוצע LDL-C של 2.4 mmol / l (93 מ"ג / ד"ל), חולקו באקראי לקבלת סימבסטטין 40 מ"ג או מתן חומרים פעילים מקבילים ל- INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג. INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג היה יעיל יותר באופן משמעותי מהכפלת מינון הסימווסטטין ל -40 מ"ג בהפחתה נוספת של LDL-C (-21% ו -0%, בהתאמה), סך-C (-14% ו -1%, בהתאמה), ApoB (-14% ו- -2%, בהתאמה) ו- C-non-HDL (-20% ו- -2%, בהתאמה) על הירידות שנצפו עם סימבסטטין 20 מ"ג. התוצאות עבור HDL-C ו- TG בין השניים קבוצות הטיפול לא היו שונות באופן מובהק והתוצאות לא הושפעו מסוג הטיפול בתאזילידינדיונים.
היעילות של נקודות החוזק השונות של INEGY (10 מ"ג / 10 מ"ג עד 10 מ"ג / 80 מ"ג / יום) הודגמה במחקר בן 12 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שכלל את כל המינונים הזמינים של INEGY ו- כל נקודות החוזק הקשורות לסימבסטטין.
כאשר השוו בין מטופלים שטופלו בכל המינונים של INEGY לחולים שטופלו בכל המינונים של סימבסטטין, INEGY הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C ו- TG (ראו טבלה 1) וגם את Apo B (-42% ו- -29%, בהתאמה) , שאינם HDL-C (-49% ו -34%, בהתאמה) וחלבון C-reactive (-33% ו- -9%, בהתאמה). ההשפעות של INEGY על HDL-C היו דומות לאפקטים שנראו עם סימבסטטין. ניתוח נוסף הראה כי INEGY הגדילה באופן משמעותי את HDL-C בהשוואה לפלסבו.
שולחן 1
תגובה ל- INEGY בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (ממוצע שינויים בשיעור מההתחלה בהיעדר טיפול ב)
a עבור טריגליצרידים, סטייה של חציון אחוז מהקווים הבסיסיים
ב בסיסית - לא בטיפול תרופתי להורדת שומנים
c מינונים משולבים של INEGY (10 / 10-10 / 80) הפחיתו באופן משמעותי את סך ה- C, LDL-C ו- TG, בהשוואה לסימבסטטין, והעלו את ה- HDL-C באופן משמעותי בהשוואה לפלסבו.
במחקר שתוכנן באופן דומה, התוצאות לכל הפרמטרים של השומנים היו עקביים באופן כללי. בניתוח משולב של שני המחקרים הללו, תגובת השומנים ל- INEGY הייתה דומה בחולים עם רמות TG העולות על 200 מ"ג / ד"ל.
בניסוי קליני רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר (ENHANCE), 720 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג (n = 357) או סימבסטטין 80 מ"ג (n = 363) למשך 2 שנים. מטרתו העיקרית של המחקר הייתה לחקור את ההשפעה של הטיפול המשולב ezetimibe / simvastatin על עובי האינטימה הטוניקה והתקשורת (IMT) של עורק הצוואר בהשוואה ל- simvastatin בלבד. עדיין לא הוכחה ההשפעה של סמן זה. פונדקאית. לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
נקודת הסיום העיקרית, השינוי הממוצע ב- IMT של כל ששת מקטעי הצוואר, לא הייתה שונה באופן מובהק (p = 0.29) בין שתי קבוצות הטיפול בהתבסס על מדידות אולטרסאונד במצב B. עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם simvastatin 80 מ"ג או simvastatin 80 מ"ג בלבד, עובי האינטימה והטוניקות המדיאליות עלו ב -0.0111 מ"מ ו -0.0058 מ"מ, בהתאמה, לאורך משך המחקר בן השנתיים (בתחילת המחקר, מדידת IMT ממוצעת של הצוואר הייתה 0.68 מ"מ ו- 0.69 מ"מ, בהתאמה).
Ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג הפחיתו LDL-C, סה"כ C, Apo B ו- TG באופן משמעותי יותר מאשר סימבסטטין 80 מ"ג. עבור שתי קבוצות הטיפול העלייה באחוזים ב- C -HDL הייתה דומה. תגובות שליליות שדווחו עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג תואמות את פרופיל הבטיחות הידוע שלה.
INEGY מכילה סימבסטטין. בשני ניסויים קליניים גדולים מבוקרי פלסבו, מחקר הישרדות סימבסטטין סקנדינבי (20-40 מ"ג n = 4,444 חולים) ה מחקר הגנת הלב (40 מ"ג; N = 20,536 חולים), השפעת הטיפול בסימבסטטין הוערכה בחולים בסיכון גבוה לאירועים כליליים עקב מחלות לב כליליות מתמשכות, סוכרת, מחלות כלי דם היקפיים, היסטוריה של שבץ או מחלות מוחיות אחרות. טיפול בסימווסטטין יש הוכח כמפחית: את הסיכון לתמותה כוללת באמצעות הפחתת מקרי מוות כתוצאה מ CHD; הסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ; והצורך בניתוח עם הליכי כלי דם לב וכלי דם.
מחקר היעילות של הפחתות נוספות של כולסטרול והומוציסטאין (SEARCH) העריך את השפעת הטיפול ב- simvastatin 80 מ"ג לעומת 20 מ"ג (חציון מעקב של 6.7 שנים) על אירועים וסקולריים גדולים (MVE; מוגדרים כלב איסכמי קטלני) מחלה, אוטם שריר הלב לא קטלני, הליך ריסקולריזציה כלילית, שבץ לא קטלני או קטלני או התחדשות כלי דם היקפית) ב -12,064 חולים עם היסטוריה של אוטם שריר הלב. לא היה הבדל משמעותי בשכיחות MVE בין 2 קבוצות; סימבסטטין 20 מ"ג (n = 1,553; 25.7%) לעומת סימבסטטין 80 מ"ג (n = 1,477; 24.5%); RR 0.94, 95%CI: 0.88 עד 1, 01. ההבדל המוחלט ברמת LDL-C בין שתי הקבוצות על פני מהלך המחקר היה 0.35 ± 0.01 ממול / ל '. פרופילי הבטיחות היו דומים בין שתי קבוצות הטיפול למעט "שכיחות מיופתיה שהייתה כ -1.0% לחולים שטופלו ב- סימבסטטין 80 מ"ג לעומת 0.02% לחולים שטופלו ב- 20 מ"ג. כמחצית ממקרי המיופתיה הללו התרחשו בשנה הראשונה לטיפול. שכיחות מיופתיה במהלך כל שנת טיפול שלאחר מכן הייתה כ- 0.1%.
הוכח כי INEGY מפחיתה אירועים קרדיווסקולריים גדולים בחולים עם מחלת כליות כרונית; עם זאת, עלייה בתועלת של INEGY על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בהשוואה לזו שהוכחה עבור סימבסטטין לא נקבעה סופית.
אוכלוסיית ילדים
במחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר, 142 בנים (שלב טאנר II ומעלה) ו -106 בנות לאחר גיל המעבר, בגילאי 10 עד 17 (גיל ממוצע 14.2 שנים) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (אם הטרוזיגוטית) עם LDL-C בסיסי. ערכים הנעים בין 4.1 ל -10.4 ממול / ליטר חולקו באקראי ל- ezetimibe 10 מ"ג בניהול סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) או סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) לבד למשך 6 שבועות, ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג. ניתנת בשיתוף או סימבסטטין 40 מ"ג לבד במשך 27 השבועות הקרובים, ולאחר מכן אזטימיבה וסימבסטטין (10 מ"ג, 20 מ"ג או 40 מ"ג) ניתנים יחד בתווית פתוחה למשך 20 שבועות.
בשבוע 6, ezetimibe ניתנה יחד עם סימבסטטין (כל המינונים) הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C (38% לעומת 26%), LDL-C (49% מול 34%), Apo B (39% מול 27%) ולא HDL-C (47% מול 33%) לעומת סימבסטטין בלבד (כל המינונים). התוצאות היו דומות בין שתי קבוצות הטיפול ב- TG ו- HDL-C (-17% לעומת -12% ו -7% לעומת +6%, בהתאמה. בשבוע 33 התוצאות היו תואמות את התוצאות של שבוע 6 והרבה יותר חולים ב- ezetimibe ו- simvastatin 40 מ"ג (62%) השיגו "מטרה טיפולית אידיאלית לפי NCEP AAP (
הבטיחות והיעילות של אזטימיבה המנוהלת במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17 שנים.היעילות ארוכת הטווח של טיפול אזטימיבה בהפחתת תחלואה ותמותה בבגרות לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 17 שנים.
סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם INEGY בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים בהיפרכולסטרולמיה (ראה מידע על שימוש בילדים בסעיף 4.2).
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
מחקר אקראי, כפול סמיות, בן 12 שבועות, נערך בחולים עם אבחנה קלינית ו / או גנוטיפית של IF הומוזיגוט. נותחו נתונים מתת -קבוצה של חולים (n = 14) שטופלו בסימווסטטין 40 מ"ג בתחילת המחקר. הגדלת מינון הסימבסטטין מ -40 ל -80 מ"ג (n = 5) הביאה לירידה של 13% ב- LDL-C מתחילת המחקר בהשוואה ל- 40 מ"ג סימבסטטין. ניהול משותף של אזטימיב וסימבסטטין המקביל ל- INEGY (10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג / 80 מ"ג יחד, n = 9) הביאו לירידה של 23% ב- LDL-C מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 מ"ג. בחולים שניתנו במקביל ל- ezetimibe ו- simvastatin המקבילים ל- INEGY (10 מ"ג / 80 מ"ג מ"ג, n = 5), נוצרה הפחתה של LDL-C של 29% מתחילת המחקר בהשוואה ל- simvastatin 40 מ"ג.
מניעת אירועי כלי דם גדולים במחלת כליות כרונית (CKD)
מחקר ההגנה על הלב והכלייה (SHARP) היה מחקר רב לאומי, אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, על 9,438 חולים עם מחלת כליות כרונית, שליש מהם עברו דיאליזה בתחילת המחקר. בסך הכל 4,650 מטופלים חולקו ל- INEGY 10/20 ו -4,620 לפלסבו, ועקבו אחר חציון של 4.9 שנים. חולים היו בגיל ממוצע של 62 שנים ו -63% היו גברים, 72% קווקזים, 23% סוכרתיים, ולמי שאינם בדיאליזה, שיעור הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) היה 26.5 מ"ל / דקה. / 1.73 מ"ר. ללא קריטריון הכללת מחקר שומנים. ממוצע ה- LDL-C הממוצע היה 108 מ"ג / ד"ל. לאחר שנה, כולל מטופלים שכבר לא נטלו תרופת מחקר, LDL-C הופחת ב -26% בהשוואה לפלסבו על ידי סימבסטטין 20 מ"ג בלבד ועל ידי 38% ב- INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג.
ההשוואה העיקרית שצוינה בפרוטוקול SHARP הייתה "ניתוח כוונה לטיפול של" אירועים וסקולריים גדולים "(MVE; מוגדר כאוטם שריר הלב לא קטלני או מוות לב, שבץ או כל הליך רסקולריזציה) רק באותם מטופלים שהתחילו באופן אקראי לקבוצות INEGY (n = 4,193) או פלצבו (n = 4,191). ניתוחים משניים כללו את אותו מורכב המנותח עבור כל הקבוצות האקראיות (תחילת המחקר או שנה אחת) ל- INEGY (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) כמו כמו גם את המרכיבים של מרוכב זה.
ניתוח נקודת הסיום העיקרית הראה כי INEGY הפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים (749 חולים עם אירועים בקבוצת הפלסבו לעומת 639 בקבוצת INEGY) עם הפחתת סיכון יחסי של 16% (p = 0.001).
עם זאת, עיצוב מחקר זה לא איפשר תרומה נפרדת של ezetimibe החד -רכיבי ליעילות כדי להפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים בחולי CKD.
המרכיבים האישיים של MVEs בכל החולים האקראיים מוצגים בטבלה 2. INEGY הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון לשבץ ולכל רסקולריזציה, ללא הבדלים מספריים משמעותיים המעדיפים את INEGY לאוטם שריר הלב הלא קטלני ולמוות לבבי.
שולחן 2
אירועי כלי דם עיקריים לפי קבוצת טיפול בכל החולים האקראיים ב- SHARPa
ניתוח מתוך כוונה לטפל בכל חולי SHARP שאקראו ל- INEGY או פלסבו בתחילת המחקר או שנה אחת
ב MAE; מוגדר כמכלול של אוטם שריר הלב הלא קטלני, מוות כלילי, שבץ לא דימומי או כל כלי דם מחדש
ההפחתה המוחלטת של כולסטרול LDL שהושג עם INEGY הייתה נמוכה יותר בקרב מטופלים עם LDL-C נמוך יותר (
היצרות מסתם אאורטלי
סימבסטטין ואזטימיבה לטיפול בהיצרות אבי העורקים (SEAS) היה מחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, עם משך ממוצע של 4.4 שנים בקרב 1,873 חולים עם היצרות אאורטית אסימטית (AS), המתועד לפי זרימת שיא של אבי העורקים הנמדדת לפי דופלר בין 2.5 ל 4.0 m / s. נרשמו רק מטופלים אשר טיפול סטטינים לא נחשב כנדרש על מנת להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים. המטופלים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת פלצבו או אזטימיבה 10 מ"ג וסימבסטטין 40 מ"ג מדי יום בשיתוף.
נקודת הסיום העיקרית הייתה מכלול של אירועים קרדיווסקולאריים גדולים (MCE) המורכבים ממוות לב וכלי דם, החלפת שסתום אבי העורקים הניתוחי (AVR), אי ספיקת לב (CHF) הנובעת מהתקדמות AS, אוטם שריר הלב לא קטלני, השתלת מעקף עורקים כליליים (CABG )), התערבות כלילית כלילית (PCI), אשפוז בגלל אנגינה לא יציבה ושבץ לא דימומי נקודות הסיום המשניות העיקריות היו תת-קבוצות מורכבות של קטגוריות האירועים של נקודת הסיום העיקרית.
בהשוואה לפלסבו, אזטימיבה / סימבסטטין 10 מ"ג / 40 מ"ג לא הפחיתו באופן משמעותי את הסיכון ל- MCE. התוצאה העיקרית התרחשה בקרב 333 חולים (35.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב- 355 חולים (38.2%) בקבוצת הפלסבו (יחס הסיכון בקבוצת ezetimibe / simvastatin, 0.96; מרווח ביטחון 95%, 0.83 עד 1.12; p = 0.59) החלפת שסתום אבי העורקים בוצעה ב -267 חולים (28.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב -278 מטופלים (29.9%) בקבוצת הפלסבו (יחס סיכון, 1.00; 95%CI, 0.84 עד 1.18; p = 0.97) למספר חולים היו אירועי לב וכלי דם איסכמיים בקבוצת ezetimibe / simvastatin (n = 148) בהשוואה לקבוצת הפלסבו (n = 187) (יחס סיכון, 0.78; 95% CI, 0.63 ל 0.97; p = 0.02), בעיקר בשל למספר החולים הקטן יותר הם עברו השתלת מעקף עורקים כליליים.
סרטן הופיע בתדירות גבוהה יותר בקבוצת ezetimibe / simvastatin (105 לעומת 70, p = 0.01). הרלוונטיות הקלינית של תצפית זו אינה ודאית שכן במחקר ה- SHARP הגדול יותר המספר הכולל של חולים עם כל סוג של סרטן אירוע (438 בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 439 בקבוצת הפלסבו) לא היה שונה ולכן התוצאה של SEAS מחקר זה לא יכול להיות מאושר על ידי SHARP.
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות במהלך מתן במקביל של ezetimibe ו- simvastatin.
קְלִיטָה
INEGY
INEGY מקבילה ביולוגית לניהול מקביל של אזטימיבה וסימבסטטין.
אזטימיבה
לאחר מתן אוראלי, ezetimibe נספג במהירות ובהרחבה מצומדות לגלוקורוניד הפנולי הפעיל (ezetimibe-glucuronide). ריכוזי שיא ממוצעים של פלזמה (Cmax) נצפים תוך 1-2 שעות עבור ezetimibe-glucuronide ו- 4 -12 שעות עבור ezetimibe. לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית המוחלטת של ezetimibe מכיוון שהמתחם כמעט בלתי מסיס במדיום מימי המתאים להזרקה.
מתן מזון מקביל (ארוחות עתירות שומן או ללא שומן) לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe דרך הפה הניתנת כטבליות של 10 מ"ג.
סימבסטטין
זמינותה של חומצת β-hydroxy הפעילה למחזור הדם המערכתי לאחר מנה אורבלית של סימבסטטין נמצאה פחותה מ -5% מהמינון, תואמת מיצוי נרחב בכבד בכבד. המטבוליטים העיקריים של סימבסטטין הנמצאים בפלזמה אנושית הם חומצת β-hydroxy וארבעה מטבוליטים פעילים אחרים.
פרופיל הפלזמה של מעכבי הכולל והמעכבים הפעילים לא השתנה על ידי מתן סימבסטטין מיד לפני ארוחה סטנדרטית בהשוואה לצום.
הפצה
אזטימיבה
Ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide נקשרים 99.7% ו-88-92% לחלבוני פלזמה אנושיים, בהתאמה.
סימבסטטין
הן סימבסטטין והן חומצת β-hydroxy נקשרים לחלבוני פלזמה אנושיים (95%).
פרמקוקינטיקה של מינון יחיד ומרובה של סימבסטטין לא הראתה הצטברות של תרופות לאחר מספר מנות. בכל המחקרים הפרמקוקינטיים לעיל, הריכוז המרבי של מעכבים התרחש 1.3 עד 2.4 שעות לאחר המינון.
ביו טרנספורמציה
אזטימיבה
אזטימיבה מתבטלת בעיקר במעי הדק והכבד באמצעות צמידת גלוקורוניד (תגובה שלב II) עם הפרשת מרה לאחר מכן. מטבוליזם חמצוני מינימלי (תגובה שלב I) נצפה בכל המינים שהוערכו. Ezetimibe ו- ezetimibe glucuronide הם התרכובות העיקריות של התרופות המצויות בפלזמה, המהוות כ-10-20% ו-80-90% מהתרופה הכוללת בפלזמה, בהתאמה. הן ezetimibe והן ezetimibe-glucuronide מסולקות לאט. מהפלזמה עם עדויות. מחזור enterohepatic משמעותי. מחצית החיים של ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide היא כ -22 שעות.
סימבסטטין
סימבסטטין הוא לקטון לא פעיל אשר מנוזל במהירות in vivo ב β-hydroxyacid המקביל, מעכב חזק של רדוקטאז HMG-CoA. הידרוליזה מתרחשת בעיקר בכבד; קצב ההידרוליזה בפלזמה אנושית איטי מאוד.
בבני אדם, סימבסטטין נספג היטב ועובר מיצוי מעבר ראשון בכבד. מיצוי בכבד תלוי בזרימת דם בכבד. הכבד הוא אתר הפעולה העיקרי שלו, עם הפרשה לאחר מכן של חומרים מקבילים במרה. זמינות התרופה הפעילה במחזור המערכתי היא אפוא נמוכה.
לאחר ניהול תוך ורידי של מטבוליט חומצת β-הידרוקסי, מחצית החיים הממוצעת שלו הייתה 1.9 שעות.
חיסול
אזטימיבה
לאחר מתן אוראלי של 14C ezetimibe (20 מ"ג) בבני אדם, סך ezetimibe היווה כ -93% מסך רדיואקטיביות הפלזמה. כ -78% ו -11% מהרדיואקטיביות הניתנת התאוששה בצואה ובשתן, בהתאמה, במשך תקופת איסוף דגימות בת 10 ימים. לאחר 48 שעות לא נמצאו רמות של רדיואקטיביות בפלסמה.
סימבסטטין
חומצת סימבסטטין מועברת באופן פעיל להפטוציטים באמצעות המוביל OATP1B1.
לאחר מתן מינון אוראלי של סימבסטטין בבני אדם, 13% מהרדיואקטיביות מופרשת בשתן ו -60% בצואה תוך 96 שעות. הכמות המצויה בצואה מייצגת את החומרים המקבילים המופרשים במרה וכן את התרופה שלא נספגה. לאחר מתן תוך ורידי של מטבוליט חומצת β-הידרוקסי, רק 0.3% מהמינון תוך ורידי מופרש בשתן כמעכבים.
אוכלוסיות מיוחדות
אוכלוסיית ילדים
הספיגה וחילוף החומרים של ezetimibe דומים בקרב ילדים ובני נוער (10 עד 18 שנים) ומבוגרים. אין הבדלים פרמקוקינטיים בין מתבגרים ומבוגרים בהתבסס על סך ezetimibe. נתונים פרמקוקינטיים באוכלוסיית ילדים סיטוסטרולמיה (ראה סעיף 4.2).
אזרחים ותיקים
ריכוזי הפלזמה של ezetimibe הכולל גבוהים פי שניים בקרב קשישים (≥ 65 שנים) בהשוואה לצעירים (18-45 שנים). הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין אנשים מבוגרים וצעירים שטופלו ב- ezetimibe (ראה סעיף 4.2 ).
ספיקת כבד
לאחר מתן מנה אחת של 10 מיליגרם של אזטימיב, השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) עבור סך אזטימיב עלה פי 1.7 בערך בחולים עם ליקוי בכבד קל (ציון 5 או 6 של Child Pugh), בהשוואה לנבדקים בריאים. במחקר מרובה בן 14 ימים (10 מ"ג ליום) בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון הילד Pugh 7 עד 9), ממוצע ה- AUC עבור סך ezetimibe עלה בערך 4 פעמים ביום 1 וביום 14 בהשוואה לנבדקים בריאים. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי בכבד קל. בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור (ציון הילד Pugh> 9), ezetimibe אינה מומלצת בחולים אלה (ראה סעיפים 4.2. ו -4.4).
נזק לכליות
אזטימיבה
לאחר מנה אחת של 10 מ"ג של אזטימיב בחולים עם ליקוי בכליות חמורה (n = 8; ממוצע CrCl ≤ 30 מ"ל / דקה), ממוצע ה- AUC עבור ezetimibe הכולל גדל פי 1.5 בהשוואה לנבדקים בריאים. (N = 9), (ראה סעיף 4.2).
לחולה נוסף במחקר זה (לאחר השתלת כליה ומטופל בטיפול תרופתי מרובה כולל ציקלוספורין) הייתה חשיפה פי 12 ל- ezetimibe.
סימבסטטין
במחקר שנערך על חולים עם ליקוי כלייתי חמור (פינוי קריאטינין
מִין
ריכוז הפלזמה של ezetimibe הכולל גבוה מעט יותר (כ -20%) בקרב נשים מאשר אצל גברים. הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין גברים לנשים שטופלו ב- ezetimibe.
פולימורפיזם SLCO1B1
נשאים של האלל c.521T> C של הגן SLCO1B1 הפחיתו את פעילות OATP1B1. החשיפה הממוצעת (AUC) למטבוליט הפעיל העיקרי, חומצת סימבסטטין, היא 120% במנשאים הטרוזיגוטיים של האלל C (222%) ב- הומוזיגוטים (CC) בהשוואה לזה של חולים עם הגנוטיפ השכיח ביותר (TT). לאל C יש תדירות של 18% באוכלוסייה האירופית. קיים סיכון לחשיפה מוגברת לחומצת סימבסטטין בחולים עם פולימורפיזם SLCO1B1, מה שעלול להוביל לסיכון מוגבר לרבדומיוליזה (ראה סעיף 4.4).
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
INEGY
במחקרי ניהול מקבילים עם ezetimibe ו- simvastatin ההשפעות הרעילות שנצפו היו בעצם אלו הקשורות בדרך כלל לסטטינים. חלק מההשפעות הרעילות היו בולטות יותר מאלה שנראו בטיפול בסטטינים בלבד. זה מיוחס לאינטראקציות פרמקוקינטיות ו / או פרמקודינמיות במתן טיפול מקביל. אינטראקציות מסוג זה לא התרחשו במחקרים קליניים. פרקים של מיופתיה התרחשו בחולדות רק בעקבות חשיפה למינונים גבוהים פי כמה מהמינון הטיפולי בבני אדם (פי 20 בערך AUC עבור סימבסטטין ו -1,800 פעמים רמת AUC למטבוליט הפעיל). לא נמצאה עדות לכך שלניהול מקביל של אזטימיבה הייתה השפעה על הפוטנציאל המוטוקסי של סימבסטטין.
בכלבים המנוהלים יחד עם ezetimibe וסטטינים, בחשיפות נמוכות (היפרפלזיה של צינור המרה, הצטברות פיגמנטים, חדירת תאים חד-גרעיניים והפטוציטים קטנים). שינויים אלה לא התפתחו עם חשיפה למינונים ממושכים עד 14 חודשים. התאוששות כוללת של תוצאות בדיקת הכבד נצפתה לאחר הפסקת החשיפה. נתונים אלה תואמים את אלו המתוארים עם מעכבי HMG-CoA או מיוחסים לרמות הכולסטרול הנמוכות ביותר שהושגו בכלבים הנחקרים.
ניהול מקביל של אזטימיב וסימבסטטין לא היה טרטוגני בחולדות. מספר מוגבל של מומים בשלד (מיזוג של חוליות הזנב, מספר מופחת של חוליות הזנב) נצפו אצל ארנבות בהריון.
בסדרת מסות in vivo וכן בַּמַבחֵנָה Ezetimibe, הניתנת לבד או ניתנת יחד עם סימבסטטין, לא הראתה פוטנציאל גנוטוקסי.
אזטימיבה
מחקרי רעילות כרוניים בבעלי חיים עם ezetimibe לא זיהו איברי מטרה להשפעות רעילות. בכלבים שטופלו במשך 4 שבועות ב- ezetimibe (≥ 0.03 מ"ג / ק"ג / יום) ריכוז הכולסטרול במרה עלה בפקטור של 2.5 עד 3.5. עם זאת, לא נצפתה שכיחות מוגברת של cholelithiasis או השפעות hepatobiliary אחרות במחקר שנערך לשנה של כלב שטופל במינונים של עד 300 מ"ג / ק"ג / יום. הערך הקליני של נתונים אלה לבני אדם אינו ידוע. לא ניתן לשלול סיכון לליטוגנזה הקשורה לשימוש הטיפולי ב- ezetimibe.
בדיקות סרטן לטווח ארוך על אזטימיבה היו שליליות.
לאזטימיבה לא הייתה השפעה על הפוריות בשני המינים בחולדות, לא זוהתה טרטוגניות בחולדות או בארנבים, וגם לא השתנתה ההתפתחות שלפני או לאחר הלידה. ק"ג ליום.
סימבסטטין
בהתבסס על מחקרים קונבנציונאליים בבעלי חיים על פרמקודינמיקה, רעילות במינון חוזר, גנוטוקסיות וסרטן, אין סיכון לחולה מלבד אלו הצפויים על בסיס המנגנון התרופתי. במינונים שנסבלו באופן מקסימלי הן אצל חולדות והן בארנבות, סימבסטטין לא הביא למומים בעובר, ולא היו לו השפעות על פוריות, תפקוד הרבייה או התפתחות ילודים.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
בוטילהידרוקסיאניזול
חומצת לימון מונוהידראט
מיג נתרן
היפרומלוז
מונוהידראט לקטוז
מגנזיום סטיארט
תאית מיקרו -גבישית
פרופיל גאלאט
06.2 חוסר התאמה
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף
2 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.
שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
בקבוקים: שמור על הבקבוק סגור היטב כדי להגן על התרופה מפני אור ולחות.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
INEGY 10 מ"ג / 10 מ"ג, 10 מ"ג / 20 מ"ג ו -10 מ"ג / 40 מ"ג
בקבוק פוליאתילן בצבע גבוה (HDPE) עם סגירת פוליפרופילן עמיד לילדים וג'ל סיליקון מייבש, אטום עם לשונית מיוחדת, המכיל 100 טבליות.
INEGY 10 מ"ג / 10 מ"ג
שלפוחית פוליאמיד / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, מרבב המכיל 98 (2 קופסאות של 49), 100 או 300 טבליות.
שלפוחית במינון חד פעמי מפוליאמיד PVC / אלומיניום מרותך לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.
INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג
שלפוחית פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק.אריזה של 90 טבליות.
INEGY 10 מ"ג / 20 מ"ג, 10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג / 80 מ"ג
שלפוחית פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 או 300 טבליות.
שלפוחית polychlorotrifluoroethylene / PVC במינון יחיד אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.
INEGY 10 מ"ג / 40 מ"ג ו -10 מ"ג / 80 מ"ג
שלפוחית פוליכלורוטריפלואורילן / PVC אטומה אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק. אריזות של 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, מרבב המכיל 98 (2 קופסאות של 49), 100 או 300 טבליות.
שלפוחית polychlorotrifluoroethylene / PVC במינון יחיד אטומה לרדיד אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הטבליות בלחץ על כיס הפלסטיק. אריזות של 30, 50, 100 או 300 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
אין הוראות מיוחדות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
Merck Sharp & Dohme Limited
דרך הרטפורד,
הודסדון, הרטפורדשייר
EN11 9BU בריטניה
08.0 מספר אישור השיווק
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679013
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679025
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679037
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679049
28 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679052
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679064
50 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679076
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679088
84 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679607
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679090
2 x 49 טבליות בשלפוחיות AIC של 10 מ"ג / 10 מ"ג. נ. 036679645
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679102
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג AIC n. 036679114
30 טבליות בתוך שלפוחיות של 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679126
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679138 100 טבליות במיכלים של 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679140
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 10 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679153
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679165
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679177
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679189
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679191
28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679203
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679215
50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679227
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679239
84 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679619
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679241
100 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679254
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 20 מ"ג AIC n. 036679266
30 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679278
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679280
100 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679292
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 20 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679304
100 טבליות בבקבוק של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679316
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679328
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679330
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679342
28 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679355
30 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679367
50 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679379
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679381
84 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679621
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679658
2x49 טבליות בשלפוחיות AIC של 10 מ"ג / 40 מ"ג. נ. 036679393
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679405
300 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 40 מ"ג AIC n. 036679417
30 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679429
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679431
100 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679443
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 40 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679456
7 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679468
10 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679470
14 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679482
28 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679494
30 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679506
50 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679518
56 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679520
84 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679633
98 טבליות באריזות שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679660
2 x 49 טבליות בשלפוחיות AIC של 10 מ"ג / 80 מ"ג. נ. 036679532
100 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679544
300 טבליות בשלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג AIC n. 036679557
30 טבליות בתוך שלפוחיות של 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679569
50 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679571
100 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679583
300 טבליות בתוך שלפוחית 10 מ"ג / 80 מ"ג במינון יחיד AIC n. 036679595
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
תאריך האישור הראשון: אוגוסט 2005
תאריך חידוש אחרון: פברואר 2010
10.0 תאריך עיון הטקסט
דצמבר 2015