אנדותלין

תפקיד ביולוגי

כפי שהמונח עצמו מרמז, אנדותלין היא משפחה של פפטידים המופרשים על ידי תאי האנדותל. הפעולה שלהם היא כלי הדם ובעיות לחץ גבוהות במידה ניכרת.

פיזיולוגיה של האנדותל

יחד, תאי האנדותל מהווים את הציפוי הפנימי ביותר של כלי הדם, ולכן הם מייצגים את אלמנט המגע בין הדם לדופן העורקים. ממשק זה, שנחשב פעם לציפוי בלבד, מתואר כיום כאבר אמיתי, דינאמי ומורכב. בין החומרים המוכרים ביותר המופרשים על ידי כ -3 ק"ג אנדותל הנמצא באורגניזם ממוצע, אנו זוכרים:

• תחמוצת החנקן: גז המשתחרר במהירות בתגובה לגירויים כלי דם מרחיבים שונים ולאחר מכן הופעל תוך מספר שניות, הוא מפעיל "פעולה מרחיבה ולכן תת לחץ דם ומעכב את ייצור ה- ET-1
• אנדותלין (ET-1): פפטיד בעל פעולה vasoconstrictive, ולכן יתר לחץ דם, אשר מתעורר לאט ונמשך בין דקות לשעות. נראה כי הסינתזה שלו גם מגבירה את תחמוצת החנקן, אשר בתורו מפחיתה את התכווצות כלי הדם הנגרמת על ידי אנדותלין עם איזון מחדש
• פרוסטציקלינים (PGI2): מעכבים את צבירת הטסיות ומשמשים כמרחיבי כלי דם

בדרך כלל קיים איזון בין גורמים כלי הדם להתרחבות כלי הדם וה vasodilating, אך כאשר האנדותלין מסונתז בכמויות מוגזמות, הם תורמים להופעת יתר לחץ דם ומחלות לב.

כיום ידועים שלוש איזופורמים של אנדותלין:

אנדותלין-1 (ET-1) הוא פפטיד של 21 חומצות אמינו: הוא האיזופורם היחיד או בכל מקרה שהוא המסונתז על ידי האנדותל, מבודד לראשונה על ידי יאנגיסאווה בשנת 1988; הוא גם מסונתז במידה פחותה. על ידי שריר חלק, מהמעי ובלוטת יותרת הכליה, ובכמויות טובות גם מהכליות והמוח

האנדותלין ET-2 ו- ET-3 הם במקום זאת פפטידים, המורכבים תמיד מ -21 חומצות אמינו, המסונתזים באתרי גוף אחרים: ET-2 מופץ הרבה פחות באופן נרחב והוא נמצא בעיקר בכליות ובמעיים; ET-3 מרוכז במוח, ריאות, מעיים ובלוטות יותרת הכליה

סינתזה ותפקודים ביולוגיים

הסינתזה של ET-1, המוצגת באופן סכמטי באיור, מורכבת מאוד: היא מתחילה ממולקולת מבשר גדולה, preproendothelin, שעובר אז סדרה של התערבויות אנזימטיות שמצמצמות אותו תחילה ל"אנדותלין גדול "(ET גדול) ולאחר מכן - על ידי הפעולה של" אנזים המרת האנדותלין (ECE -1 או אנזים הממיר אנדותלין) - לאנדותלין 1 (ET -1).

הסינתזה של האנדותלין -1 מגורה על ידי גורמים רבים עם פעולה vasoconstrictive, שוחרר במהלך טראומה או מצבים דלקתיים

טרומבין, אנגיוטנסין II, קטכולאמינים, וזופרסין, ברדיקינין, היפוקסיה, ציטוקינים פרו-דלקתיים (אינטרלוקין -1, גורם הנמק הגידול-α)

בעוד שהוא מעכב על ידי:

תחמוצת החנקן, פפטידים natriuretic, הפרין, PGE2, PGI2, מתח זחילה גבוה

פונקציות

בנוסף לתכונותיו הכלי -vasoconstrictive, המיועדות במיוחד לכלי הדם הכליליים, הכליות והמוחיות בעוצמה "גדולה פי 10 מזו של אנגיוטנסין - אנדותלין 1 מבצע גם פעולה":

• אינוטרופי חיובי על הלב (מגביר את כוח ההתכווצות)
• גירוי של התפשטות תאים, עם השפעה מיטוגנית על תאי שריר חלק כלי הדם
• מאפנן את הפעילות של המערכת הסימפתטית ושל מערכת הרנין אנגיוטנסין

משמעות קלינית

בתנאים פיזיולוגיים, ריכוז הדם של ET-1 נמוך למדי, ובכל מקרה נמוך מזה המסוגל להפעיל את הפעולה הווסקולרית, ולכן האנדותלין ממלא תפקיד מוביל בשמירה על הטון הווסקולרי הבסיסי, ופועל בסינרגיה עם גורמים אחרים. .

בנוסף להעלאת לחץ הדם, לאנטותלין -1 תפקיד חשוב בדלקות ובאתרוגנזה. למעשה, עלייה מאסיבית בקצב האנדותלין בפלזמה מתרחשת במהלך אירועים קרדיווסקולאריים חמורים, כגון הלם קרדיוגני, התקף לב חריף. מחלות לב, ניתוחים גדולים ו השתלת כבד.

• ריכוז הפלזמה של ET הוא מרבי בשלבים המוקדמים של אוטם שריר הלב החריף ויורד בהדרגה בשעות הבאות
• במקרה של אוטם חריף של שריר הלב, ערכי האנדותלין נשארים גבוהים אפילו למספר ימים.

כסמן מעבדה, רמות האנדותלין 1 נראות אפוא פרופורציונליות לזמן ההישרדות של המטופל (ככל שהן גבוהות ומתמשכות יותר, כך מצבו של החולה קשה יותר):

רמות האנדותלין -1 גם הן גבוהות בנוכחות:

• יתר לחץ דם ריאתי
• אִי סְפִיקַת הַלֵב
• אי ספיקת כליות
• איסכמיה בכליות
• שחמת ו מיימת

בעוד שנוכחות יתר לחץ דם עורקי, נתוני הניסוי נראים מעט מתיישבים, עד כדי כך שבאופן כללי רמות האנדותלין דומות לאלה שנמצאות בחולים נורמוטנסיביים. אולם באופן כללי, רמות ET-1 גבוהות יותר בקרב אנשים עם יתר לחץ דם עם מחלה מתקדמת, כנראה בשל סיבוכים בכלי הדם הקשורים ליתר לחץ דם.

קולטני אנדותלין

כדי לבצע את פעולתם, האנדותלין מקיים אינטראקציה עם לפחות שני סוגי תת קולטן שונים:

• גיל:
  • השפעת היתר → התכווצות כלי דם, התכווצות מוגברת של הלב וריכוז הדם של אלדוסטרון, עם שמירה על נתרן כתוצאה מכך.
  • זיקה גבוהה ל- ET-1 ובמידה פחותה ל- ET-2
  • מתבטא בעיקר ברמת השריר החלק של כלי הדם
• ET-B:
  • השפעה היפוטנסית → גירוי של קולטנים אלה - משני לעלייה בייצור תחמוצת החנקן - גורם להרחבת כלי הדם במטרה לווסת (להרטיב) את ההשפעות הווצרות והקוגניות של האנדותלין.
  • זיקה שווה לשלושת האיזופורמים
  • מתבטא בעיקר בתאי השריר האנדותל והחלק

כמו כן הוצע קיומו של סוג שלישי של קולטן

• וכו:
  • אפקט היפוטנסיבי
  • זיקה גבוהה ל- ET-3
  • מתבטא בעיקר במערכת העצבים

אנדותלין ותרופות נגד יתר לחץ דם

לאחר שהבהירו, לפחות באופן כללי, את תפקידו הביולוגי של האנדותלין, התמקדו מאמצי החוקרים בסינתזה של תרופות המסוגלות לחסום את קישורן לקולטן ET-A, או להפחית את הסינתזה שלהן על ידי חסימת פעילות האנזים ECE-1. (אנזים הממיר אנדותלין); בשני המקרים, מטרת התרופה הייתה לבטל את ההשפעה של כלי הדם, ולכן יתר לחץ דם של אנדותלין, ובכך להשיג תרופות שימושיות מאוד לטיפול ביתר לחץ דם ובמניעת סיבוכיו, במיוחד בכליה.

תרופה שנכנסה לאחרונה לטיפול היא bosentan, אנטגוניסט כפול של הקולטן ETa ו- ETB, שנלקח דרך הפה ומשמש לטיפול ב יתר לחץ דם עורקי ריאתי. תרופות אחרות, כגון ambrisentan ו- sitaxentan, פועלות כאנטיגוניסטים קולטן סלקטיביים גיל.