מרכיבים פעילים: אזטימיבה
EZETROL טבליות 10 מ"ג
מדוע משתמשים ב- Ezetrol? לשם מה זה?
EZETROL היא תרופה להורדת רמות כולסטרול מוגברות.
EZETROL מפחית את רמות הכולסטרול הכולל, הכולסטרול ה"רע "(כולסטרול LDL) והשומנים הנקראים טריגליצרידים בדם. EZETROL גם מעלה את רמות הכולסטרול ה"טוב "(כולסטרול HDL).
Ezetimibe, המרכיב הפעיל ב- EZETROL, פועל על ידי הפחתת ספיגת הכולסטרול מהמעי.
הירידה ברמות הכולסטרול הנגרמות על ידי EZETROL מתווספת לזו הנגרמת על ידי סטטינים (קבוצת תרופות הפועלות על ידי הפחתת ייצור הכולסטרול בגוף עצמו)
. כולסטרול הוא אחד מכמה חומרים שומניים הנמצאים בזרם הדם. הכולסטרול הכולל מורכב בעיקר מכולסטרול LDL וכולסטרול HDL.
כולסטרול LDL נקרא לרוב כולסטרול "רע" מכיוון שהוא יכול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאקים. עם הזמן, הצטברות רובד זו עלולה להוביל להיצרות העורקים. היצרות זו יכולה להאט או לחסום את זרימת הדם לאיברים חיוניים כגון הלב והמוח. חסימה זו של זרימת הדם עלולה לגרום להתקף לב או שבץ.
כולסטרול HDL נקרא לרוב כולסטרול "טוב" מכיוון שהוא מסייע במניעת הצטברות כולסטרול רע בעורקים ומגן מפני מחלות לב.
טריגליצרידים הם צורה נוספת של שומן בדם שיכולה להגביר את הסיכון למחלות לב.
הוא משמש לחולים שאינם יכולים לשלוט ברמות הכולסטרול שלהם על ידי הפחתת רמות הכולסטרול שלהם עם דיאטה בלבד. עליך לקחת דיאטה להורדת כולסטרול בעת נטילת התרופה.
EZETROL משמש כתוספת לתזונה להורדת הכולסטרול שלך אם יש לך:
- עלייה ברמת הכולסטרול בדם (היפרכולסטרולמיה ראשונית [הטרוזיגוט משפחתי ולא משפחתי])
- יחד עם סטטין, כאשר הכולסטרול שלך אינו נשלט כראוי באמצעות סטטין בלבד
- לבד, כאשר טיפול בסטטינים אינו הולם או אינו נסבל
- מחלה תורשתית (היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית) אשר מעלה את רמת הכולסטרול בדם. כמו כן, תקבל לך סטטינים וייתכן שייקבע לך טיפול נוסף
- מחלה תורשתית (סיטוסטרולמיה הומוזיגוטית, המכונה גם פיטוסטרולמיה) אשר מגבירה את רמות הסטרולים הצמחיים בדם.
EZETROL לא עוזר לך לרדת במשקל
התוויות נגד כאשר אסור להשתמש ב- Ezetrol
אם נקבע לך EZETROL יחד עם סטטין, אנא קרא את עלון החבילה של התרופה הספציפית שאתה רושם.
אין ליטול EZETROL אם:
- אתה אלרגי (רגיש) לאזטימיב או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (ראה סעיף תכולת האריזה ומידע נוסף).
אין ליטול EZETROL יחד עם סטטין אם:
- כרגע יש לך בעיות בכבד
- בהריון או מניקה.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Ezetrol
- ספר לרופא על כל התנאים שיש לך, כולל אלרגיות;
- הרופא שלך צריך להזמין בדיקת דם לפני תחילת הטיפול ב- EZETROL יחד עם סטטין. זה כדי לבדוק איך הכבד שלך עובד;
- הרופא שלך עשוי גם לבקש ממך לבצע בדיקות דם כדי לבדוק כיצד הכבד שלך עובד לאחר שהתחלת ליטול EZETROL יחד עם סטטין.
אם יש לך בעיות בכבד בינוניות או חמורות, השימוש ב- EZETROL אינו מומלץ.
הבטיחות והיעילות של EZETROL הניתנים בשילוב עם כמה תרופות להורדת כולסטרול, פיברטים, לא נקבעו.
יְלָדִים
EZETROL אינה מומלצת לילדים מתחת לגיל 10.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את ההשפעה של Ezetrol
ספר לרופא או לרוקח שלך אם אתה נוטל או נטלת לאחרונה תרופות אחרות, אפילו תרופות שהושגו ללא מרשם.
בפרט, ספר לרופא אם אתה נוטל תרופות עם כל אחד מהחומרים הפעילים הבאים:
- ציקלוספורין (משמש לעתים קרובות בחולי השתלת איברים)
- תרופות בעלות חומר פעיל המונע קרישת דם, כגון warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol או fluindione (נוגדי קרישה)
- כולסטיראמין (המשמש גם להורדת הכולסטרול), מכיוון שהוא משנה את יעילות EZETROL
- פיברטים (משמשים גם להורדת כולסטרול).
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון והנקה
אין ליטול EZETROL יחד עם סטטין אם הינך בהריון, אם אתה מנסה להיכנס להריון, או אם אתה חושב שאתה עלול להיות בהריון. אם הינך בהריון בעת נטילת EZETROL יחד עם סטטין, עליך להפסיק מיד את שני הטיפולים ולפנות לרופא.
אין ניסיון בשימוש ב- EZETROL בהריון ללא סטטין. אם הינך בהריון, פנה לרופא שלך להמלצות מתאימות לפני השימוש ב- EZETROL
אין ליטול EZETROL יחד עם סטטין אם את מניקה, מכיוון שלא ידוע אם שתי התרופות מופרשות בחלב אם. אסור להשתמש ב- EZETROL, אפילו כאשר הוא נלקח מעצמו ללא סטטין, בזמן הנקה. שאל את הרופא שלך לקבלת המלצות מתאימות.
שאל את הרופא או הרוקח שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.
נהיגה ושימוש במכונות
לא צפויות השפעות של EZETROL על היכולת לנהוג או להשתמש במכונות. עם זאת, יש לקחת בחשבון שאנשים מסוימים עלולים להרגיש סחרחורת לאחר נטילת EZETROL.
EZETROL מכיל לקטוז
טבליות EZETROL מכילות סוכר הנקרא לקטוז. אם נאמר לך על ידי הרופא כי אין לך סובלנות לסוכרים מסוימים, פנה לרופא לפני נטילת תרופה זו.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Ezetrol: מינון
קח תמיד EZETROL בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. המשך ליטול את התרופות האחרות שלך להורדת כולסטרול, אלא אם כן הרופא שלך אומר לך להפסיק להשתמש בהן. אם אינך בטוח, פנה לרופא או לרוקח.
- לפני שתתחיל לקחת EZETROL, עליך להקפיד על תזונה להורדת כולסטרול.
- עליך להמשיך לעקוב אחר דיאטה זו להורדת כולסטרול בעת נטילת EZETROL.
מבוגרים, מתבגרים וילדים (מגיל 10 עד 17): המינון הוא טבליה אחת של Ezetrol של 10 מ"ג פעם ביום ליטול בפה.
אתה יכול ליטול EZETROL בכל שעות היום וללא קשר לארוחות.
אם הרופא שלך רשם EZETROL יחד עם סטטין, ניתן ליטול את שתי התרופות בו זמנית. במקרה זה, עיין גם בהוראות המינון הספציפיות המופיעות בעלון התרופה הנוספת.
אם הרופא שלך רשם EZETROL יחד עם תרופה אחרת להורדת כולסטרול המכילה את החומר הפעיל כולסטיראמין או כל תרופה אחרת המכילה רצועות מרה, עליך ליטול EZETROL לפחות שעתיים לפני או 4 שעות לאחר נטילת הסוכן לפירוק המרה.
מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Ezetrol
אם אתה לוקח יותר EZETROL ממה שאתה צריך
פנה לרופא או לרוקח.
אם שכחת לקחת
EZETROL אין ליטול מנה כפולה; פשוט המשך את המנה הרגילה שלך בזמן הרגיל למחרת.
אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Ezetrol
כמו כל התרופות, EZETROL יכולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.
המונחים הבאים משמשים לתיאור התדירות שבה דווחו על תופעות לוואי:
- שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 חולים)
- שכיח (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 חולים)
- לא נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 חולים)
- נדיר (עשוי להופיע בקרב עד 1 מתוך 1,000 חולים)
- נדיר מאוד (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10,000 חולים כולל מקרים בודדים)
צור קשר עם הרופא שלך מיד אם אתה חווה כאבי שרירים בלתי מוסברים, רגישות או חולשה בשרירים. הסיבה לכך היא שבמקרים נדירים בעיות שרירים, כולל פגיעה ברקמת השריר וכתוצאה מכך פגיעה בכליות, עלולות להיות חמורות ועלולות לסכן חיים.
דווחו תגובות אלרגיות בשימוש נפוץ בתרופה, כולל נפיחות בפנים, בשפתיים, בלשון ו / או בגרון שעלולות לגרום לקשיי נשימה או בליעה (הדורשים טיפול מיידי). בשימוש לבד, תופעות הלוואי הבאות היו: דיווחו:
נפוץ: כאבי בטן; שִׁלשׁוּל; הֲפָחָה; מרגיש עייף.
לא נדיר: עלייה בכמה בדיקות מעבדה בכבד (טרנסמינאזות) או תפקוד שרירים (CK); לְהִשְׁתַעֵל; קִלקוּל קֵבָה; כאב בטן; בחילה; כאב מפרקים; התכווצות שרירים; כאב צוואר; ירידה בתיאבון; כאבים; כאבים בחזה; גלי חום; לחץ דם גבוה.
בנוסף, דווחו תופעות הלוואי הבאות בעת השימוש בתרופה יחד עם סטטין:
נפוץ: עלייה בכמה בדיקות מעבדה לתפקוד הכבד (טרנסמינאזות); כְּאֵב רֹאשׁ; כאבי שרירים, רגישות או חולשה בשרירים.
לא נדיר: תחושת עקצוץ; פה יבש; גירוד; פריחה; סִרפֶּדֶת; כאב גב; חולשת שרירים; כאבים בידיים וברגליים; עייפות או חולשה יוצאת דופן; נפיחות, במיוחד של הידיים והרגליים.
בעת שימוש יחד עם פנופיבראט דווחה תופעת הלוואי השכיחה הבאה: כאבי בטן.
בנוסף, תופעות הלוואי הבאות דווחו בשימוש כללי בתרופה:
סְחַרחוֹרֶת כאבי שרירים; בעיות בכבד; תגובות אלרגיות כולל פריחה בעור וכוורות; פריחה אדומה מוגברת, לפעמים עם נגעים בצורת מטרה (erythema multiforme); כאבי שרירים, רגישות או חולשה בשרירים; פגיעה ברקמת השריר; אבנים בכיס המרה או דלקת בכיס המרה (שיכולה לגרום לכאבי בטן, בחילות, הקאות); דלקת בלבלב המלווה לעיתים קרובות בכאבי בטן עזים; עצירות; הפחתה במספר תאי הדם, העלולים לגרום לחבורות / דימומים (טרומבוציטופניה); תחושת עקצוץ; דִכָּאוֹן; עייפות או חולשה יוצאת דופן; קוצר נשימה.
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.
תפוגה ושמירה
- שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
- אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון או המיכל לאחר "EXP". תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
- אין לאחסן EZETROL מעל 30 מעלות צלזיוס.
שלפוחיות: יש לאחסן בכלי המקורי.
בקבוקים: שמור על הבקבוק סגור היטב. אמצעים אלה יסייעו בהגנה על התרופה מפני לחות.
אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
מה מכיל EZETROL
החומר הפעיל הוא ezetimibe. כל טבליה מכילה 10 מ"ג ezetimibe.
המרכיבים הנוספים הם: לקטוז מונוהידראט, תאית מיקרו -גבישית, פובידון, נתרן קרוסקרמלוזה, נתרן לורילסולפט, מגנזיום סטרט.
כיצד נראה EZETROL ותכולת האריזה
טבליות EZETROL הן טבליות בצבע כמוסה לבנות עד לבנות, המופיעות בצידה "414".
אריזה:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 או 300 טבליות בתוך שלפוחיות דחיפות או שלפוחיות יחידות במינון עם להרים לפתוח;
84 או 90 טבליות בשלפוחיות פתוחות;
50, 100 או 300 טבליות בשלפוחיות פתוחות ליחידת מנה;
100 טבליות בבקבוקים.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
EZETROL 10 מג טבליות
02.0 הרכב איכותי וכמותי
כל טבליה מכילה 10 מ"ג אזטימיבה.
חומר עזר:
כל טבליה מכילה 55 מ"ג מונוהידראט לקטוז.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
לוּחַ.
טבליות בצורת קפסולה, לבנות עד לבנות-לבן, בעובי של כ- 2.60 מ"מ, מוטבעות עם "414" בצד אחד.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
היפרכולסטרולמיה ראשונית
EZETROL, הניתן עם מעכב HMG-CoA רדוקטאז (סטטין), מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (משפחתית הטרוזיגטית ולא משפחתית) שאינם בשליטה מספקת על סטטינים בלבד.
טיפול חד פעמי ב- EZETROL מצוין כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית (משפחתית הטרוזיגטית ולא משפחתית) עבורם סטטינים נחשבים בלתי הולמים או אינם נסבלים.
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
EZETROL הניתן עם סטטין מסומן כתוסף לתזונה בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית. החולה עשוי להיות כפוף גם לאמצעים טיפוליים נוספים (למשל אפריזה של LDL).
סיטוסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטי (פיטוסטרולמיה)
EZETROL מצוין כתוסף לתזונה בחולים עם סיטוסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית.
עדיין לא הוכחה השפעה מועילה של EZETROL על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
04.2 מינון ושיטת הניהול
על המטופל להקפיד על תזונה מספקת להורדת כולסטרול ועליו להמשיך בתזונה במהלך הטיפול ב- EZETROL.
יש לתת את התרופה דרך הפה. המינון המומלץ הוא טבלית אחת של EZETROL 10 מ"ג פעם ביום. ניתן לתת את EZETROL בכל שעות היום, ללא קשר לארוחות.
בעת הוספת EZETROL לסטטין, יש להמשיך בטיפול במינון ההתחלתי הנפוץ המצוין לסטטין הספציפי או להמשיך להשתמש במינון הגבוה יותר שנקבע בעבר. בנסיבות אלה, יש להתייעץ עם גליון הנתונים של הסטטין הספציפי.
מתן טיפול מקביל עם חומרי מרה
מתן EZETROL צריך להתבצע לפחות שעתיים לפני או לפחות 4 שעות לאחר מתן חומר להורדת חומצת מרה.
שימוש בקשישים
אין צורך בהתאמת המינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
שימוש בחולים ילדים
תחילת הטיפול חייבת להתבצע תחת פיקוחו של רופא מומחה.
ילדים ובני נוער ≥10 שנים (מצב גיל ההתבגרות: בנים בשלב טאנר II ומעלה ובנות שעברו לאחר הניתוח לפחות שנה): אין צורך בהתאמת המינון (ראה סעיף 5.2). עם זאת, הניסיון הקליני בחולים ילדים ומתבגרים (10 עד 17 שנים) מוגבל.
כאשר EZETROL ניתנת עם סטטין, יש להתייעץ עם הוראות המינון של הסטטין לילדים.
ילדים> 6 ו
יְלָדִים
שימוש בפגיעה בכבד
לא נדרשת התאמת מינון בפגיעה בכבד קלה (ציון 5-6 של Child-Pugh). טיפול ב- EZETROL אינו מומלץ בחולים עם בינוני (ציון Child-Pugh 7 עד 9) או חמור (ציון Child-Pugh> 9), ( ראה סעיפים 4.4 ו- 5.2).
שימוש בליקוי בכליות
לא נדרשת התאמת מינון ליקוי בכליות (ראה סעיף 5.2).
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים הנלווים.
כאשר EZETROL ניתנת יחד עם סטטין, עיין בגיליון הנתונים הטכני של התרופה.
טיפול ב- EZETROL הניתן יחד עם סטטין הוא התווית במהלך ההריון וההנקה.
EZETROL הניתנת יחד עם סטטין היא התווית בחולים עם מחלת כבד פעילה או עם טרנסמינאזות בסרום גבוהות ומתמשכות.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
כאשר EZETROL ניתנת יחד עם סטטין, עיין בגיליון הנתונים הטכני של התרופה.
אנזימי כבד
בניסויים קליניים מבוקרים בהם טופלו מטופלים ב- EZETROL וסטטינים, נצפו עליות רצופות בטרנסמינאזות (פי 3 מהגבול העליון של תקין [ULN]). אם EZETROL ניתנת יחד עם סטטין, יש לבצע בדיקות תפקודי כבד בתחילת הטיפול וכפי שהומלץ על הסטטין (ראה סעיף 4.8).
בניסוי קליני מבוקר שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת אזטרול 10 מ"ג בשילוב סימבסטטין 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון תקופת מעקב של 4.9 שנים) , שכיחות העלייה ברציפות בטרנסמינאז (> 3 ULN) הייתה 0.7% עבור Ezetrol בשילוב עם סימבסטטין ו- 0.6% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).
שריר שלד
מקרים של מיופתיה ורבדומיוליזה דווחו בניסיון שלאחר השיווק עם EZETROL. רוב החולים שפיתחו רבדומיוליזה היו בטיפול במקביל עם EZETROL וסטטין. עם זאת, רבדומיוליזה דווחה לעיתים רחוקות ביותר עם EZETROL מונוטרפיה ולעתים רחוקות מאוד בתוספת EZETROL לסוכנים אחרים הידועים כקשורים בסיכון מוגבר לרבדומיוליזה. אם יש חשד למיופתיה על סמך תסמיני שריר או אם היא מאושרת על ידי רמות קריאטין פוספוקינאז (CPK)> פי 10 מהגבול העליון לנורמה, נטילת EZETROL, כל סטטין וכל תרופה אחרת מסוג זה שיש להפסיק את הטיפול במקביל למטופל. יש לייעץ לכל החולים המתחילים בטיפול ב- EZETROL לגבי הסיכון למיופתיה ולייעץ להם לדווח על כל כאבי שרירים, רגישות או חולשה בלתי מוסברים (ראה סעיף 4.8).
במחקר קליני שבו מעל 9,000 חולים עם מחלת כליות כרונית חולקו באקראי לקבלת אזטרול 10 מ"ג בשילוב סימבסטטין 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620) (חציון מעקב של 4.9 שנים), שכיחות מיופתיה / רבדומיוליזה הייתה 0.2% עבור Ezetrol בשילוב סימבסטטין ו- 0.1% עבור פלסבו (ראה סעיף 4.8).
אי ספיקת כבד
בשל ההשפעות הלא ידועות של החשיפה המוגברת לאזטימיבה בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור, EZETROL אינו מומלץ (ראה סעיף 5.2).
חולים ילדים (מגיל 6 עד 17)
הבטיחות והיעילות של EZETROL בחולים בגילאי 6 עד 10 עם הטרוזיגוטים או היפרכולסטרולמיה משפחתית לא מוכרת הוערכו במחקר קליני מבוקר פלצבו בן 12 שבועות. השפעות בקבוצת גיל זו לא נחקרו. שבועות (ראה סעיפים 4.2, 4.8, 5.1 ו -5.2).
EZETROL לא נחקר בחולים מתחת לגיל 6 (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).
הבטיחות והיעילות של EZETROL המנוהלות יחד עם סימבסטטין בחולים בגילאי 10 עד 17 עם היפרכולסטרולמיה הטרוזיגטית משפחתית הוערכו במחקר קליני מבוקר בקרב נערים מתבגרים (טאנר שלב ב 'ומעלה) ובבנות לאחר הווסת לכל הפחות. שנה.
במחקר מבוקר מוגבל זה, בדרך כלל לא הייתה השפעה על צמיחה מינית או התבגרות אצל נערים או נערות מתבגרים, או כל השפעה על אורך המחזור החודשי אצל בנות. עם זאת, ההשפעות של ezetimibe לתקופת טיפול> 33 שבועות על גדילה או התבגרות מינית לא נחקרו (ראה סעיפים 4.2 ו -4.8).
הבטיחות והיעילות של EZETROL במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17 שנים.
הבטיחות והיעילות של EZETROL בשיתוף סימבסטטין לא נחקרו בחולים ילדים בגילאים
היעילות ארוכת הטווח של טיפול EZETROL בהפחתת תחלואה ותמותה בבגרות לא נחקרה בחולים מתחת לגיל 17 שנים.
חבילות
הבטיחות והיעילות של EZETROL הניתנים עם פיברטים לא נקבעו.
אם יש חשד לכולתיאזיס בחולה המטופל ב- EZETROL ובפנופיבראט, יש לבדוק בדיקות כיס מרה ויש להפסיק את הטיפול (ראה סעיפים 4.5 ו -4.8).
ציקלוספורין
יש לנקוט זהירות בעת תחילת הטיפול ב- EZETROL במסגרות טיפוליות כולל שימוש בציקלוספורין. יש לעקוב אחר ריכוזי הציקלוספורין בחולים שטופלו ב- EZETROL ובציקלוספורין (ראה סעיף 4.5).
נוגדי קרישה
אם EZETROL מתווסף ל- warfarin, נוגד קרישה אחר של קומאר, או fluindione, יש לעקוב אחר יחס הנורמליזציה הבינלאומי (INR) (ראה סעיף 4.5).
חומרים עזר
חולים הסובלים מבעיות נדירות של אי סבילות לגלקטוז, מחסור בלקטאז לאפ או ספיגה של גלוקוז-גלקטוז אינם צריכים ליטול תרופה זו.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
מחקרי אינטראקציה נערכו רק אצל מבוגרים.
במחקרים פרה -קליניים, הוכח כי ezetimibe אינו גורם לאנזימים של ציטוכרום P450 המעורבים במטבוליזם של תרופות. לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות בין ezetimibe לבין תרופות הנתונות למטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ו- 3A4, או N-acetyltransferase.
במחקרי אינטראקציה קלינית, לאזטימיבה לא הייתה השפעה על הפרמקוקינטיקה של דפסון, דקסטרומתורפן, דיגוקסין, אמצעי מניעה אוראליים (אתניל אסטרדיול ולבונורגסטרל), גליפיזיד, טולבוטמיד או מידאזולאם במהלך טיפול מקביל. לסימטידין, שניתן יחד עם ezetimibe, לא הייתה השפעה על הזמינות הביולוגית של ezetimibe.
נוגדי חומצה : מתן תרופות נוגדות חומצה במקביל הפחית את קצב הספיגה של ezetimibe אך לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe. ירידה זו בספיגה אינה נחשבת למשמעותית קלינית.
כולסטיראמין: ניהול מקביל של כולסטירמין הפחית את השטח הממוצע מתחת לעקומה (AUC) של ezetimibe הכולל (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) בכ -55%. הפחתה נוספת של כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) עקב תוספת EZETROL לצ'ולסטיראמין עשויה להיות מופחתת על ידי אינטראקציה זו (ראה סעיף 4.2).
חבילות : בחולים שטופלו בפנופיבראט וב- EZETROL, הרופאים צריכים לשקול את הסיכון האפשרי של כולתיתיאזיס ומחלות כיס המרה (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8).
אם יש חשד לכולתיאזיס בחולה המטופל ב- EZETROL ובפנופיבראט, יש לבדוק בדיקות כיס מרה ויש להפסיק את הטיפול (ראה סעיף 4.8).
ניהול מקביל של fenofibrate או gemfibrozil הגדיל באופן מתון את ריכוזי ezetimibe (פי 1.5 ו -1.7 פעמים בהתאמה).
ניהול משותף של EZETROL עם פיברטים אחרים לא נחקר.
פיברטים עשויים להגביר את הפרשת הכולסטרול במרה, ולהוביל לצ'וליליטיס. במחקרים בבעלי חיים, אזטימיב הגביר לעיתים את הכולסטרול במרה בכיס המרה אך לא בכל המינים (ראה סעיף 5.3) .סיכון לליטוגניות הקשורה לשימוש טיפולי ב- EZETROL לא ניתן להוציא.
סטטינים : לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות משמעותיות מבחינה קלינית כאשר ezetimibe ניתנה יחד עם atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin או rosuvastatin.
ציקלוספורין: במחקר שנערך על שמונה חולים לאחר השתלה עם סיקול קריאטינין> 50 מ"ל לדקה במינונים יציבים של ציקלוספורין, מתן מנה אחת של 10 מ"ג של EZETROL הביאה לעלייה של פי 3.4 (טווח 2, 3-7.9 פעמים) של ממוצע AUC עבור אזטימיב הכולל בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת בריאה ממחקר אחר (n = 17) שטופל ב- ezetimibe בלבד.במחקר אחר, חולה השתלת כליות עם אי ספיקת כליות חמורה כאשר הוא מטופל עם ציקלוספורין וכמה תרופות רפואיות אחרות הראו חשיפה ל סך ezetimibe גבוה פי 12 מזה של פקדים יחסיים שטופלו ב- ezetimibe בלבד. במחקר בן שני תקופות שנערכו בקרב שתים עשרה אנשים בריאים, מתן יומי של 20 מ"ג אזטימיב למשך 8 ימים עם מנה אחת של 100 מ"ג של ציקלוספורין ביום 7 הביא לעלייה ממוצעת של 15% ב- AUC של ציקלוספורין (בטווח של 10% ירידה ל -51%) בהשוואה למינון יחיד של 100 מ"ג ציקלוספורין בלבד. מחקר מבוקר על השפעת הממשל המקביל של ezetimibe על החשיפה לציקלוספורין בחולי השתלת כליה לא נערך. יש לנקוט משנה זהירות בעת תחילת הטיפול ב- EZETROL בהקשר של טיפולים כולל שימוש בציקלוספורין. יש לעקוב אחר ריכוז הציקלוספורין בחולים שטופלו ב- EZETROL ובציקלוספורין (ראה סעיף 4.4).
נוגדי קרישה: מתן טיפול בו זמני של ezetimibe (10 מ"ג פעם ביום) לא השפיע באופן משמעותי על הזמינות הביולוגית של warfarin וזמן הפרוטומבין במחקר שנערך על שנים עשר גברים מבוגרים בריאים. עם זאת, התקבלו דיווחים לאחר השיווק על עלייה ביחס הנורמליזציה הבינלאומית (INR) בחולים שהוסיפו EZETROL ל- warfarin או fluindione. אם EZETROL מתווסף ל- warfarin, נוגד קרישה אחר של קומריה או fluindione, יש לעקוב אחר ערך ה- INR כראוי (ראה סעיף 4.4).
04.6 הריון והנקה
מתן שיתוף של EZETROL עם סטטין הוא התווית בהריון והנקה (ראה סעיף 4.3), עיין בגיליון הנתונים הספציפי של הסטטין.
הֵרָיוֹן :
יש לתת EZETROL לנשים בהריון רק במידת הצורך. לא קיימים נתונים קליניים על השימוש ב- EZETROL בהריון. מחקרים בבעלי חיים על השימוש ב- ezetimibe בלבד לא הראו עדויות להשפעות מזיקות ישירות או עקיפות על הריון, התפתחות עוברית, לידה או התפתחות לאחר לידה (ראה סעיף 5.3).
זמן האכלה :
אסור להשתמש ב- EZETROL במהלך ההנקה. מחקרים בחולדות הראו כי ezetimibe מופרש בחלב. לא ידוע אם ezetimibe מופרש בחלב האדם.
פוריות :
לא קיימים נתוני מחקר קליני על ההשפעות של ezetimibe על פוריות האדם. לאזטימיבה לא הייתה השפעה על פוריות חולדות זכרים או נקבות (ראה סעיף 5.3).
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
לא בוצעו מחקרים על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות. עם זאת, בעת נהיגה ברכבים או שימוש במכונות, יש לקחת בחשבון כי דיווחו על סחרחורת.
04.8 תופעות לא רצויות
לימודים קליניים וניסיון לאחר השיווק
בניסויים קליניים של עד 112 שבועות, EZETROL 10 מ"ג ליום ניתנו ל -2,396 חולים בלבד, עם סטטין ל -11,308 חולים, או עם פנופיבראט ל -185 חולים. תגובות שליליות היו בדרך כלל קלות וחולפות. השכיחות הכוללת של תופעות לוואי בין EZETROL לבין פלסבו הייתה דומה.
EZETROL ניתנת לבד או בשילוב עם סטטין:
תגובות הלוואי הבאות נצפו בחולים שטופלו ב- EZETROL (N = 2,396) ובשכיחות גבוהה יותר מאשר פלסבו (N = 1,159) או בחולים שטופלו ב- EZETROL בשילוב עם סטטין (N = 11,308) ועם שכיחות גבוהה מ- כאשר הסטטינים ניתנים לבד (N = 9,361). תגובות שליליות לאחר השיווק נגזרו מדיווחים וכוללים את Ezetrol ניתנת לבד או עם סטטין.
תדרים מוגדרים כ: שכיחים מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥1 / 100,
EZETROL מנוהל יחד עם פנופיבראט:
הפרעות במערכת העיכול: כאבי בטן (שכיחים).
במחקר קליני רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בחולים עם היפרליפידמיה מעורבת, טופלו 625 חולים עד 12 שבועות ו -576 חולים עד שנה. במחקר זה, 172 מטופלים שטופלו ב- EZETROL ו- fenofibrate סיימו 12 שבועות של טיפול ו- 230 חולים שטופלו ב- EZETROL ופנופיבראט (כולל 109 שטופלו ב- EZETROL בלבד במשך 12 השבועות הראשונים) השלימו שנת טיפול אחת. המחקר לא נועד להשוות קבוצות טיפול לאירועים נדירים. שיעורי ההיארעות (95% CI) לעלייה קלינית רלוונטית בטרנסמינאזות בסרום (> 3 X ULN ברציפות) היו 4.5% ו -2.7% לפנופיבראט בלבד ול- EZETROL מנוהל יחד עם פנופיבראט, מותאם לחשיפה לטיפול, בהתאמה. שיעורי כריתת המרה היו 0.6% ו -1.7% עבור טיפול חד פעמי בפנופיבראט ועבור EZETROL המנוהל יחד עם פנופיברט, בהתאמה (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
חולים ילדים (מגיל 6 עד 17)
במחקר שנערך בקרב מטופלים ילדים (6 עד 10 שנים) עם הטרוזיגוטים או היפר -כולסטרולמיה משפחתית לא מוכרת (n = 138), נצפו עליות ב- ALAT ו / או ASAT (≥3 X ULN ברציפות) ב -1.1% (1 חולה) של חולים בקבוצת ezetimibe לעומת 0% מהחולים בקבוצת הפלסבו. לא נרשמה עלייה בערכי CPK (≥10 X ULN). לא דווח על מקרים של מיופתיה.
במחקר נפרד בחולים מתבגרים (בגילאי 10 עד 17) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (n = 248), נצפו עליות ב- ALAT ו / או ASAT (≥3 X ULN ברציפות) ב -3% מהחולים (4 חולים) ) בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 2% מהחולים (2 מטופלים) בקבוצת הסימבסטטין מונוטרפיה; האחוזים לעליות בערכי CPK (≥10 X ULN) היו 2% (2 מטופלים) ו -0% בהתאמה. לא דווח על מקרים של מיופתיה.
מחקרים אלה אינם מתאימים להשוואת תגובות שליליות נדירות של תרופות.
חולים עם מחלת כליות כרונית
במחקר על הגנה על הלב והכליות (SHARP) (ראה סעיף 5.1), שכלל למעלה מ -9,000 חולים שטופלו בשילוב במינון קבוע של Ezetrol 10 מ"ג עם סימבסטטין 20 מ"ג ביום (n = 4,650) או פלסבו (n = 4,620), פרופילי הבטיחות היו דומים לאורך חציון מעקב חציוני של 4.9 שנים. במחקר זה נרשמו רק תופעות לוואי חמורות והפסקות עקב אירוע שלילי כלשהו. שיעורי ההפסקה עקב תופעות לוואי היו דומות (10.4% בחולים שטופלו ב- Ezetrol בשילוב סימבסטטין, 9.8% בחולים שטופלו בפלסבו). שכיחות מיופתיה / רבדומיוליזה הייתה 0.2% בחולים שטופלו ב- Ezetrol בשילוב סימבסטטין ו- 0.1% בחולים שטופלו בפלסבו. סימבסטטין בהשוואה ל -0.6% מהחולים שטופלו בפלסבו. במחקר זה לא נמצאו עלייה מובהקת סטטיסטית בשכיחות תופעות הלוואי שצוינו מראש, כולל סרטן (9, 4% עבור אזטרול בשילוב עם סימבסטטין, 9.5% בפלסבו) , הפטיטיס, כריתת כיס המרה או סיבוכים של אבנים בכיס המרה או דלקת הלבלב.
חקירות אבחון
בניסויים קליניים מבוקרים חד -טיפוליים, שכיחות העלאות הקליניות החשובות בטרנסמינאזות בסרום (ALT ו / או ASAT ≥ 3 X ULN, ערכים עוקבים) הייתה דומה בין EZETROL (0.5%) לפלסבו (0 בניסויים קליניים במקביל, השכיחות הייתה 1.3 % לחולים שטופלו ב- EZETROL בשילוב עם סטטין ו -0.4% לחולים שטופלו בסטטין בלבד. העלאות אלה היו בדרך כלל אסימפטומטיות, לא קשורות ל- cholestasis, וחזרו לתחילת המחקר לאחר הפסקת הטיפול או עם המשך הטיפול (ראה סעיף 4.4) .
במחקרים קליניים דווחו ערכי CPK> 10 X ULN עבור 4 מתוך 1,674 (0.2%) מטופלים שטופלו ב- EZETROL בלבד לעומת 1 מתוך 786 (0.1%) חולים שקיבלו פלסבו, ואחד מתוך 917 חולים (0.1%) משותפים. מנוהל עם EZETROL וסטטין לעומת 4 מתוך 929 חולים (0.4%) שטופלו בסטטין בלבד. לא נמצאה עודף מיופתיה או רבדומיוליזה הקשורים ל- EZETROL בהשוואה לזרוע השליטה שלו (פלסבו או סטטין בלבד). (ראה סעיף 4.4).
04.9 מנת יתר
במחקרים קליניים, ניהול של ezetimibe 50 מ"ג ליום ל -15 אנשים בריאים עד 14 ימים, או 40 מ"ג ליום ל -18 חולים עם היפר -כולסטרולמיה ראשונית עד 56 ימים נסבל בדרך כלל היטב. בבעלי חיים לא נצפתה רעילות לאחר מינונים אוראליים בודדים של 5,000 מ"ג לק"ג אזטימיבה בחולדות ובעכברים ו -3,000 מ"ג לק"ג בכלבים.
דווחו כמה מקרים של מנת יתר של EZETROL; רובם לא היו קשורים לחוויות שליליות. חוויות שליליות שדווחו לא היו רציניות. במקרה של מנת יתר, יש להשתמש באמצעים סימפטומטיים ותומכים.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: חומרים אחרים המשנים שומנים. קוד ATC: C10AX09
EZETROL הינה חלק ממחלקה חדשה של חומרים להורדת שומנים המעכבים באופן סלקטיבי את ספיגת הכולסטרול והסטרולים הצמחיים במעי. : סטטינים, חומרי מרה [שרפים], נגזרות חומצה סיבית וסטנולים צמחיים.
אזטימיבה ממוקמת בגבול המברשת של המעי הדק ומעכבת את ספיגת הכולסטרול וגורמת לירידה במעבר כולסטרול המעי לכבד.
סטטינים מפחיתים את סינתזת הכולסטרול בכבד והמנגנונים המובהקים הללו מייצרים יחד הפחתה משלימה של הכולסטרול. במחקר קליני בן שבועיים שנערך בקרב 18 חולים עם יתר כולסטרול, ezetimibe עיכב את ספיגת הכולסטרול במעי ב -54% בהשוואה לפלסבו.
סדרת מחקרים פרה -קליניים בוצעו על מנת לקבוע את הסלקטיביות של ezetimibe בעיכוב ספיגת הכולסטרול. Ezetimibe עיכבה את ספיגת הכולסטרול [14C] ללא השפעה על ספיגת טריגליצרידים, חומצות שומן, חומצות מרה, פרוגסטרון, אתניל אסטרדיול, או הויטמינים המסיסים בשומן A ו- D.
מחקרים אפידמיולוגיים קבעו כי תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית משתנים ישירות עם הכולסטרול הכולל ורמות הכולסטרול LDL והפוך עם רמות הכולסטרול HDL. עדיין לא הוכחה השפעה מועילה של EZETROL על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
מחקרים קליניים
בניסויים קליניים מבוקרים, EZETROL ניתנת לבד ולשילוב עם סטטין הכולל כולסטרול מופחת (C-הכולל), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), אפוליפופרוטאין B (Apo B) וטריגליצרידים (TG), ועלייה כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C) בחולים עם יתר כולסטרול.
היפרכולסטרולמיה ראשונית
במחקר בן 8 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, 769 חולים עם היפר-כולסטרולמיה שנמצאים כבר בטיפול סטטיני יחיד ואשר לא הצליחו להשיג את מטרת LDL-C על פי התוכנית הלאומית לחינוך כולסטרול (NCEP) (מאז 2, 6 עד 4.1 ממול) / l [100 עד 160 מ"ג / ד"ל] בהתאם למאפייני הבסיס) חולקו באקראי לקבלת EZETROL 10 מ"ג או פלסבו בנוסף לטיפול הסטטיני הקיים שלהם.
בקרב מטופלים שטופלו בסטטינים שלא הגיעו ליעד LDL-C בסיסי (~ 82%), באופן משמעותי יותר חולים שהוקצו באקראי ל- EZETROL השיגו את יעד ה- LDL-C של נקודת המחקר בהשוואה לחולים שאקראו לפלסבו, 72%ו- 19%, בהתאמה. ב- LDL-C היו שונים באופן משמעותי (25% ו -4% עבור EZETROL לעומת פלסבו, בהתאמה). יתר על כן, EZETROL, שנוספה לטיפול בסטטינים הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C, Apo B, TG והעלאת HDL-C בהשוואה לפלסבו.
EZETROL או פלסבו שנוספו לטיפול בסטטינים הפחיתו את החלבון החציוני C-reactive ב- 10% או 0% מהתחלה, בהתאמה.
בשני מחקרים של 12 שבועות, מבוקרי פלצבו, אקראיים, כפול סמיות, בהם השתתפו 1,719 חולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית, EZETROL 10 מ"ג ירד באופן משמעותי הכולל C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) ו- TG (8%) והגדלת HDL-C (3%) בהשוואה לפלצבו. ל- EZETROL גם לא הייתה השפעה על ריכוז הפלזמה של ויטמינים מסיסים בשומן A, D ו- E לאורך זמן של פרוטרומבין וכמו הורדת שומנים אחרים. תרופות, לא שינו את ייצור האדרנו -קורטיקוסטרואידים.
בניסוי קליני רב-מרכזי, כפול סמיות, מבוקר (ENHANCE), 720 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית חולקו באקראי לקבלת ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג (n = 357) או סימבסטטין 80 מ"ג (n = 363) למשך 2 שנים. מטרתו העיקרית של המחקר הייתה לחקור את ההשפעה של הטיפול המשולב ezetimibe / simvastatin על עובי האינטימה הטוניקה והתקשורת (IMT) של עורק הצוואר בהשוואה ל- simvastatin בלבד. עדיין לא הוכחה ההשפעה של סמן זה. פונדקאית. לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.
נקודת הסיום העיקרית, השינוי הממוצע ב- IMT של כל ששת מקטעי הצוואר, לא הייתה שונה באופן מובהק (p = 0.29) בין שתי קבוצות הטיפול בהתבסס על מדידות אולטרסאונד במצב B. עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם simvastatin 80 מ"ג או simvastatin 80 מ"ג בלבד, עובי האינטימה והטוניקות המדיאליות עלו ב -0.0111 מ"מ ו -0.0058 מ"מ, בהתאמה, לאורך משך המחקר בן השנתיים (בתחילת המחקר, מדידת IMT ממוצעת של הצוואר הייתה 0.68 מ"מ ו- 0.69 מ"מ, בהתאמה).
Ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג הפחיתו LDL-C, סה"כ C, Apo B ו- TG באופן משמעותי יותר מאשר סימבסטטין 80 מ"ג. עבור שתי קבוצות הטיפול העלייה באחוזים ב- C -HDL הייתה דומה. תגובות שליליות שדווחו עם ezetimibe 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 80 מ"ג תואמות את פרופיל הבטיחות הידוע שלה.
מחקרים קליניים בחולי ילדים (גיל 6 עד 17)
במחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר, 138 מטופלים (59 בנים ו -79 בנות), בגיל 6 עד 10 (ממוצע גיל 8.3 שנים) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (אם הטרוזיגטית) או ערכים לא משפחתיים LDL-C החל מ -3.74 עד 9.92 ממול / ליטר חולקו באקראי ל- EZETROL 10 מ"ג או פלסבו למשך 12 שבועות.
בשבוע 12, EZETROL ירד באופן משמעותי הכולל C (-21% לעומת 0%), LDL-C (-28% לעומת -1%), Apo-B (-22% לעומת -1%) ולא HDL-C (-26% לעומת 0%) בהשוואה לפלצבו. התוצאות היו דומות בין שתי קבוצות הטיפול ב- TG ו- HDL-C (-6% לעומת + 8% ו- + 2% לעומת + 1%, בהתאמה).
במחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר, 142 בנים (שלב טאנר II ומעלה) ו -106 בנות לאחר גיל המעבר, בגילאי 10 עד 17 (גיל ממוצע 14.2 שנים) עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגטית (אם הטרוזיגוטית) עם LDL-C בסיסי. ערכים בין 4.1 ל -10.4 ממול / ליטר חולקו באופן אקראי ל- EZETROL 10 מ"ג בניהול סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) או סימבסטטין (10, 20 או 40 מ"ג) לבד למשך 6 שבועות, EZETROL ו- simvastatin 40 מ"ג יחד -מנוהל או סימבסטטין 40 מ"ג לבד במשך 27 השבועות הקרובים, ולאחר מכן EZETROL וסימבסטטין (10 מ"ג, 20 מ"ג או 40 מ"ג) ניתנים יחד בתווית פתוחה למשך 20 שבועות.
בשבוע 6, EZETROL ניתנה יחד עם סימבסטטין (כל המינונים) הפחיתה באופן משמעותי את סך ה- C (38% לעומת 26%), LDL-C (49% מול 34%), Apo B (39% מול 27%) ולא HDL-C (47% מול 33%) לעומת סימבסטטין בלבד (כל המינונים). התוצאות היו דומות בין שתי קבוצות הטיפול ב- TG ו- HDL-C (? 17% לעומת? 12% ו- +7% לעומת +6%, בהתאמה ).בשבוע 33, התוצאות היו עקביות לאלה שבשבוע 6 והרבה יותר חולים ב- EZETROL ו- simvastatin 40 מ"ג (62%) השיגו את המטרה הטיפולית האידיאלית של NCEP AAP (
הבטיחות והיעילות של EZETROL המנוהלים במקביל למינוני סימבסטטין העולים על 40 מ"ג ביום לא נחקרו בקרב ילדים בגילאי 10 עד 17. הבטיחות והיעילות של EZETROL המנוהלות יחד עם סימבסטטין לא נחקרו. נחקרו בגיל מבוגר. חולים ילדים
היפר -כולסטרולמיה משפחתית הומוזיגטית (הומוזיגטית IF)
מחקר אקראי, כפול סמיות, בן 12 שבועות, כלל 50 חולים עם אבחנה קלינית ו / או גנוטיפית של IF הומוזיגוט שטופלו באטורבסטטין או בסימבסטטין (40 מ"ג) עם או בלי אפרזיס LDL במקביל. EZETROL שניתן עם atorvastatin (40 או 80 מ"ג) או סימבסטטין (40 או 80 מ"ג) הפחיתה באופן משמעותי את ה- LDL-C ב -15% בהשוואה להגדלת המינון של סימבסטטין או אטורבסטטין חד-פעמי מ -40 ל -80 מ"ג.
סיטוסטרולמיה הומוזיגית (פיטוסטרולמיה)
במחקר בן 8 שבועות, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, 37 חולים עם סיטוסטרולמיה הומוזיגטית חולקו באקראי לקבלת EZETROL 10 מ"ג (n = 30) או פלסבו (n = 7). חלק מהחולים טופלו בתרופות אחרות (למשל סטטינים, שרפים). EZETROL הפחיתה באופן משמעותי את שני הסטרולים הצמחיים העיקריים, סיטוסטרול וקמסטרול, ב -21% ו -24% מתחילת המחקר, בהתאמה. ההשפעות של ירידה ברמות הסיטוסטרול על התחלואה והתמותה באוכלוסייה זו אינן ידועות.
מניעת אירועי כלי דם גדולים במחלת כליות כרונית (CKD)
מחקר ההגנה על הלב והכלייה (SHARP) היה מחקר רב לאומי, אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, על 9,438 חולים עם מחלת כליות כרונית, שליש מהם עברו דיאליזה בתחילת המחקר. סך של 4,650 חולים חולקו לשילוב במינון קבוע של Ezetrol 10 מ"ג עם סימבסטטין 20 מ"ג ו -4,620 לפלסבו, ועקבו אחר חציון של 4.9 שנים. חולים היו בגיל ממוצע של 62 שנים ו -63% היו גברים, 72% קווקזים, 23% סוכרתיים, ולמי שאינם בדיאליזה, שיעור הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) היה 26.5 מ"ל / דקה. / 1.73 מ"ר. ללא קריטריון הכללת מחקר שומנים. ממוצע LDL-C בסיסי עמד על 108 מ"ג / ד"ל. לאחר שנה, כולל חולים שכבר לא נטלו תרופת מחקר, LDL-C הופחת ב -26% בהשוואה לפלסבו על ידי סימבסטטין 20 מ"ג בלבד וב -38 % על ידי ezetrol 10 מ"ג בשילוב עם סימבסטטין 20 מ"ג.
ההשוואה העיקרית שצוינה בפרוטוקול SHARP הייתה "ניתוח כוונה לטיפול של" אירועים וסקולריים מרכזיים "(MVE; מוגדר כאוטם שריר הלב לא קטלני או מוות לב, שבץ או כל הליך רסקולוריזציה) רק באותם מטופלים שהתחילו באופן אקראי אזטרול בשילוב עם סימבסטטין (n = 4,193) או פלסבו (n = 4,191). ניתוחים משניים כללו את אותו מרוכבים שניתחו לכל הקבוצות האקראיות (תחילת המחקר או שנה אחת) לאזסטרול בשילוב עם סימבסטטין (n = 4,650) או פלסבו. (n = 4,620), כמו גם את המרכיבים של חומר מרוכב זה.
ניתוח נקודת הסיום העיקרית הראה כי אזטרול בשילוב עם סימבסטטין הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים (749 חולים עם אירועים בקבוצת הפלסבו לעומת 639 באזסטרול בשילוב עם קבוצת סימבסטטין) עם ירידה בסיכון יחסי של 16% (p = 0.001).
עם זאת, עיצוב מחקר זה לא איפשר תרומה נפרדת של ezetimibe החד -רכיבי ליעילות כדי להפחית באופן משמעותי את הסיכון לאירועים כלי דם גדולים בחולי CKD.
המרכיבים האישיים של ה- MVE בכל החולים האקראיים מוצגים בטבלה 1. אזטרול בשילוב עם סימבסטטין הפחיתו באופן משמעותי את הסיכון לשבץ ולכל הליך רסקולריזציה, ללא הבדלים מספריים משמעותיים לטובת אזטרול בשילוב סימבסטטין לשריר לב לא קטלני. אוטם ומוות לבבי.
שולחן 1
אירועי כלי דם עיקריים לפי קבוצת טיפול בכל החולים האקראיים ב- SHARPa
ניתוח כוונה לטיפול של כל חולי SHARP שאקראו אקראית לאזסטרול בשילוב סימבסטטין או פלסבו בתחילת המחקר או בשנה אחת
ב MAE; מוגדר כמכלול של אוטם שריר הלב הלא קטלני, מוות כלילי, שבץ לא דימומי או כל סוג של כלי דם מחדש
ההפחתה המוחלטת של כולסטרול LDL שהושג עם אזלטרול בשילוב עם סימבסטטין הייתה נמוכה יותר בקרב חולים עם רמת LDL בסיסית נמוכה יותר (
היצרות מסתם אאורטלי
סימבסטטין ואזטימיבה לטיפול בהיווצרות אב העורקים (SEAS) היה מחקר רב מרכזי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, עם משך חציון של 4.4 שנים בקרב 1,873 חולים עם היצרות אאורטית אסימטית (AS), המתועדת לפי מהירות שיא של זרימת אבי העורקים שנמדדה על ידי דופלר בין 2.5 ל -4.0 מ ' / שניות. נרשמו רק מטופלים אשר טיפול סטטינים לא נחשב כנדרש על מנת להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם טרשת עורקים. המטופלים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 לקבלת פלצבו או אזטימיבה 10 מ"ג וסימבסטטין 40 מ"ג מדי יום בשיתוף.
נקודת הסיום העיקרית הייתה מכלול של אירועים קרדיווסקולאריים גדולים (MCE) המורכבים ממוות לב וכלי דם, החלפת שסתום אבי העורקים הניתוחי (AVR), אי ספיקת לב (CHF) הנובעת מהתקדמות AS, אוטם שריר הלב לא קטלני, השתלת מעקף עורקים כליליים (CABG ), התערבות כלילית כלילית (PCI), אשפוז עקב אנגינה לא יציבה ושבץ לא דימומי נקודות הסיום המשניות העיקריות היו מכלולים של תת-קבוצות של קטגוריות האירועים של נקודת הסיום העיקרית.
בהשוואה לפלסבו, ezetimibe / simvastatin 10/40 מ"ג לא הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ל- MCE. התוצאה העיקרית התרחשה בקרב 333 חולים (35.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב- 355 חולים (38.2%) בקבוצת הפלסבו (יחס הסיכון בקבוצת ezetimibe / simvastatin, 0.96; מרווח ביטחון 95%, 0.83 עד 1.12; p = 0.59) החלפת שסתום אבי העורקים בוצעה ב -267 חולים (28.3%) בקבוצת ezetimibe / simvastatin וב -278 מטופלים (29.9%) בקבוצת הפלסבו (יחס סיכון, 1.00; 95%CI, 0.84 עד 1.18; p = 0.97) למספר חולים היו אירועי לב וכלי דם איסכמיים בקבוצת ezetimibe / simvastatin (n = 148) בהשוואה לקבוצת הפלסבו (n = 187) (יחס סיכון, 0.78; 95% CI, 0.63 ל 0.97; p = 0.02), בעיקר בשל למספר החולים הקטן יותר הם עברו השתלת מעקף עורקים כליליים.
סרטן הופיע בתדירות גבוהה יותר בקבוצת ezetimibe / simvastatin (105 לעומת 70, p = 0.01). הרלוונטיות הקלינית של תצפית זו אינה ודאית מכיוון שבמחקר SHARP הגדול יותר המספר הכולל של חולים עם כל סוג של סרטן תקרית (438 בקבוצת ezetimibe / simvastatin לעומת 439 בקבוצת הפלסבו) לא היה שונה ולכן תוצאת מחקר SEAS הייתה לא שונה. אושר על ידי SHARP.
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
קְלִיטָה : לאחר מתן אוראלי, ezetimibe נספג במהירות ומוצמד בהרחבה לגלוקורוניד הפנולי הפעיל (ezetimibe-glucuronide). ריכוזי שיא ממוצעים של פלזמה (Cmax) נצפים תוך 1-2 שעות עבור ezetimibe-glucuronide ו- 4-12 שעות עבור ezetimibe. לא ניתן לקבוע את הזמינות הביולוגית המוחלטת של ezetimibe מכיוון שהמתחם כמעט בלתי מסיס במדיום מימי המתאים להזרקה.
מתן מזון מקביל (ארוחות עתירות שומן או ללא שומן) לא השפיע על הזמינות הביולוגית של ezetimibe דרך הפה כאשר ניתנה כטבליות EZETROL 10 מ"ג. ניתן לתת EZETROL עם או בלי ארוחות.
הפצה : Ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide נקשרים לחלבוני פלזמה אנושיים 99.7% ו-88-92% בהתאמה.
ביו טרנספורמציה : Ezetimibe עוברת חילוף חומרים בעיקר במעי הדק והכבד באמצעות צמידת גלוקורוניד (תגובה שלב II) עם הפרשת מרה לאחר מכן. מטבוליזם חמצוני מינימלי (תגובה שלב I) נצפה בכל המינים שהוערכו. Ezetimibe ו- ezetimibe glucuronide הם התרכובות העיקריות של התרופות המצויות בפלזמה, המהוות כ-10-20% ו-80-90% מהתרופה הכוללת בפלזמה, בהתאמה. הן ezetimibe והן ezetimibe-glucuronide מסולקות לאט מהפלזמה עם עדויות מחזור enterohepatic משמעותי. מחצית החיים של ezetimibe ו- ezetimibe-glucuronide היא כ -22 שעות.
חיסול : לאחר מתן אוראלי של 14C ezetimibe (20 מ"ג) בבני אדם, סך ezetimibe היה כ -93% מסך רדיואקטיביות הפלזמה. כ -78% ו -11% מהרדיואקטיביות הניתנת התאוששה בצואה ובשתן, בהתאמה, במשך תקופת איסוף דגימות בת 10 ימים. לאחר 48 שעות לא נמצאו רמות של רדיואקטיביות בפלסמה.
אוכלוסיות מיוחדות:
חולים ילדים
הפרמקוקינטיקה של ezetimibe דומה בקרב ילדים מעל גיל 6 ומבוגרים. נתונים פרמקוקינטיים באוכלוסיית ילדים
חולים גריאטריים
ריכוז הפלזמה של ezetimibe הכולל גבוה פי שניים בקרב קשישים (≥ 65 שנים) בהשוואה לצעירים (18-45 שנים). הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין אנשים מבוגרים וצעירים המטופלים ב- EZETROL לכן אין התאמת מינון. נחוץ אצל קשישים.
אי ספיקת כבד
לאחר מתן מנה אחת של ezetimibe של 10 מ"ג, ממוצע ה- AUC עבור ezetimibe הכולל עלה פי 1.7 בערך בחולים עם ליקוי בכבד קל (ציון 5 או 6 של Child Pugh), בהשוואה לנבדקים בריאים. במחקר בן 14 ימים מרובים (10 מ"ג ליום) בחולים עם ליקוי בכבד בינוני (ציון Child Pugh 7 עד 9), ממוצע ה- AUC עבור סך ezetimibe עלה בערך 4 פעמים ביום 1 וביום 14 בהשוואה לנבדקים בריאים. . אין צורך בהתאמת המינון בחולים עם ליקוי בכבד קל. בשל ההשפעות הלא ידועות של חשיפה מוגברת לאזטימיב בחולים עם ליקוי בכבד בינוני או חמור (ציון Child Pugh> 9), EZETROL אינה מומלצת בחולים אלה (ראה סעיף 4.4).
אי ספיקת כליות
לאחר מנה אחת של 10 מ"ג של אזטימיב בחולים עם מחלת כליות חמורה (n = 8; ממוצע CrCl ≤ 30 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר), ממוצע ה- AUC עבור ezetimibe הכולל עלה בכ -1.5 פעמים בהשוואה לנבדקים בריאים (n = 9). תוצאה זו אינה נחשבת משמעותית קלינית. אין צורך בהתאמת המינון לחולים עם ליקוי בכליות.
לחולה נוסף במחקר זה (לאחר השתלת כליה ומטופל בטיפול תרופתי מרובה כולל ציקלוספורין) הייתה חשיפה פי 12 ל- ezetimibe.
מִין
ריכוז הפלזמה של ezetimibe הכולל מעט גבוה יותר (כ -20%) בנשים מאשר אצל גברים. הפחתת LDL-C ופרופיל הבטיחות דומים בין גברים לנשים שטופלו ב- EZETROL. לכן אין צורך בהתאמת מינון. על סמך מין.
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
מחקרי רעילות כרונית של ezetimibe בבעלי חיים לא זיהו איברי מטרה להשפעות רעילות. בכלבים שטופלו במשך ארבעה שבועות ב- ezetimibe (≥0.03 מ"ג / ק"ג / יום) ריכוז הכולסטרול במרה הציסטית עלה בפקטור של 2.5 עד 3.5. במחקר שנערך בשנה של כלבים שטופלו במינונים של עד 300 מ"ג / ק"ג ליום, עם זאת, לא נצפו עלייה בשכיחות cholelithiasis או השפעות hepatobiliary אחרות. המשמעות של נתונים אלה עבור בני אדם אינה ידועה. לא ניתן לשלול סיכון לאפקט ליתוגני הקשור לשימוש טיפולי ב- EZETROL.
במחקרי ניהול מקבילים עם ezetimibe וסטטינים ההשפעות הרעילות היו בעצם אלו הקשורות בדרך כלל לסטטינים. חלק מההשפעות הרעילות היו בולטות יותר מאלה שנראו בטיפול בסטטינים בלבד. זה מיוחס לאינטראקציות פרמקוקינטיות ופרמקודינמיות במינהל במקביל. אינטראקציות מסוג זה לא התרחשו במחקרים קליניים. פרקים של מיופתיה התרחשו בחולדות רק בעקבות חשיפה למינונים גבוהים פי כמה מהמינון הטיפולי בבני אדם (בערך פי 20 מרמת AUC לסטטינים ופי 500 עד 2,000 פעמים AUC למטבוליטים פעילים).
בסדרת מסות in vivo ו בַּמַבחֵנָה Ezetimibe, ניתנת לבד או במקביל לסטטינים, לא הראתה פוטנציאל גנוטוקסי.בדיקות קרצינוגניות לטווח ארוך על ezetimibe היו שליליות.
לאזטימיבה לא הייתה השפעה על פוריות חולדות זכרים או נקבות, לא הייתה טרטוגנית אצל חולדות או ארנבות, וגם לא השפיעה על התפתחות טרום לידתית או לאחר הלידה. / יום. ניהול מקביל של אזטימיב וסטטינים לא היה טרטוגני בחולדות. בארנבים בהריון נצפתה מספר קטן של מומים בשלד (מיזוג של חוליות בית החזה והזנב, ירידה במספר החוליות הזנב). הוכח כי מתן אזטימיבה בשילוב עם לובסטטין הוא בעל השפעה קטלנית על העובר.
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
מיג נתרן
מונוהידראט לקטוז
מגנזיום סטיארט
תאית מיקרו -גבישית
פובידון (K29-32)
נתרן לאוריל סולפט
06.2 חוסר התאמה
לא רלוונטי.
06.3 תקופת תוקף
3 שנים.
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.
שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני לחות.
בקבוקים: שמור על הבקבוק סגור היטב כדי להגן על התרופה מפני לחות.
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
שלפוחית שקופה של מנה אחת ב polychlorotrifluoroethylene / PVC מרותכת לציפוי אלומיניום / נייר / פוליאסטר באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי הרמת רדיד האלומיניום / נייר / פוליאסטר
אריזות של 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 או 300 טבליות.
שלפוחית פוליכלורוטריפלוורואתילן / PVC שקופה המרותכת לציפוי אלומיניום באמצעות שרף ויניל. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק.
אריזות של 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 או 300 טבליות.
שלפוחית שקופה של מנה אחת בפוליכלורוטריפלואורואתילן / PVC מצופה אלומיניום. ניתן לחלץ את הלוחות על ידי לחיצה על כיס הפלסטיק.
אריזות של 50, 100 או 300 טבליות.
בקבוק HDPE עם מכסה פוליפרופילן, המכיל 100 טבליות.
לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
06.6 הוראות שימוש וטיפול
אין הוראות מיוחדות.
מחזיק רשות השיווק 07.0
Merck Sharp & Dohme Limited
כביש הרטפורד, הודסדון, הרטפורדשייר EN11 9BU, בריטניה
סוחר בלעדי למכירה באיטליה:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 רומא
08.0 מספר אישור השיווק
7 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016018
10 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016020
14 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016032
20 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016259
28 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016044
30 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016069
98 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016071
100 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016083
300 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016095
7 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016107
10 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016119
14 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016121
20 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016261
28 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016133
30 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016145
50 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016158
84 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016234
90 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016222
98 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016160
100 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016172
300 טבליות בשלפוחית PCTFE / PVC / AL AIC n.036016184
50 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 טבליות באריזות שלפוחית במינון יחיד PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 טבליות בבקבוק HDPE AIC n.036016246
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
פברואר 2007
10.0 תאריך עיון הטקסט
אפריל 2015
