PRADAXA - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Pradaxa - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון הרכב וצורה פרמצבטית

מרכיבים פעילים: Dabigatran (dabigatran etexilate)

כמוסות קשות של Pradaxa 75 מ"ג

תוספות אריזה של Pradaxa זמינות למידות האריזה:

קפסולות קשות של Pradaxa 75 מ"ג
קפסולות קשות של Pradaxa 110 מ"ג
קפסולות קשות של Pradaxa 150 מ"ג

מדוע משתמשים בפראדקסה? לשם מה זה?

Pradaxa היא תרופה המכילה את החומר הפעיל dabigatran etexilate. הוא חוסם את פעולתו של חומר בגוף המעורב ביצירת קרישי דם.

Pradaxa משמש למניעת קרישי דם בוורידים בעקבות ניתוח החלפת ברך או ירך אצל מבוגרים.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Pradaxa

אל תיקח Pradaxa

אם אתה אלרגי לאטאקסילט dabigatran או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).
אם תפקוד הכליות שלך מופחת באופן חמור
אם יש לך דימום מתמשך.
אם יש לך פגיעה באיבר אשר מגביר את הסיכון לדימום חמור.
אם יש לך נטייה לדימום מוגברת. זה עשוי להיות מולד, מסיבה לא ידועה או כתוצאה מתרופות אחרות.
אם יש לך ירידה חמורה בתפקוד הכבד או מחלת כבד שעלולה לגרום בדרך כלשהי למוות.
אם אתה לוקח ketoconazole או itraconazole דרך הפה, תרופות לטיפול בזיהומים פטרייתיים.
אם אתה לוקח ציקלוספורין תרופה למניעת פרקי דחייה לאחר השתלת איברים.
אם אתה לוקח dronedarone, תרופה המשמשת למניעת החזרה של הבעיה של דופק לא סדיר.
אם אתה נוטל תרופות למניעת קרישי דם (למשל warfarin, rivaroxaban, apixaban או הפרין), למעט כאשר אתה עובר מטיפול נוגד קרישה אחד למשנהו או כאשר מוצב צנתר ורידי עורקי ולוקח באמצעותו הפרין כדי לשמור אותו פתוח.
אם הושתלת עם שסתום לב מלאכותי.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Pradaxa

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Pradaxa. יתכן שתצטרך לפנות לרופא במהלך הטיפול ב- Pradaxa אם אתה נתקל בסימפטומים או אם עליך לעבור ניתוח. ספר לרופא אם יש לך או סבל ממחלה או מחלה רפואית כלשהם, במיוחד כל אחד מאלה המופיעים ברשימה הבאה:

- אם אתה סובל ממחלת כבד הקשורה לבדיקות דם לא תקינות, השימוש ב- Pradaxa אינו מומלץ.

- אם יש לך סיכון מוגבר לדימום כפי שהוא יכול להיות במצבים הבאים:

אם היה לך דימום לאחרונה.
אם עברת ביופסיה (הסרה כירורגית של רקמות) בחודש הקודם.
אם סבלת מפציעות קשות (למשל שבר בעצמות, פגיעת ראש או כל פגיעה שדרשה ניתוח).
אם אתה סובל מדלקת של הוושט או הקיבה.
אם יש לך בעיות עם ריפלוקס של מיץ קיבה אל הוושט.
אם נטלת תרופות העלולות להגביר את הסיכון לדימום כגון אספירין (חומצה אצטילסליצילית), קלופידוגרל, טיקגרלור.
אם אתה נוטל תרופות אנטי דלקתיות כגון דיקלופנק, איבופרופן, פירוקסיקם.
אם אתה סובל מ"דלקת לב (אנדוקרדיטיס חיידקית).
אם אתה יודע שתפקוד הכליות שלך נפגע או שאתה סובל מיובש (התסמינים כוללים תחושת צמא והטלת שתן בכמויות מופחתות של שתן כהה (מרוכז)).
אם אתה מעל גיל 75.
אם הוא שוקל 50 ק"ג או פחות.
אם קיבלת התקף לב או שאובחנו כסובלים ממצבים המגבירים את הסיכון לפתח התקף לב.
אם אתה עובר ניתוח מתוכנן. יהיה צורך להפסיק את פראדאקס באופן זמני בשל הסיכון המוגבר לדימום במהלך הניתוח ובזמן קצר לאחר הניתוח. במידת האפשר יש להפסיק את פראדאקס לפחות 24 שעות לפני הניתוח. בחולים עם סיכון מוגבר לדימום, הרופא עשוי להחליט להפסיק את הטיפול מוקדם יותר.
אם אתה עובר ניתוח לא מתוכנן. במידת האפשר, יש לדחות את הניתוח ל -12 שעות לאחר המנה האחרונה של Pradaxa. אם לא ניתן לדחות את הניתוח, קיים סיכון מוגבר לדימום הרופא יעריך את הסיכון לדימום ואת דחיפות הניתוח.
אם יש לך צינור (קטטר) מוכנס בגב שלך: ניתן להכניס צינור לגב שלך, למשל. כדי לתת תרופות הרדמה או תרופות להקלת כאבים, במהלך או לאחר הניתוח. אם ניתנת לך פראדקסה לאחר הסרת צנתר, הרופא יבדוק אותך באופן קבוע.
אם אתה נופל או פוגע בעצמך במהלך הטיפול, במיוחד אם אתה מקבל מכה בראש, התקשר לרופא מיד. הרופא שלך עשוי למצוא צורך לראות אותך מכיוון שאתה עלול להיות בסיכון גבוה לדימום.

ילדים ומתבגרים

אין להשתמש ב- Pradaxa לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Pradaxa

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות. לְמָשָׁל:

תרופות המפחיתות קרישת דם (למשל וורפרין, פנפרוקומן, הפרין, קלופידוגרל, פראסוגרל, טיקגרלור, ריוורוקסבן)
תרופות אנטי דלקתיות ומשככות כאבים (למשל אספירין)
ג 'ון סנט, תרופה צמחית לטיפול בדיכאון
תרופות נוגדות דיכאון הנקראות מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין או מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראדרנלין.
Rifampicin או clarithromycin, שתי אנטיביוטיקה
תרופות לטיפול בפעימות לב משתנות (למשל: amiodarone, dronedarone, quinidine, verapamil). אם אתה נוטל תרופות המכילות amiodarone, quinidine או verapamil, עליך ליטול מנה מופחתת של Pradaxa של 150mg פעם ביום כמו 2 כמוסות של 75mg, מכיוון שהסיכון לדימום עלול לעלות. יש ליטול את Pradaxa ואת התרופות הללו יחד. אם אתה נוטל תרופות המכילות verapamil ותפקוד הכליות שלך ירד ביותר ממחצית, עליך ליטול מינון מופחת של Pradaxa השווה ל- 75mg מכיוון שהסיכון לדימום עלול לעלות.
תרופות לטיפול בזיהומים פטרייתיים (למשל קטוקונזול, איטרקונזול, פוסקונאזול) אלא אם כן מוחלים על העור
תרופות למניעת פרקים ישירים לאחר השתלת איברים (למשל tacrolimus, cyclosporine)
תרופות ויראליות לאיידס (למשל ריטונוויר)
תרופות לטיפול באפילפסיה (למשל קרבמזפין, פניטואין)

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

ההשפעות של Pradaxa על ההריון והעובר אינן ידועות. אתה לא צריך לקחת Pradaxa אם אתה בהריון, אלא אם כן הרופא שלך אומר לך שזה בטוח לעשות זאת. אם את אישה הפורייה, עליך להימנע מהריון בעת הטיפול ב- Pradaxa.

אסור להניק בזמן הטיפול ב- Pradaxa.

נהיגה ושימוש במכונות

ל- Pradaxa אין השפעות ידועות על היכולת לנהוג או להשתמש במכונות.

Pradaxa מכיל צהוב שקיעה (E110)

תרופה זו מכילה צבע הנקרא צהוב שקיעה (E110) שיכול לגרום לתגובות אלרגיות

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Pradaxa: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, התייעץ עם הרופא שלך.

המינון המומלץ הוא 220 מ"ג פעם ביום (נלקח כ -2 כמוסות של 110 מ"ג).

אם תפקוד הכליות שלך מופחת ביותר ממחצית או אם אתה בן 75 ומעלה, המינון המומלץ הוא 150 מ"ג פעם ביום (נלקח כ -2 כמוסות של 75 מ"ג).

אם אתה נוטל תרופות המכילות amiodarone, quinidine או verapamil, המינון המומלץ הוא 150 מ"ג פעם ביום (נלקח כ -2 כמוסות של 75 מ"ג).

אם אתה נוטל תרופות המכילות verapamil ותפקוד הכליות שלך ירד ביותר ממחצית, עליך ליטול מינון מופחת של Pradaxa של 75 מ"ג מכיוון שהסיכון לדימום עלול לעלות.

לאחר ניתוח החלפת ברך

עליך להתחיל את הטיפול ב- Pradaxa תוך 1-4 שעות לאחר השלמת הניתוח, נטילת כמוסה אחת ולאחר מכן שתי כמוסות, פעם ביום, במשך 10 ימים בסך הכל.

לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך

עליך להתחיל את הטיפול ב- Pradaxa תוך 1-4 שעות לאחר השלמת הניתוח, נטילת כמוסה אחת ולאחר מכן שתי כמוסות, פעם ביום, במשך 28-35 ימים.

בשני הניתוחים, אין להתחיל טיפול במקרה של דימום באתר הניתוח. אם לא ניתן להתחיל את הטיפול עד למחרת הניתוח, יש להתחיל במינון של 2 כמוסות פעם ביום..

ניתן ליטול את פראדקסה עם או בלי אוכל. יש לבלוע את הכמוסה בשלמותה עם כוס מים על מנת להבטיח שחרור קיבה. אין לשבור, ללעוס או להסיר את הגרגירים מהקפסולה שכן הדבר עלול להגביר את הסיכון לדימום.

בעת שימוש בפראדקסה ארוזה בשלפוחיות, אנא הקפד על ההוראות הבאות

הסר את הקפסולות מהשלפוחית על ידי הרמת רדיד האלומיניום על הגב.
אין לדחוף את הכמוסות דרך השלפוחית.
יש להרים את רדיד האלומיניום של השלפוחית רק כאשר יש להסיר כמוסה.

בעת שימוש ב- Pradaxa ארוז בבקבוק, אנא הקפד על ההוראות הבאות

הבקבוק נפתח על ידי לחיצה והפכה של המכסה.

שינוי בטיפול בנוגדי קרישה

מעבר מטיפול Pradaxa לטיפול בנוגדי קרישה הניתנים בזריקה: אין להתחיל בטיפול בתרופות נוגדות קרישה להזרקה (למשל הפרין) לפני שחלפו 24 שעות מאז הטיפול האחרון ב- Pradaxa.
מעבר מטיפול בנוגדי קרישה הניתנים בזריקה לטיפול ב- Pradaxa: התחל לקחת את Pradaxa 0-2 שעות לפני הזריקה הבאה שלך.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Pradaxa

אם אתה לוקח יותר Pradaxa ממה שאתה צריך

אם אתה לוקח יותר Pradaxa מהמומלץ, אתה עלול להיות בסיכון מוגבר לדימום. הרופא שלך עשוי לבצע בדיקת דם כדי להעריך את הסיכון לדימום.

תגיד לרופא שלך מיד אם אתה לוקח יותר Pradaxa ממה שנקבע. אם מתרחש פרק דימום, ייתכן שיהיה צורך בניתוח או בטיפול בעירויי דם.

אם שכחת לקחת Pradaxa

המשך עם המינונים היומיים הנותרים של Pradaxa בזמן הרגיל למחרת.

אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אם תפסיק לקחת Pradaxa

קח את Pradaxa בדיוק כפי שנקבע. אין להפסיק את השימוש בפראדקסה מבלי לבדוק תחילה עם הרופא שלך. הפסקת הפראדקסה עלולה להגביר את הסיכון לפתח קריש דם בחולים שטופלו לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך או ברך.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Pradaxa

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

Pradaxa פועל על מערכת קרישת הדם, כך שרוב תופעות הלוואי קשורות בסימנים כגון המטומה או דימום.

אירועי דימום גדולים או חמורים יכולים להתרחש, אלו הן תופעות הלוואי החמורות ביותר, אשר ללא קשר למיקום שלהן יכולות להיות נכות, מסכנות חיים או אפילו להוביל למוות. במקרים מסוימים, דימומים אלה אינם ניכרים.

אם אתה חווה דימום שאינו נפתר באופן ספונטני או אם אתה נתקל בסימפטומים של דימום מוגזם (חולשה יוצאת דופן, תחושת עייפות, עור חיוור, סחרחורת, כאבי ראש או נפיחות בלתי מוסברת), פנה לרופא מיד.

הרופא שלך עשוי להחליט לבדוק אותך היטב או לשנות את הטיפול.

ספר לרופא מיד אם אתה נתקל בתגובה אלרגית קשה הגורמת לקשיי נשימה או סחרחורת.

תופעות הלוואי המפורטות להלן, מקובצות לפי תדירות התרחשותן.

נפוץ (עשוי לפגוע בעד אחד מכל 10 אנשים):

הפחתה בכמות ההמוגלובין הקיימת בדם (החומר הכלול בכדוריות הדם האדומות)
תוצאות בדיקת תפקודי כבד חריגות

לא שכיח (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 אנשים):

דימום שיכול להתרחש מהאף, הקיבה או המעיים, הפין / הנרתיק או דרכי השתן (כולל דם בשתן שהופך אותו לוורוד או אדום), מטחורים, לתוך פי הטבעת, מתחת לעור, במפרק, מפצע. או אחר כך אליו, לאחר הניתוח
היווצרות המטומה או המטומה המתרחשת לאחר "ניתוח"
נוכחות דם בצואה, מתגלה בבדיקת מעבדה
הפחתה במספר כדוריות הדם האדומות
הפחתה בשיעור כדוריות הדם האדומות בדם
תגובה אלרגית
הוא התכופף
שלשולים עם צואה שנוצרה בצורה לא טובה או נוזלית
מרגיש לא טוב
הוצאת כמות קטנה של נוזלים מהחתך שנעשו למטרות ניתוח
הפרשות פצעים (הוצאת נוזלים מהפצע הניתוחי)

נדיר (עשוי להופיע בקרב עד 1 מתוך 1,000 אנשים):

מְדַמֵם
דימום שיכול להתרחש במוח, החל מ"חתך כירורגי, אתר הזרקה או אתר החדרת קטטר לווריד "
הפרשות מוכתמות בדם מאתר החדרת הקטטר לווריד
חיטוי של דם או כיח מוכתם בדם
הפחתה במספר הטסיות בדם
הפחתה במספר כדוריות הדם האדומות בדם לאחר "ניתוח"
תגובה אלרגית חמורה הגורמת לקשיי נשימה או סחרחורת
תגובה אלרגית חמורה הגורמת לנפיחות בפנים או בגרון
פריחה בעור ניכרת עם גושים אדומים כהים, נפוחים ומגרדים הנגרמים כתוצאה מתגובה אלרגית
שינוי פתאומי של העור שמשנה את צבעו ומראהו
עִקצוּץ
כיב במערכת העיכול (כולל כיב של הוושט)
דלקת של הוושט והקיבה
ריפלוקס של מיצי קיבה אל הוושט
כאבים בבטן או בבטן
קִלקוּל קֵבָה
קושי בבליעה
נוזל מפצע
נוזל המגיע מפצע לאחר ניתוח

לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים):

קשיי נשימה או צפצופים

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח שלך. זה כולל כל תופעות לוואי שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית. מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון, השלפוחית או הבקבוק לאחר תאריך התפוגה. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.

שלפוחיות: יש לאחסן באריזה המקורית להגנה מפני לחות.

בקבוק: לאחר הפתיחה יש להשתמש בתרופה תוך 4 חודשים. שמור על הבקבוק סגור היטב. יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני לחות.

אין לזרוק תרופות לשפכים או לפסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

הרכב וצורה פרמצבטית

מה Pradaxa מכיל

החומר הפעיל הוא dabigatran, המנוהל בצורה של dabigatran etexilate כמו dabigatran etexilate mesylate, במינון של 75mg.
המרכיבים הנוספים הם חומצה טרטרית, מסטיק ערבי, היפרומלוז, דימתיקון 350, טלק והידרוקסיפרופילצולולוזה.
מעטפת הקפסולה מכילה קרגןאן, אשלגן כלוריד, טיטניום דו חמצני, קרמי אינדיגו, צהוב שקיעה (E110), היפרומלוז ומים מטוהרים.
דיו השחור מכיל מעטפת, אלכוהול N-בוטיל, אלכוהול איזופרופיל, אתנול מפוברש תעשייתי, תחמוצת ברזל שחור, מים מטוהרים ופרופילן גליקול.

תיאור איך נראית Pradaxa ותכולת האריזה

Pradaxa היא כמוסה קשה.

כמוסות קשות של Pradaxa 75mg בעלות מכסה כחול בהיר אטום וגוף קרם אטום. הלוגו של בוהרינגר אינגלהיים מודפס על הכובע והקוד "R75" על גוף הקפסולה.

כמוסות Pradaxa 75mg קשות זמינות באריזות המכילות 10x1, 30x1 או 60x1 כמוסות בתוך שלפוחי יחידה מחוררים באלומיניום.

כמוסות Pradaxa 75mg קשות זמינות גם באריזות המכילות קפסולות קשות של 60x1 בתוך שלפוחית אלומיניום מחוררת בצבע לבן.

כמוסות Pradaxa 75mg קשות זמינות גם בבקבוקי פוליפרופילן (פלסטיק) המכילים 60 כמוסות קשות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Pradaxa ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס פארמי 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אינטראקציה 4 הנקה 04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים0.5.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקוטיים 06.1 חומרים 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק רשות השיווק 08 .0 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

PRADAXA 75 MG קפסולות קשות

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל כמוסה קשיחה מכילה 75 מ"ג של dabigatran etexilate (כמו mesylate).

מרכיבים עם השפעות ידועות:

כל כמוסה קשיחה מכילה 2 מיקרוגרם של צהוב שקיעה (E110).

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

כמוסה קשה.

כמוסות עם כובע כחול בהיר אטום וגוף קרם אטום בגודל 2 במילוי כדורי צהבהב. הלוגו של בוהרינגר אינגלהיים מודפס על הראש, "R75" על הגוף.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

מניעה ראשונית של פרקים טרומבואמבוליים בחולים מבוגרים שעברו ניתוח החלפה מוחלט של ירך או ברך.

04.2 מינון ושיטת הניהול

מִנוּן

מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים

מטופלים שעברו ניתוח החלפת ברך

המינון המומלץ של Pradaxa הוא 220 מ"ג פעם ביום, נלקח כשתי כמוסות של 110 מ"ג. הטיפול צריך להתחיל בעל פה תוך 1-4 שעות לאחר סיום הניתוח עם כמוסה אחת של 110 מ"ג ולהמשיך מהיום הבא עם 2 כמוסות פעם ביום במשך 10 ימים בסך הכל.

מטופלים שעברו ניתוח החלפת מפרק ירך

המינון המומלץ של Pradaxa הוא 220 מ"ג פעם ביום, נלקח כשתי כמוסות של 110 מ"ג. הטיפול צריך להתחיל בעל פה תוך 1-4 שעות לאחר סיום הניתוח עם כמוסה של 110 מ"ג ולהמשיך מהיום הבא עם 2 כמוסות פעם ביום למשך 28-35 ימים.

עבור הקבוצות הבאות המינון היומי המומלץ של Pradaxa הוא 150 מ"ג פעם ביום, נלקח כשתי כמוסות של 75 מ"ג.

הטיפול צריך להתחיל בעל פה תוך 1-4 שעות לאחר סיום הניתוח עם כמוסה אחת של 75 מ"ג ולהמשיך מהיום הבא עם 2 כמוסות פעם ביום למשך 10 ימים (ניתוח החלפת ברך) או 28 ימים. -35 ימים (החלפת מפרק ירך) כִּירוּרגִיָה):

• חולים עם ליקוי כלייתי בינוני (פינוי קריאטינין, CrCL 30-50 מ"ל / דקה [ראה פגיעה בכליות (מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)]

• מטופלים המקבלים במקביל verapamil, amiodarone, quinidine [ראה שימוש מקביל ב- Pradaxa עם מעכבי P- גליקופרוטאין (P-gp) חלשים עד בינוניים, כגון amiodarone, quinidine או verapamil (מניעה ראשונית של טרומבואמבוליזם ורידי בניתוח אורתופדי)]

• חולים בני 75 ומעלה [ראו חולים קשישים (מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים]]

עבור שתי ההתערבויות, אם ההמוסטזיס אינו תקין, יש לדחות את תחילת הטיפול. אם הטיפול אינו מתחיל ביום הניתוח, יש להתחיל עם 2 כמוסות פעם ביום.

הערכה של תפקוד הכליות (מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בניתוח אורטופדי):

בכל החולים:

• יש להעריך את תפקוד הכליות על ידי חישוב פינוי קריאטינין (CrCL) לפני תחילת הטיפול בפראדקסה כדי לא לכלול חולים עם ליקוי בכליות חמורה (קרי CrCL

• יש להעריך את תפקוד הכליות גם כאשר יש חשד לירידה בתפקוד הכליות במהלך הטיפול (למשל היפובולמיה, התייבשות ובמקרה של שימוש במקביל בתרופות מסוימות).

השיטה המשמשת להערכת תפקוד הכליות (CrCL במיליון / דקה) במהלך ההתפתחות הקלינית של פראדקסה הייתה זו של Cockgroft-Gault. הנוסחה היא כדלקמן:

• לגבי קריאטינין המתבטא ב- mcmol / l:

1.23 x (גיל 140 [שנים]) × משקל [ק"ג] (× 0.85 אם נקבה) סרום קריאטינין [מקמול / ליטר]

• לגבי קריאטינין המתבטא ב- mg / dl:

(גיל 140 [שנים]) × משקל [ק"ג] (× 0.85 אם נקבה) 72 × קריאטינין בסרום [מ"ג / ד"ל]

שיטה זו מומלצת להערכת ה- CrCL של המטופלים לפני ובמהלך הטיפול ב- Pradaxa.

אוכלוסיות מיוחדות

ליקוי בכליות (מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

טיפול ב- Pradaxa בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (CrCLr

הניסיון הקליני בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני (CrCL 30-50 מ"ל / דקה) מוגבל. יש לטפל בחולים אלה בזהירות. המינון המומלץ הוא 150 מ"ג ליטול פעם ביום כ -2 כמוסות של 75 מ"ג (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

שימוש במקביל ב- Pradaxa עם מעכבי P-גליקופרוטאין (P-gp) חלשים עד בינוניים, כגון amiodarone, quinidine או verapamil (מניעה ראשונית של טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

יש להפחית את מינון הפרדאקסה ל -150 מ"ג, שנלקח פעם ביום כשתי כמוסות של 75 מ"ג, בחולים שקיבלו dabigatran etexilate ואמיודרון, קווינידין או verapamil במקביל (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5). במקרה זה יש ליטול את Pradaxa ואת התרופות הללו יחד.

בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני המטופלים במקביל עם dabigatran etexilate ו- verapamil, יש לשקול הפחתת מינון של Pradaxa ל -75 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).

קשישים (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

הניסיון הקליני מוגבל בחולים קשישים (> 75 שנים). יש לטפל בחולים אלה בזהירות. המינון המומלץ הוא 150 מ"ג שנלקחים פעם ביום כשתי כמוסות של 75 מ"ג (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

מאחר ולקות בכליות עשויה להיות תכופה בקרב קשישים (גיל> 75 שנים), יש להעריך את תפקוד הכליות על ידי חישוב ה- CrCL לפני תחילת הטיפול ב- Pradaxa כדי לא לכלול חולים עם ליקוי בכליות חמורה (כלומר

ליקוי בכבד (מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

חולים עם אנזימי כבד שהועלו מעל פי שניים מהגבול העליון של הנורמלי (ULN) לא נכללו בניסויים קליניים שהעריכו מניעה של VTE לאחר ניתוח החלפת ירך או ברך מוחלט .. אין ניסיון בטיפול בתת -אוכלוסייה זו של חולים, ולכן השימוש בפראדקסה אינו מומלץ באוכלוסייה זו (ראו סעיפים 4.4 ו -5.2) .היא אסורה במקרה של פגיעה בכבד או מחלת כבד אשר עשויה להשפיע על הישרדות כלשהי (ראה סעיף 4.3).

משקל (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוח אורטופדי)

הניסיון הקליני עם המינון המומלץ בחולים במשקל 110 ק"ג מוגבל מאוד. על סמך נתונים קליניים וקינטיים אין צורך בהתאמת מינון (ראו סעיף 5.2), אך מומלץ לבצע ניטור קליני צמוד (ראו סעיף 4.4).

מין (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

בהתבסס על נתונים קליניים וקינטיים זמינים, אין צורך בהתאמת מינון (ראה סעיף 5.2).

החלפה (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

מטיפול בפראדקסה ועד נוגד קרישה פרנטרלי

מומלץ לחכות 24 שעות לאחר המנה האחרונה לפני המעבר מ- Pradaxa לנוגדי קרישה פרנטרליים (ראה סעיף 4.5).

החל בנוגדי קרישה פרנטרליים ועד לפראדקסה

יש לעכב נוגדי קרישה פרנטרליים ולהתחיל ב- dabigatran etexilate 0-2 שעות לפני המנה הבאה המתוכננת של הטיפול המקורי או עם הפסקת הטיפול במקרה מתמשך (למשל הפרין תוך ורידי תוך ורידי (ENF)) (ראה סעיף 4.5).

אוכלוסיית ילדים (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוחים אורתופדיים)

אין שימוש רלוונטי ב- Pradaxa באוכלוסיית הילדים בהתוויה: מניעה ראשונית של פרקי תרומבואמבוליזם ורידי בחולים שעברו ניתוח החלפת מפרק ירך אלקטיבי או ניתוח החלפת ברך כולל.

מינון חסר (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוח אורטופדי)

מומלץ להמשיך את המינונים היומיים הנותרים של dabigatran etexilate באותו הזמן למחרת.

אין להכפיל מינונים כדי לפצות על מנה שנשכחה.

שיטת ניהול (מניעה ראשונית של פרקי טרומבואמבוליזם ורידי בניתוח אורטופדי)

ניתן ליטול את פראדקסה עם או בלי אוכל. יש לבלוע את פראדקסה בשלמותה עם כוס מים כדי להקל על שחרור הקיבה.

יש להנחות את המטופלים לא לפתוח את הכמוסות מכיוון שהדבר עלול להוביל לסיכון מוגבר לדימום (ראה סעיפים 5.2 ו -6.6).

04.3 התוויות נגד

• רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1

• חולים עם ליקוי כלייתי חמור (CrCL

• דימום פעיל משמעותי מבחינה קלינית

• פציעות או מצבים, אם הם נחשבים כגורם סיכון משמעותי לדימום חמור. הם עשויים לכלול אולקוס במערכת העיכול הנוכחית או האחרונה, סיכון גבוה לדימום ניאופלזמות, פגיעה מוחית או בעמוד השדרה לאחרונה, ניתוחי מוח, עמוד שדרה או עיניים, דימום תוך גולגולתי לאחרונה, דלקות בוושט ידועות או חשודות, מומים עורקים, מפרצות בכלי הדם או כלי דם תוך -ספיינליים או תוך -מוחיים גדולים חריגות

• טיפול במקביל עם כל נוגדי קרישה אחרים כגון הפרין לא מפונק (ENF), הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (enoxaparin, dalteparin וכו '), נגזרות הפרין (fondaparinux וכו'), נוגדי קרישה דרך הפה (warfarin, rivaroxaban, apixaban וכו ') שנעשו למעט ספציפיות נסיבות של שינוי טיפול נוגד קרישה (ראה סעיף 4.2) או כאשר ENF מנוהל במינונים הדרושים כדי לשמור על פטנט ורידי או צנתר עורקי (ראה סעיף 4.5)

• ליקוי בכבד או מחלת כבד שעשויה להשפיע על ההישרדות

• טיפול במקביל בקטוקונזול מערכתי, ציקלוספורין, איטרקונזול ו dronedarone (ראה סעיף 4.5)

• תותבות מסתמי לב הדורשות טיפול נוגד קרישה (ראה סעיף 5.1).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

ספיקת כבד

חולים עם אנזימי כבד גבוהים פי שניים מהגבול העליון של הנורמה לא נכללו בניסויים קליניים מבוקרים המעריכים מניעה של VTE לאחר ניתוח החלפת ירך או ברך מוחלט. אין ניסיון טיפול בתת -אוכלוסייה זו של חולים ולכן השימוש ב- Pradaxa אינו מומלץ באוכלוסייה זו.

סיכון לדימום

יש להשתמש בזהירות בדביגאטראן אקסילייט במצבים של סיכון מוגבר לדימום ובמצבים הכרוכים בשימוש במקביל עם חומרים המשנים את המסטאזיס על ידי עיכוב הצטברות טסיות דם. / או המטוקריט או לחץ דם צריכים לעורר חיפוש אחר אתר הדימום.

גורמים כגון ירידה בתפקוד הכליות (30-50 מ"ל / דקה CrCL), גיל ≥ 75 שנים, רמות פלזמה נמוכות של משקל הדביגאטרן (ראה סעיפים 4.2, 4.5 ו -5.2).

שימוש במקביל ב- ticagrelor מגביר את החשיפה לדביגטרן ועשוי להוביל לאינטראקציות פרמקודינמיות, העלולות לגרום לסיכון מוגבר לדימום (ראה סעיף 4.5).

השימוש בחומצה אצטילסליצילית (ASA), קלופידוגרל או תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAID), כמו גם נוכחות של ושט, דלקת קיבה או ריפלוקס גסטרו-וושט מגבירים את הסיכון לדימום במערכת העיכול. ניתן לשקול מתן PPI. למניעת דימום במערכת העיכול.

הסיכון לדימום עשוי להיות מוגבר בחולים שטופלו במקביל במעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) או במעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין (SNRI) (ראה סעיף 4.5).

תצפית קלינית צמודה (חיפוש סימני דימום או אנמיה) מומלצת במהלך הטיפול, במיוחד אם גורמי הסיכון משולבים (ראה סעיף 5.1).

טבלה 1 מסכמת את הגורמים שעשויים להגביר את הסיכון לדימום. עיין גם בהתוויות נגד בסעיף 4.3.

טבלה 1: גורמים העלולים להגביר את הסיכון לדימום

גורמים פרמקודינמיים וקינטיים גיל ≥ 75 שנים גורמים המגבירים את רמות הפלזמה של דביגטרן גדול: • ליקוי כלייתי בינוני (CrCL 30-50 מ"ל / דקה) • שימוש במקביל במעכבי P-gp (חלק ממעכבי P-gp הם התווית, ראה סעיפים 4.3 ו -4.5) קטינים: • משקל גוף נמוך ( אינטראקציות פרמקודינמיות • כ • תרופות NSAID • קלופידוגרל • SSRI או SNRI • חומרים אחרים שיכולים להשפיע על המוסטזיס פתולוגיות / פרוצדורות עם סיכוני דימום מיוחדים • הפרעות דימום מולדות או נרכשות • טרומבוציטופניה או הפרעות בתפקוד הטסיות • ביופסיה אחרונה, טראומה גדולה • אנדוקרדיטיס חיידקית • ושט, דלקת קיבה ורפלוקס גסטרו -וושט

נוכחותם של נגעים, מצבים, הליכים ו / או טיפול בתרופות (כגון NSAIDs, תרופות נוגדות טסיות, SSRI ו- SNRI, ראו סעיף 4.5), אשר מגדילים משמעותית את הסיכון לדימום גדול דורשת הערכה קפדנית של "תועלת-סיכון". ניתן רק אם התועלת עולה על הסיכון לדימום.

Pradaxa בדרך כלל אינה דורשת ניטור שגרתי של פרמטרי קרישה. עם זאת, הערכה של ההשפעה הנוגדת קרישה הקשורה לדביגטרן עשויה להיות שימושית כדי להימנע מחשיפה גבוהה מדי לדביגטרן בנוכחות גורמי סיכון נוספים. בדיקת ה- INR אינה אמינה בחולים המקבלים Pradaxa ודווחו על העלאת INR חיובית כוזבת. לכן אין לבצע את בדיקת ה- INR. זמן טרומבין פלזמה מדולל (dTT), זמן אקרין (ECT), זמן טרומבופלסטין חלקי מופעל (aPTT) עשוי להתבצע לספק מידע שימושי, אך הבדיקות אינן סטנדרטיות ויש לפרש את התוצאות בזהירות (ראה סעיף 5.1).

טבלה 2 מציגה קיצוצים בזמן השפל של בדיקות קרישה שעשויות להיות קשורות לסיכון מוגבר לדימום (ראה סעיף 5.1).

טבלה 2: ערכי גבול הסף בזמן השוקת של בדיקות קרישה שעשויות להיות קשורות לסיכון מוגבר לדימום.

בדיקה (ערך העמק) dTT [ng / ml] > 67 ECT [פי x גדול מהגבול העליון של הנורמה] אין נתונים aPTT [גדול פי x מהגבול העליון של הנורמה] > 1,3 ב- R. זה לא חייב להיעשות

חולים המפתחים אי ספיקת כליות חריפה צריכים להפסיק את נטילת Pradaxa (ראה סעיף 4.3).

הנתונים בחולי משקל

כאשר מתרחש דימום חמור יש להפסיק את הטיפול ולחקור את מקור הדימום (ראה סעיף 4.9).

אין לתת תרופות תרופתיות העלולות להגביר את הסיכון לדימום במקביל או לתת אותן בזהירות עם Pradaxa (ראה סעיף 4.5).

שימוש בתרופות פיברינוליטיות לטיפול בשבץ איסכמי חריף

ניתן לשקול שימוש בתרופות פיברינוליטיות לשבץ איסכמי חריף אם לחולה יש dTT, ECT או aPTT מתחת לגבול הנורמלי העליון, בהתאם לטווח הייחוס המקומי.

אינטראקציות עם מעוררי P-gp

עם מתן מקביל של תורמי P-gp (כגון ריפמפיצין, סנט ג'ון (Hypericum perforatum), קרבמזפין או פניטואין) ניתן לצפות לירידה בריכוזי הפלזמה של דביגטרן ולכן יש להימנע מהם (ראו סעיפים 4.5 ו- 5.2).

ניתוחים והתערבויות

חולים באטקסילט dabigatran שעוברים ניתוחים או הליכים פולשניים נמצאים בסיכון מוגבר לדימום. לכן, התערבויות כירורגיות עשויות לדרוש השעיה זמנית של הטיפול.

כאשר הטיפול מופסק זמנית עקב ניתוח, מומלץ להיזהר ולפקח על פעילות נוגדת קרישה.פינוי הדביגטרן בחולים עם אי ספיקת כליות עשוי להימשך זמן רב יותר (ראה סעיף 5.2). יש להעריך היבט זה לפני כל הליך. במקרים כאלה בדיקת קרישה (ראו סעיפים 4.4 ו -5.1) יכולה לסייע לקבוע אם ההמוסטזיס עדיין נפגע.

שלב לפני הניתוח

טבלה 3 מסכמת את כללי הגמילה לפני הליכים פולשניים או כירורגיים.

טבלה 3: כללי נסיגה לפני הליכים פולשניים או כירורגיים

תפקוד כלייתי (CrCL במ"ל / דקה) זמן מחצית חיים משוער (שעות) הפסקת dabigatran לפני ניתוח אלקטיבי סיכון גבוה לדימום או ניתוח גדול סיכון סטנדרטי ≥ 80 ≈ 13 יומיים לפני 24 שעות לפני ≥ 50- ≈ 15 2-3 ימים לפני 1-2 ימים לפני ≥ 30- ≈ 18 4 ימים לפני 2-3 ימים לפני (> 48 שעות)

אם יש צורך בפעולה דחופה, יש להשעות זמנית את dabigatran etexilate. יש לדחות את הניתוח / ההתערבות, במידת האפשר, לפחות עד 12 שעות לאחר המינון האחרון. אם לא ניתן לדחות את הניתוח יתכן סיכון מוגבר לדימום, יש לשקול את הסיכון לדימום זה כנגד דחיפות הניתוח.

הרדמה בעמוד השדרה / הרדמה אפידורלית / ניקור מותני

הליכים כגון הרדמה בעמוד השדרה דורשים תפקודים המוסטטים תקינים.

הסיכון להמטומה בעמוד השדרה או באפידורל עשוי להיות מוגבר במקרים של פנצ'ים טראומטיים או חוזרים ונשנים ועל ידי שימוש ממושך בקטטר אפידורלי. לאחר הסרת צנתר, יש לחלוף מרווח של שעתיים לפחות לפני מתן המנה הראשונה של dabigatran etexilate. חולים אלה דורשים התבוננות תכופה בסימנים ותסמינים נוירולוגיים של המטומה בעמוד השדרה או האפידורל.

שלב לאחר הניתוח

יש לחדש את הטיפול ב- dabigatran etexilate בהקדם האפשרי לאחר ההליך הפולשני או הניתוח, ובלבד שהתברר כי המצב הקליני מאפשר המוסטזיס נאות.

מטופלים בסיכון גבוה לדימום או חולים בסיכון לחשיפת יתר, במיוחד חולים עם ליקוי כלייתי בינוני (CrCL 30-50 מ"ל / דקה), צריכים להיות מטופלים בזהירות (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1).

חולים בסיכון גבוה לתמותה עקב ניתוח ועם גורמי סיכון מהותיים לאירועים טרומבואמבוליים

קיימים נתוני יעילות ובטיחות מוגבלים עבור דביגטרן בחולים אלה ולכן יש להתייחס אליהם בזהירות.

ניתוח שבר בירך

אין נתונים על השימוש ב- Pradaxa בחולים שעברו ניתוח שבר בירך. לכן הטיפול אינו מומלץ.

צבעים

כמוסות קשות של Pradaxa מכילות צבע צהוב שקיעה (E110) שעלול לגרום לתגובות אלרגיות.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

נוגדי קרישה ותרופות נגד טסיות

אין ניסיון או מוגבל בטיפולים הבאים שעשויים להגביר את הסיכון לדימום בעת שימוש בו זמנית עם Pradaxa: נוגדי קרישה כגון הפרין (ENF), הפרין במשקל מולקולרי נמוך (LMWH) ונגזרות הפרין (fondaparinux, desirudin), תרופות טרומבוליטיות מוצרים ואנטיגוניסטים של ויטמין K, ריברוקסבן או נוגדי קרישה אוראליים אחרים (ראה סעיף 4.3) ותרופות נוגדות טסיות כגון אנטגוניסטים לקולטני GPIIb / IIIa, טיקלופידין, פראסוגרל, טיקגרלור, דקסטרן וסולפינפירזון (ראה סעיף 4.4).

ניתן לתת את ENF במינונים הדרושים לשמירה על פטנט צנתר ורידי או עורקי מרכזי (ראה סעיף 4.3).

Clopidogrel: בשלב I במחקר של מתנדבים צעירים בריאים, מתן הטיפול בו זמנית של dabigatran etexilate ו- clopidogrel לא הביא להארכה נוספת של זמני הדימום הנימיים בהשוואה ל- clopidogrel בלבד. יתר על כן, "AUC ?, Ss ו- Cmax, ss ואמצעי קרישה להשפעת הדביגטרן או עיכוב צבירת הטסיות כמדד להשפעת הקלופידוגרל" נותרו ללא שינוי בהשוואה בין הטיפול המשולב לבין הטיפולים המונו-בהתאמה: עם מינון טעינה של 300 מ"ג או 600 מ"ג של clopidogrel, dabigatran AUC, ss ו- Cmax, ss עלו בכ 30-40% (ראה סעיף 4.4).

ASA: ההשפעה של מתן טיפול מקביל של dabigatran etexilate ו- ASA על הסיכון לדימום נחקרה בחולים עם פרפור פרוזדורים במחקר שלב II בו הוחלה ניהול אקראי של ASA. בהתבסס על ניתוח של ASA. רגרסיה לוגיסטית, ניהול משותף של ASA ו- dabigatran etexilate 150 מ"ג פעמיים ביום עשוי להגביר את הסיכון לדימום מכל סוג מ -12% ל -18% ו -24% עם 81 מ"ג ו- 325 מ"ג ASA בהתאמה (ראה סעיף 4.4).

NSAIDs: NSAIDs הניתנים כמשככי כאבים קצרי טווח בתקופה הפריופרטיבית הוכחו שאינם קשורים לסיכון מוגבר לדימום בשילוב עם dabigatran etexilate. שימוש כרוני בתרופות NSAID הגדיל את הסיכון לדימום בכ -50%. עם שני dabigatran etexilate. ו warfarin. לכן, בשל הסיכון לדימום, במיוחד עם תרופות NSAID עם מחצית חיים של חיסול> 12 שעות, מומלץ להתבונן מקרוב בסימני דימום (ראה סעיף 4.4).

LMWH: השימוש בו זמנית ב- LMWH כגון enoxaparin ו- dabigatran etexilate לא הוערך באופן ספציפי. לאחר המעבר מטיפול בן 3 ימים ב- enoxaparin 40 מ"ג הניתן פעם ביום במסלול sc, 24 שעות לאחר מתן ה- LMWH. במינון של enoxaparin, החשיפה לדביגטרן הייתה מעט נמוכה יותר מאשר לאחר מתן dabigatran etexilate בלבד (מנה בודדת של 220 מ"ג). פעילות אנטי-FXa / FIIa גדולה יותר נצפתה לאחר מתן dabigatran etexilate שקודם לו טיפול מוקדם ב- enoxaparin לעומת טיפול ב- dabigatran. etexilate לבד. ההערכה היא שזה נובע מהשפעה מניעתית של טיפול ב- enoxaparin ונחשב לא רלוונטי מבחינה קלינית. התוצאות של בדיקות אחרות הקשורות ל- dabigatran לא השתנו באופן משמעותי על ידי טיפול מוקדם ב- enoxaparin.

אינטראקציות הקשורות לפרופיל המטבולי של dabigatran etexilate ו- dabigatran

Dabigatran etexilate ו- dabigatran אינם מטבוזים על ידי מערכת הציטוכרום P450 ואין להם השפעה. בַּמַבחֵנָה על אנזימי ציטוכרום P450 אנושיים. לכן לא צפויות אינטראקציות עם תרופות קשורות ובין דביגטרן.

אינטראקציות של טרנספורטר

מעכבי P-gp

Dabigatran etexilate הוא מצע של טרנספורטר P-gp של זרימת זרימה. ניהול עם מעכבי P-gp (כגון amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole, dronedarone, clarithromycin ו- ticagrelor) עשוי לגרום לעלייה בריכוזי הפלזמה של dabigatran.

אלא אם כן נקבע אחרת, יש צורך במעקב קליני הדוק (מחפש סימני דימום או אנמיה) כאשר dabigatran מנוהל במקביל למעכבי P-gp חזקים. בדיקת קרישה מסייעת בזיהוי חולים עם סיכון מוגבר לדימום עקב "חשיפה מוגברת לדביגטרן (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -5.1).

מעכבי P-gp הבאים אינם ניתנים להתווית: ketoconazole, ציקלוספורין, itraconazole ו dronedarone מנוהלים באופן סיסטמי (לא מומלץ טיפול מקביל ב- tacrolimus. מעכבי P-gp של מתונים חלשים (למשל amiodarone, posaconazole, quinidine, verapamil ו- יש להשתמש בזהירות ticagrelor) (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

Ketoconazole: Ketoconazole לאחר מנה אוראלית אחת של 400 מ"ג הגדילה את סך AUC0-∞ ו- Cmax של dabigatran ב -138% ו -135%, בהתאמה, ו -153% ו -149%, בהתאמה, לאחר מינונים אוראליים מרובים של 400. מ"ג קטוקונזול פעם אחת יום יומי. זמן השיא, מחצית החיים הסופנית וזמן השהייה הממוצע לא שונו על ידי קטוקונזול (ראה סעיף 4.4) .שימוש במקביל בקטוקונזול מערכתי הוא התווית (ראה סעיף 4.3).

Dronedarone: כאשר ניתנו dabigatran etexilate ו- dronedarone במשותף, הערכים הכוללים של AUC0-∞ ו- Cmax של dabigatran עלו בערך פי 2.4 ו -2.3 (+ 136% ו- 125%), בהתאמה, לאחר מינונים מרובים של 400. הצעת המינון dronedarone מ"ג, פי 2.1 ופי 1.9 (+ 114% ו -87%), בהתאמה, לאחר מנה אחת של 400 מ"ג מחצית החיים הטרמינלית והפינוי הכלי של dabigatran לא הושפעו מ dronedarone. מינונים של dronedarone ניתנו שעתיים לאחר dabigatran etexilate, העליות ב- AUC0-∞ של dabigatran היו פי 1.3 ופי 1.6, בהתאמה. טיפול במקביל עם dronedarone הוא התווית.

Amiodarone: כאשר Pradaxa ניתנה במקביל למינון יחיד של 600 מ"ג של amiodarone, כמות וקצב הספיגה של amiodarone והמטבוליט הפעיל שלו DEA השתנו למעשה. AUC ו- Cmax של dabigatran עלו בכ- 60% ו -50% בהתאמה. מנגנון האינטראקציה אינו מובהר במלואו. בהתחשב במחצית החיים הארוכה של אמיודרון, האינטראקציה הפוטנציאלית בין התרופות עשויה להימשך שבועות לאחר הפסקת האמיודרון (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

בחולים שטופלו למניעת VTE לאחר ניתוח להחלפת מפרק ירך או ברך, יש להפחית את המינון של Pradaxa ל -150 מ"ג הנלקחים פעם ביום כ -2 x 75 מ"ג כמוסות כאשר מטופלים במקביל עם dabigatran etexilate ו- amiodarone (ראה סעיף 4.2). מומלץ לבצע ניטור קליני קפדני כאשר משולבים dabigatran etexilate עם amiodarone, במיוחד כאשר מתרחש דימום ובזהירות יתרה במקרה של חולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני.

קווינידין: קווינידין ניתנה במינונים של 200 מ"ג כל שעתיים עד למינון כולל של 1,000 מ"ג. Dabigatran etexilate ניתנה פעמיים ביום במשך 3 ימים רצופים, ביום השלישי עם או בלי כינידין. ה- AUC, ss ו- Cmax, ss של dabigatran עלו בממוצע ב -53% וב -56%, בהתאמה, עם מתן קיווינידין במקביל (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

בחולים שטופלו למניעת VTE לאחר ניתוח להחלפת מפרק ירך או ברך, יש להפחית את המינון של Pradaxa ל -150 מ"ג הנלקחים פעם ביום כ 2 x 75 מ"ג כמוסות אם מטופלים במקביל עם dabigatran etexilate ו- quinidine (ראה סעיף 4.2). מעקב קליני מוקפד מומלץ כאשר dabigatran etexilate משולב עם quinidine, במיוחד כאשר מתרחש דימום ובזהירות יתרה במקרה של חולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני.

Verapamil: כאשר dabigatran etexilate (150 מ"ג) ניתנה יחד עם verapamil אוראלי, Cmax ו- AUC של dabigatran עלו, אך גודל השינוי השתנה עם זמן הניהול וניסוח verapamil (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

העלייה המרבית בחשיפה לדביגטרן נצפתה עם המנה הראשונה של פורמולת שחרור מיידי של verapamil, שניתנה שעה אחת לפני נטילת dabigatran etexilate (עלייה ב- Cmax בכ -180% וב- AUC בכ -150%). ההשפעה פחתה בהדרגה עם מתן פורמולציה של שחרור ממושך (עלייה ב- Cmax בכ -90% ו- AUC בכ -70%) או עם מתן מספר מנות verapamil (עלייה ב- Cmax בכ- 60% ועלייה ב- AUC של כ- 50%).

לכן, יש צורך במעקב קליני קפדני (מחפש סימני דימום או אנמיה) כאשר dabigatran מנוהל יחד עם verapamil. בחולים עם תפקוד כלייתי תקין לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך או ברך שטופלו במקביל ב- dabigatran etexilate ו- verapamil, יש להפחית את המינון של Pradaxa ל -150 מ"ג הנלקחים כמוסות של 2 x 75 מ"ג פעם ביום. בחולים עם ליקוי כלייתי בינוני, מטופלים במקביל dabigatran etexilate ו- verapamil, יש לשקול הפחתת מינון של Pradaxa ל -75 מ"ג ליום (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4). מומלץ לבצע ניטור קליני צמוד כאשר משולבים dabigatran etexilate עם verapamil, במיוחד כאשר מתרחש דימום ובזהירות יתרה במקרה של חולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני.

לא נצפתה אינטראקציה משמעותית כאשר verapamil ניתנה שעתיים לאחר נטילת dabigatran etexilate (עלייה של כ 10% ב- Cmax וכ 20% עלייה ב- AUC). זה מוסבר על ידי ספיגה מלאה של dabigatran לאחר שעתיים (ראה סעיף 4.4).

Clarithromycin: כאשר ניתנו clarithromycin (500 מ"ג פעמיים ביום) בשילוב עם dabigatran etexilate במתנדבים בריאים, נצפתה עלייה ב- AUC של כ -19% ו- Cmax של כ -15% ללא השפעה על הבטיחות הקלינית. עם זאת, בחולים שקיבלו dabigatran, אי אפשר לשלול אינטראקציה משמעותית מבחינה קלינית בשילוב עם clarithromycin. לכן יש לבצע ניטור קפדני כאשר משולבים dabigatran etexilate עם clarithromycin ובמיוחד במקרה של דימום, במיוחד בחולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני.

טיקגרלור: כאשר מנה אחת של 75 מ"ג של dabigatran etexilate ניתנה במקביל למינון התחלתי של 180 מ"ג של טיקגרלור, AUC ו- Cmax של dabigatran עלו פי 1.73 ופי 1.95, בהתאמה (+73 % ו -95 %). לאחר מינון מרובה של 90 mg ticagrelor bid העלייה בחשיפה ל- dabigatran היא פי 1.56 ו -1.46 (+ 56% ו- 46%) עבור AUC ו- Cmax, בהתאמה.

מתן טיפול מקביל של מנה ראשונית של 180 מ"ג טיקגרלור ו -110 מ"ג דאביגטראן אקסילט (במצב יציב) הגביר את AUC ?, Ss ו- Cmax, שניות של דביגטראן פי 1.49 ופי 1.65, בהתאמה ( + 49% ו -65 %), בהשוואה למתן dabigatran etexilate בלבד.כאשר מנה ראשונית של 180 מ"ג של טיקגרלור ניתנה שעתיים לאחר מתן dabigatran etexilate 110 מ"ג (מצב יציב), העלייה ב- AUC ?, Ss ו- Cmax של dabigatran הופחתה פי 1.27, בהתאמה. ו 1.23 פעמים (+ 27% ו -23%), בהשוואה למתן dabigatran etexilate בלבד. המינון המפוזר הזה הוא זה שמומלץ ליזום טיקגרלור עם מנה ראשונית.

ניהול מקביל של 90 מ"ג ticagrelor BID (מינון תחזוקה) עם 110 מ"ג dabigatran etexilate הגביר את AUC ?, Ss ו- Cmax, ss של dabigatran בהתאמה פי 1.29, בהתאמה, בהשוואה למתן. של dabigatran etexilate בלבד.

מעכבי ה- P-gp הבאים לא נחקרו קלינית, אך מבוססים על הנתונים מבחנה צפויה השפעה דומה לזו של קטוקונזול:

Itraconazole ו cyclosporine, אשר הם התווית (ראה סעיף 4.3).

הוכח כי לטקרולימוס במבחנה יש השפעה מעכבת דומה על P-gp לזה שנצפתה לגבי itraconazole ו- cyclosporine. Dabigatran etexilate לא נחקר קלינית בשילוב עם tacrolimus. עם זאת, הנתונים הקליניים המוגבלים הקיימים עם מצע P-gp אחר (everolimus) מצביעים על כך שהעיכוב של P-gp עם tacrolimus חלש יותר מזה שנצפה עם מעכבי P-gp חזקים. בהתבסס על נתונים אלה, טיפול במקביל ל- tacrolimus אינו מומלץ. .

Posaconazole גם מעכב חלקית P-gp, אך לא נחקר קלינית. ניהול משותף של Pradaxa ו- posaconazole צריך להיעשות בזהירות.

משרנים של P-gp

מתן תרופות מקבילות של תמריץ P-gp (כגון ריפמפיצין, וורט סנט ג'ון (Hypericum perforatum), קרבמזפין או פניטואין) עשוי להפחית את ריכוזי הדביגטראן ויש להימנע ממנו (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2).

ריפמפיצין: מתן טרום מינון של ריפמפיצין המשרה במינון של 600 מ"ג פעם ביום למשך 7 ימים הפחית את השיא הכולל של הדביגטרן ואת החשיפה הכוללת ב -65.5% ו -67%, בהתאמה. אפקט הממריץ פחת וכתוצאה מכך חשיפה לדביגטרן קרוב לערך הייחוס בתוך היום השביעי לאחר הפסקת הטיפול בריפמפיצין. לא נצפו עלייה בזמינות הביולוגית לאחר 7 ימים נוספים.

תרופות אחרות המשפיעות על P-gp

מעכבי פרוטאז כגון ריטונוויר ושילוביו עם מעכבי פרוטאז אחרים משפיעים על ה- P-gp (הן כמעכבים והן כגורמים מעוררים). מכיוון שהם לא נחקרו הם אינם מומלצים לטיפול במקביל עם Pradaxa.

מצע P-gp

דיגוקסין: במחקר שכלל 24 חולים בריאים, כאשר Pradaxa ניתנה יחד עם דיגוקסין, לא נצפו שינויים בדיגוקסין ולא שינויים קליניים משמעותיים בחשיפה לדביגטרן.

שימוש במקביל במעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) או במעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראדרנלין (SNRI)

תרופות SSRI ו- SNRI הגדילו את הסיכון לדימום בכל קבוצות הטיפול במחקר RE-LY.

pH בקיבה

Pantoprazole: כאשר Pradaxa ניתנה בשילוב עם pantoprazole, נצפתה ירידה של כ -30% באזור מתחת לעקומת ריכוז-זמן הפלזמה של dabigatran. Pantoprazole ומעכבי משאבת פרוטון אחרים (PPI) נצפו. ניתנו עם Pradaxa במחקרים קליניים ו נראה כי טיפול במקביל ב- PPI לא מפחית את יעילותה של Pradaxa.

רניטידין: למתן רניטידין עם Pradaxa אין השפעה קלינית רלוונטית על קליטת הדביגטרן.

04.6 הריון והנקה

נשים בגיל הפוריות / אמצעי מניעה זכר ונקבה

נשים בעלות יכולת ללדת צריכות להימנע מהריון בהיותן מטופלות באטאקסילט מסוג dabigatran.

הֵרָיוֹן

קיימת כמות מוגבלת של נתונים זמינים משימוש ב- dabigatran etexilate בנשים בהריון.

מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3). הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע.

אסור להשתמש ב- Pradaxa במהלך ההריון אלא אם יש צורך בבירור.

זמן האכלה

אין נתונים קליניים לגבי ההשפעות של דאביגטרן על תינוקות סיעודיים.

יש להפסיק את ההנקה במהלך הטיפול ב- Pradaxa.

פוריות

אין נתונים זמינים בבני אדם.

במחקרים בבעלי חיים נצפתה השפעה על פוריות הנשים בצורה של ירידה בהשתלה ואובדן מוגבר לפני ההשתלה במינון של 70 מ"ג לק"ג (חשיפה לפלזמה פי 5 מזו של מטופלים). לא נצפו השפעות אחרות על פוריות הנשים. לא נמצאה השפעה על פוריות הגבר. במינונים רעילים מבחינה אימהית (חשיפה לפלזמה פי 5 עד פי 10 מהחולים), נצפתה ירידה במשקל גוף העובר וכדאיות העובר עם שינויים עובריים מוגברים בחולדות וארנבות. במחקרים לפני ואחרי הלידה, נצפתה עלייה בתמותת העובר במינונים שהיו רעילים לאמהות (מינון המקביל לחשיפה לפלזמה גבוהה פי 4 מזה של המטופלים).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לפרדקסה אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

בסך הכל 10,795 מטופלים טופלו ב -6 מחקרי מניעת VTE מבוקרים באופן פעיל עם כוח אחד לפחות של תרופת המחקר. מתוך 6,684 מטופלים אלה טופלו ב- 150 מ"ג או 220 מ"ג פרדקסה ליום.

תגובות הלוואי הנפוצות ביותר הן דימום שהתרחש בסך הכל בכ -14% מהחולים; תדירות הדימום החמור (כולל דימומי פצעים) נמוכה מ -2%.

למרות שמדובר לעתים רחוקות במחקרים קליניים, יכולים להתרחש אירועי דימום גדולים או חמורים אשר, ללא קשר למיקום, עלולים להיות נכים, מסכני חיים או אפילו מוות.

טבלת סיכום של תגובות שליליות

טבלה 4 מציגה תגובות שליליות ממוינות לפי סוג איבר המערכת (SOC) ותדירות באמצעות האמנה הבאה: שכיחה מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥ 1/100,

טבלה 4: תגובות שליליות

SOC / תנאים מועדפים הפרעות במערכת הדם והלימפה ירידה בהמוגלובין מְשׁוּתָף אֲנֶמִיָה נָדִיר ירידה בהמטוקריט נָדִיר טרומבוציטופניה נָדִיר הפרעות במערכת החיסון רגישות יתר לתרופה נָדִיר תגובה אנפילקטית נָדִיר אנגיואדמה נָדִיר סִרפֶּדֶת נָדִיר פריחה בעור נָדִיר עִקצוּץ נָדִיר ברונכוספזם לא ידוע הפרעות במערכת העצבים דימום תוך גולגולתי נָדִיר פתולוגיות כלי דם המטומה נָדִיר דימום מפצעים נָדִיר שטף דם נָדִיר הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal אפיסטקסיס נָדִיר המופטיזה נָדִיר הפרעות במערכת העיכול דימום במערכת העיכול נָדִיר דימום רקטאלי נָדִיר דימום טחורים נָדִיר שִׁלשׁוּל נָדִיר בחילה נָדִיר הוא התכופף נָדִיר כיב במערכת העיכול, כולל כיב בוושט נָדִיר דלקת קיבה נָדִיר מחלת ריפלוקס במערכת העיכול נָדִיר כאבי בטן נָדִיר בעיות בעיכול נָדִיר הַפרָעַת הַבְּלִיעָה נָדִיר הפרעות בכבד תפקוד כבד חריג / בדיקות תפקודי כבד לא תקינות מְשׁוּתָף עלייה באמינוטרנספרז אלנין נָדִיר עלייה באמינוטרנספראס אספרטט נָדִיר אנזימי כבד מוגברים נָדִיר היפרבילירובינמיה נָדִיר הפרעות עור ורקמות תת עוריות דימום בעור נָדִיר הפרעות שריר ושלד וחיבור Hemarthrosis נָדִיר הפרעות בכליות ובשתן דימום גניטורינרי, כולל המטוריה נָדִיר הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול דימום באתר ההזרקה נָדִיר שטפי דם באתר החדרת הקטטר נָדִיר מְדַמֵם נָדִיר פגיעה, הרעלה וסיבוכים פרוצדוראליים דימום טראומטי נָדִיר המטומה לאחר הליך נָדִיר דימום לאחר הליך נָדִיר טיפול לאחר הליך נָדִיר הפרשה מפצעים נָדִיר שטפי דם באתר החתך נָדִיר אנמיה לאחר הניתוח נָדִיר הליכים רפואיים וכירורגיים ניקוז פצעים נָדִיר ניקוז לאחר הליך נָדִיר

מְדַמֵם

טבלה 5 מדווחת על מספר (%) החולים שחווים תגובות דימום שליליות במהלך תקופת הטיפול במניעת VTE בשני הניסויים הקליניים המרכזיים, בהתאם למינון.

טבלה 5: מספר (%) החולים שחווים תגובות דימום שליליות

Dabigatran etexilate 150 מ"ג N (%) Dabigatran etexilate 220 מ"ג N (%) Enoxaparin N (%) טופל 1.866 1.825 1.848 דימום חמור 24 33 27 כל דימום 258 251 247

ההגדרות של תגובות שליליות של דימום גדול במחקרי RE-NOVATE ו- RE-MODEL היו כדלקמן:

• דימום קטלני

• דימום קליני המתבטא בירידה בהמוגלובין ≥ 20 גרם / ליטר (המקביל ל -1.24 ממול / ליטר) שניהם מעבר לצפוי

• דימום קליני המתגבר מעל הצפוי ודורש עירוי של ≥ 2 יחידות אריתרוציטים או דם מלא מעבר למצופה

• דימום רטרופריטוניאלי, תוך גולגולתי, תוך עיני או תוך שדרה

• דימום שדרש הפסקת טיפול

• דימום שדרש ניתוח חדש.

נדרשה בדיקה אובייקטיבית לדימום רטרו -פריטוניאלי (סריקת אולטרסאונד או טומוגרפיה ממוחשבת (CT)) ודימום תוך -שדרה (CT או הדמיית תהודה מגנטית).

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / הסיכון של המוצר. רופאים מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. "כתובת https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 מנת יתר

מינונים של dabigatran etexilate גבוהים מאלו המומלצים חושפים את החולה לסיכון מוגבר לדימום.

אם יש חשד למינון יתר, בדיקות קרישה יכולות לסייע בקביעת הסיכון לדימום (ראה סעיפים 4.4 ו -5.1). בדיקת dTT מכוילת כמותית או מדידות dTT חוזרות מאפשרות לחזות מתי יגיעו רמות מסוימות של dabigatran (ראו סעיף 5.1) גם אם ננקטו אמצעים אחרים למשל. דיאליזה.

פעילות נוגדת קרישה מוגזמת עשויה לדרוש הפסקת טיפול בפראדקסה. אין תרופה ספציפית לדביגטרן. במקרה של סיבוכי דימום יש להפסיק את הטיפול ולחקור את הגורם לדימום, מאחר והדביגטראן מופרש בעיקר בכליה, יש להקפיד על דיאורזיס נאות. יש לבצע טיפול תומך מתאים כגון המוסטזיס כירורגי ושיקום נפח הדם, בהתאם לשיקול דעתו של הרופא.

ניתן לשקול ריכוז של מכלול הפרוטומבין המופעל (למשל FEIBA) או גורם VIIa רקומביננטי או תרכיזי גורמי קרישה II, IX ו- X. יש כמה עדויות ניסיוניות התומכות בתפקידן של תרופות אלו בהתמודדות עם ההשפעה הנוגדת קרישה של דביגטרן, אך הנתונים על התועלת שלהן בסביבה הקלינית וגם על הסיכון האפשרי להתרומבואמבוליזם של ריבאונד הם מוגבלים מאוד. בדיקות קרישה עלולות להיות לא אמינות. של התרופות בניגוד לאפקט נוגדי הקרישה. יש לנהוג בזהירות בעת פרשנות תוצאות הבדיקות הללו. יש לשקול מתן ריכוזי טסיות גם אם מתרחשת טרומבוציטופניה או נעשה שימוש בתרופות נוגדות טסיות ארוכות טווח. יש לתת את כל הטיפולים הסימפטומטיים בהתאם לשיקול דעת הרופא.

בהתאם לזמינות המקומית, במקרה של דימום חמור, יש לקחת בחשבון את רצוי ההתייעצות עם מומחה קרישה.

מכיוון שקשירת חלבונים נמוכה, ניתן לבצע דיאליזה של דביגטרן; הניסיון הקליני המדגים את התועלת של גישה זו בניסויים קליניים מוגבל (ראה סעיף 5.2).

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופות אנטי -טרומבוטיות, מעכבי תרומבין ישירים.

קוד ATC: B01AE07.

מנגנון הפעולה

Dabigatran etexilate הוא תרופת מולקולרית קטנה שאינה מפעילה פעילות פרמקולוגית. לאחר מתן אוראלי, dabigatran etexilate נספג במהירות והופך לדביגטרן על ידי הידרוליזה מזרזת אסטראז בפלזמה ובכבד. Dabigatran הוא מעכב תרומבין ישיר, תחרותי, הפיך, והוא החומר הפעיל העיקרי המצוי בפלזמה.

מאחר שתרומבין (פרוטאז serine) מאפשר המרה של פיברינוגן לפיברין במפל הקרישה, עיכובו מונע היווצרות פקקת. Dabigatran מעכב טרומבין חופשי, תרומבין קשור בפיברין וצבירת טסיות המושרה על ידי טרומבין.

השפעות פרמקודינמיות

מחקרים שנערכו על בעלי חיים in-vivo וכן לשעבר vivo הוכיח את היעילות האנטי -טרומבוטית והפעילות נוגדת הקרישה של dabigatran לאחר מתן תוך ורידי ושל dabigatran etexilate לאחר מתן אוראלי במודלים שונים של פקקת בבעלי חיים.

קיים מתאם ברור בין ריכוז הפלזמה של dabigatran לבין גודל האפקט הנוגדי קרישה, בהתבסס על נתונים ממחקרים שלב II. Dabigatran מאריך את זמן הטרומבין (TT), ECT ו- aPTT.

מבחן כיול הזמן של טרומבין (dTT) עבור dabigatran על פלזמה מדוללת מספק הערכה של ריכוז הפלזמה של dabigatran שניתן להשוות אותו עם ריכוזי הפלזמה הצפויים של dabigatran.

ECT יכול לספק מדד ישיר לפעילותם של מעכבי טרומבין ישירים.

בדיקת aPTT נמצאת בשימוש נרחב ומספקת אינדיקציה משוערת לעוצמת האפקט נוגדי הקרישה שהושגה עם dabigatran. עם זאת, בדיקת aPTT מאופיינת ברגישות מוגבלת ואינה מסומנת לכימות המדויקת של אפקט נוגדי הקרישה, במיוחד בריכוזי פלזמה גבוהים. . מאת dabigatran. יש לפרש ערכי aPTT גבוהים בזהירות.

באופן כללי, ניתן לטעון כי מדידות פעילות נוגדות קרישה אלה משקפות את רמות הדביגטרן ועשויות לספק הנחיות להערכת הסיכון לדימום, כלומר מעבר לגבול האחוזון ה -90 של רמות הדביגטרן בזמן השפל או מדד aPTT בזמן השפל נחשבים כקשורים. עם סיכון מוגבר לדימום.

במצב יציב (לאחר 3 ימים) הממוצע הגיאומטרי של ריכוז הפלזמה של dabigatran בזמן השיא, שנמדד כשעתיים לאחר מתן 220 מ"ג dabigatran etexilate, היה 70.8 ng / ml, עם טווח של 35, 2-162 ng / ml ( אחוזון 25-75).

הממוצע הגיאומטרי של ריכוז דאביגטרן בזמן השוקת, הנמדד בסוף תקופת המינון (כלומר 24 שעות לאחר מנה של 220 מ"ג של דביגטרן), ממוצע של 22.0 ננוגרם / מ"ל, עם טווח של 13, 0-35.7 ננוגרם / מ"ל ( אחוזון 25-75).

בחולים שטופלו למניעת VTE לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך או ברך עם 220 מ"ג dabigatran etexilate פעם ביום,

• האחוזון ה -90 של ריכוזי הפלזמה של dabigatran, שנמדד בזמן השוקת (20-28 שעות לאחר המנה הקודמת), היה 67 ng / mL (ראה סעיפים 4.4 ו- 4.9),

• האחוזון ה -90 של aPTT בזמן השוקת (20-28 שעות לאחר המנה הקודמת) היה 51 שניות, או פי 1.3 מהגבול העליון של הנורמלי.

ECT לא נמדד בחולים שטופלו למניעת VTE לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך או ברך עם 220 מ"ג dabigatran etexilate פעם ביום.

יעילות ובטיחות קלינית

מקורות אתניים

לא נצפו הבדלים בין-אתניים רלוונטיים בין מטופלים קווקזים, אפרו-אמריקנים, היספנים, יפנים או סינים.

ניסויים קליניים במניעת תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) בעקבות ניתוח גדול להחלפת מפרקים

בשני מחקרים גדולים, אקראיים, מקבילים, כפול סמיות, אישורי מינון, מטופלים שנקבעו לניתוח אורטופדי גדול (אחד לניתוח החלפת ברך ואחד לניתוח החלפת מפרק ירך) טופלו ב- Pradaxa 75 מ"ג או 110 מ"ג תוך 1- 4 שעות לאחר הניתוח ולאחר מכן עם 150 או 220 מ"ג ליום, ההמוסטזיס הוערך תקין או עם 40 מ"ג של enoxaparin יום לפני הניתוח ולכן יומיומי.

במחקר RE-MODEL (החלפת ברך) משך הטיפול היה 6-10 ימים ובמחקר RE-NOVATE (החלפת מפרק ירך) 28-35 ימים. סך הכל טופלו 2,076 (החלפת מפרק ירך) בהתאמה. ברך) ו -3,494 מטופלים (החלפת מפרק הירך).

השילוב בין כל פרקי ה- VTE (שכלל PE, פרוקסימלי ודיסטלי DVT, הן סימפטומטי והן אסימפטומטי שזוהו עם ונוגרפיה שגרתית) ותמותה מכל הגורמים היו נקודות הסיום העיקריות של שני המחקרים.

השילוב בין כל הפרקים העיקריים של VTE (שכלל PE, סימפטומטית וסימפטומטית DVT פרוקסימלית זוהה עם ונוגרפיה שגרתית) ותמותה הקשורה ל- VTE היו נקודת קצה משנית הנחשבת לבעלת רלוונטיות קלינית רבה יותר.

התוצאות של שני המחקרים הראו כי ההשפעה האנטי-טרומבוטית של Pradaxa 220 מ"ג ו -150 מ"ג לא הייתה נחותה מבחינה סטטיסטית מזו של enoxaparin על סך VTE ותמותה מכל הסיבות. השכיחות המשוערת של פרקי VTE היא תמותה הקשורה ל- VTE עבור 150 המינון של מ"ג היה מעט גרוע יותר מאשר עבור enoxaparin (טבלה 6). נצפו תוצאות טובות יותר עם המינון של 220 מ"ג שבו השכיחות המשוערת של פרקי VTE גדולים הייתה טובה מעט יותר מאשר ב- enoxaparin (טבלה 6).

מחקרים קליניים נערכו באוכלוסיית מטופלים עם גיל ממוצע של> 65 שנים.

לא נמצאו הבדלים ביעילות ובטיחות בין גברים לנשים בניסויים הקליניים שלב 3.

מתוך אוכלוסיית המטופלים המשתתפים במחקרי RE-MODEL ו- RE-NOVATE (5,539 מטופלים), 51% סבלו מיתר לחץ דם במקביל, 9% ממחלת סוכרת במקביל, 9% ממחלות עורקים כליליים ו -20% היו בעלי היסטוריה של אי ספיקה ורידית. . לא הוכח שאף אחד מהתנאים הללו מפריע להשפעות הדביגטראן על מניעת VTE או תדירות הדימום.

הנתונים לגבי נקודת הסיום העיקרית לתמותה הקשורים ל- VTE ול- VTE היו הומוגניים ביחס לנקודת הסיום העיקרית של היעילות ומוצגים בטבלה 6.

נתוני נקודת קצה עבור VTE כולל וכל התמותה הגורמת מוצגים בטבלה 7.

נתונים על נקודות הסיום של הדימום הנחשב לגדול מפורטות בטבלה 8 להלן.

טבלה 6: ניתוח התמותה העיקרית הקשורות ל- VTE ו- VTE במהלך תקופת הטיפול במחקרי ניתוח אורתופדי מסוג RE-MODEL ו- RE-NOVATE.

לימוד Dabigatran etexilate 220 מ"ג Dabigatran etexilate 150 מ"ג Enoxaparin 40 מ"ג חידשו מחדש (ירך) לא. 909 888 917 שכיחות (%) 28 38 36 סיכון יחסי בהשוואה ל- enoxaparin 0,78 1,09 95% CI 0,48, 1,27 0,70, 1,70 דגם מחדש (ברך) לא. 506 527 511 שכיחות (%) 13 20 18 סיכון יחסי בהשוואה ל- enoxaparin 0,73 1,08 95% CI 0,36, 1,47 0,58, 2,01

טבלה 7: ניתוח סך VTE ותמותה מכל הגורמים במהלך תקופת הטיפול במחקרי כירורגיה אורתופדית RE-NOVATE ו- RE-MODEL.

לימוד Dabigatran etexilate 220 מ"ג Dabigatran etexilate 150 מ"ג Enoxaparin 40 מ"ג חידשו מחדש (ירך) לא. 880 874 897 שכיחות (%) 53 75 60 סיכון יחסי בהשוואה ל- enoxaparin 0,9 1,28 95% CI דגם מחדש (ברך) לא. 503 526 512 שכיחות (%) 183 213 193 סיכון יחסי בהשוואה ל- enoxaparin 0,97 1,07 95% CI

טבלה 8: פרקי דימום מרכזיים (ESM) לאחר הטיפול במחקרי RE-MODEL וה- RE-NOVATE בודדים.

לימוד Dabigatran etexilate 220 מ"ג Dabigatran etexilate 150 מ"ג Enoxaparin 40 מ"ג חידשו מחדש (ירך) חולים שטופלו ב- N. 1.146 1.163 1.154 מספר ESMs N (%) 23 15 18 דגם מחדש (ברך) חולים שטופלו ב- N. 679 703 694 מספר ESMs N (%) 10 9 9

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Pradaxa בכל קבוצות המשנה של אוכלוסיית הילדים למניעת פרקים תרומבואמבוליים בהתוויה המורשית (ראו סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

מחקרים קליניים למניעת טרומבואמבוליזם בחולים עם תותבות שסתום לב

מחקר שלב II העריך dabigatran etexilate ו- warfarin בסך הכל 252 חולים שעברו ניתוח שסתום מכני לאחרונה (כלומר נרשמו במהלך אשפוז) וחלקם ניתוח שסתום לב מכני במשך יותר משלושה חודשים. יותר אירועים טרומבואמבוליים (בעיקר שבץ ופקקת שסתום סימפטומטית / אסימפטומטית) ויותר אירועי דימום נצפו עם dabigatran etexilate מאשר ב- warfarin. בחולים מיידיים לאחר הניתוח, דימום משמעותי התבטא בעיקר כתופעות דימום קרום הלב, במיוחד בחולים שהחלו באטאקסילט dabigatran זמן קצר (כלומר ביום 3) לאחר ניתוח תותבת של המסתם הלב (ראה סעיף 4.3).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

לאחר מתן אוראלי, dabigatran etexilate הופך במהירות ומלאה ל- dabigatran, שהיא הצורה הפעילה בפלזמה. מחשוף של dabigatran etexilate prodrug על ידי הידרוליזה המזרזת אסטראז לחומר הפעיל dabigatran היא התגובה המטבולית השולטת. הזמינות הביולוגית המוחלטת של dabigatran לאחר מתן אוראלי של Pradaxa היא כ- 6.5%.

לאחר מתן אוראלי של Pradaxa למתנדבים בריאים, הפרופיל הפרמקוקינטי של dabigatran בפלסמה מאופיין בעלייה מהירה בריכוזי הפלזמה עם Cmax שהגיע 0.5 - 2.0 שעות לאחר המינון.

קְלִיטָה

מחקר שהעריך את הספיגה לאחר הניתוח של dabigatran etexilate, 1-3 שעות לאחר הניתוח, הוכיח ספיגה איטית יחסית לזה שנראה אצל מתנדבים בריאים, והדגים פרופיל ריכוז-זמן פלזמה ללא ריכוז פלזמה שיא. שיעורי ריכוז פלזמה מושגים 6 שעות לאחר הניהול בתקופה שלאחר הניתוח בשל גורמים כגון הרדמה, פרזיס במעיים והשפעות כירורגיות, ללא קשר לניסוח הפה של התרופה. במחקר נוסף הוכח כי ספיגה איטית ומאוחרת מתרחשת בדרך כלל רק ביום הניתוח. בימים שלאחר הספיגה של dabigatran מהירה עם ריכוז שיא בפלזמה שהגיע לשעתיים לאחר מתן התרופה.

מזון אינו משנה את הזמינות הביולוגית של dabigatran etexilate, אך מעכב את הזמן להגיע לריכוז שיא בפלזמה בשעתיים.

כאשר הכדוריות נלקחות ללא כמוסת HPMC (hydroxypropylmethylcellulose), הזמינות הביולוגית דרך הפה עשויה לעלות ב -75% בהשוואה לנוסח ההתייחסות עם הקפסולה. לכן, תמיד יש לשמור על תקינותן של כמוסות HPMC במהלך שימוש קליני כדי למנוע עלייה בלתי מכוונת בזמינות הביולוגית של dabigatran etexilate. לכן יש להמליץ למטופלים לא לפתוח את הכמוסות ולא לקחת את תוכנם לבד (למשל מפזרים על מזון או מוזגים למשקה) (ראה סעיף 4.2).

הפצה

ריכוז עצמאי של ריכוז נמוך (34-35%) של dabigatran לחלבוני פלזמה אנושיים נצפה. נפח ההפצה של dabigatran של 60-70 l עולה על נפח נוזלי הגוף הכולל המצביע על התפלגות רקמות מתונה של dabigatran.

Cmax והשטח מתחת לעקומת ריכוז-זמן הפלזמה היו יחסיים למינון. ריכוז הפלזמה של dabigatran הראה ירידה דו-אקספוננציאלית עם מחצית חיים ממוצעת של 11 שעות אצל בריאים, קשישים. לאחר מספר מנות נצפתה "מחצית חיים סופנית של כ 12-14 שעות". מחצית החיים הייתה בלתי תלויה במינון. מחצית החיים ממושכת אם תפקוד הכליות נפגע כפי שמוצג בטבלה 9.

ביו טרנספורמציה

מטבוליזם והפרשת dabigatran נחקרו לאחר מתן מנה תוך ורידית של dabigatran רדיואקטיבי לנבדקים בריאים. לאחר מנה תוך ורידית, רדיואקטיביות שמקורו בדביגטרן בוטלה בעיקר בשתן (85%). הפרשת צואה נאמדה כ -6% מהמינון הניתן. החלמה כוללת של רדיואקטיביות נעה בין 88 ל -94% מהמינון הניתן תוך 168 שעות מהטיפול.

Dabigatran כפוף לצמידה עם היווצרות של acylglucuronides פעילים מבחינה פרמקולוגית. ישנם ארבעה איזומרים מיצביים 1-O, 2-O, 3-O, 4-O של האסילגלוקורונידים שכל אחד מהם מוערך פחות מ -10% מסך הדאביגטרן בפלזמה. עקבות של מטבוליטים אחרים ניתנים לזיהוי רק בשיטות אנליטיות רגישות ביותר. Dabigatran מסולק בעיקר ללא שינוי בשתן בקצב של כ 100 מ"ל / דקה המתאימה לקצב הסינון הגלומרולרי.

אוכלוסיות מיוחדות

אי ספיקת כליות

במחקרים שלב א ', החשיפה (AUC) לדביגטראן לאחר מתן אוראלי של Pradaxa גבוהה פי 2.7 בקרב מתנדבים עם ליקוי כלייתי בינוני (CrCL בין 30 ל -50 מ"ל לדקה) בהשוואה לאלה ללא ליקוי בכליות.

במספר קטן של מתנדבים עם אי ספיקת כליות חמורה (CrCL 10 - 30 מ"ל / דקה), החשיפה לדביגטרן (AUC) הייתה גבוהה פי 6 ומחצית החיים בערך פי 2 מזה שנצפה באוכלוסייה ללא אי ספיקת כליות. (ראה סעיפים 4.2, 4.3 ו -4.4).

טבלה 9: מחצית החיים של הדביגטרן הכולל בנבדקים בריאים ובנבדקים עם תפקוד כלייתי לקוי.

קצב סינון גלומרולרי (CrCL) [מיליליטר לדקה] g ממוצע (gCV%; טווח) מחצית החיים [h] ≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥ 50- 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) ≥ 30- 18,4 (18,5%; 13,3-23,0) ≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

סיקול הדביגטראן על ידי המודיאליזה נבדק ב -7 חולים עם אי ספיקת כליות כרונית סופנית (ESRD) ללא פרפור פרוזדורים. הדיאליזה נערכה בקצב זרימה של דיאליסאט של 700 מ"ל לדקה, למשך ארבע שעות, ובקצב זרימת דם של 200 מ"ל לדקה ו -350-390 מ"ל לדקה. הדבר הביא להסרה של 50% עד 60% מריכוזי הדביגטרן, בהתאמה. כמות החומר שהוסרה על ידי דיאליזה היא פרופורציונלית לקצב זרימת הדם עד 300 מ"ל לדקה. הפעילות הנוגדת קרישה של דביגטרן ירדה עם ירידה בריכוזי הפלזמה והקשר הפרמקוקינטי / פרמקודינמי לא השתנה על ידי ההליך.

מטופלים מבוגרים

מחקרים פרמקוקינטיים שלב א 'ספציפיים שנערכו בנבדקים מבוגרים הראו עלייה של 40 עד 60% ב- AUC ויותר מ -25% ב- C בהשוואה לנבדקים צעירים.

השפעת הגיל על החשיפה לדביגטרן אושרה במחקר RE-LY עם ריכוז שוקת גבוה יותר של כ -31% בקרב נבדקים ≥ 75 שנים ועם ריכוז שוקת נמוך יותר של כ -22% בנבדקים בגיל

ספיקת כבד

לא נמצאה שינוי בחשיפה לדביגטרן ב -12 נבדקים עם ליקוי בכבד בינוני (Child Pugh B) בהשוואה ל -12 נבדקי ביקורת (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4).

משקל גוף

ריכוזי הדביגטרן בזמן השוקת היו נמוכים בכ -20% בחולים עם משקל גוף> 100 ק"ג בהשוואה לחולים עם משקל גוף שבין 50 ל -100 ק"ג. לרוב החולים (80.8%) היה משקל גוף ≥ 50 ק"ג ו

סוּג

חשיפת חומרים פעילים במחקרים ראשוניים למניעת VTE הייתה גבוהה בכ -40% עד 50% בקרב נשים וחולה ואין צורך בהתאמת מינון.

רקע אתני

לא נצפו הבדלים בין-אתניים רלוונטיים בין קווקזים, אפרו-אמריקאים, היספנים, יפנים או סינים בנוגע לפרמקוקינטיקה ולפרמקודינמיקה של הדביגטרן.

אינטראקציות פרמקוקינטיות

התרופה dabigatran etexilate היא מצע של טרנספורטר P-gp, אך לא dabigatran. מסיבה זו, שימוש בו זמני עם מעכבי טרנספורטר P-gp (amiodarone, verapamil, clarithromycin, quinidine, dronedarone, ticagrelor ו- ketoconazole) ועם inducers (rifampicin) (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו- 4.5).

לימודי האינטראקציה בַּמַבחֵנָה לא הראו שום עיכוב או אינדוקציה של האיזואנזימים העיקריים של ציטוכרום P450. זה אושר על ידי מחקרים in vivo שנערכו על מתנדבים בריאים, בהם לא הוצגה אינטראקציה בין טיפול זה לבין החומרים הפעילים הבאים: atorvastatin (CYP3A4), דיגוקסין (אינטראקציה עם טרנספורטר P-gp) ודיקלופנק (CYP2C9).

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

נתונים ממחקרים לא קליניים לא חושפים שום סכנה מיוחדת לבני אדם על סמך מחקרים קונבנציונאליים בנושא פרמקולוגיה בטיחותית, רעילות למינון חוזר וגנוטוקסיות.

ההשפעות שנצפו במחקרי רעילות למינון חוזר נבעו מההשפעה הפרמקודינמית המוגברת של dabigatran.

השפעה על פוריות הנשים בצורה של ירידה בהשתלה ואובדן מוגבר לפני ההשתלה נצפתה במינונים של 70 מ"ג לק"ג (פי 5 מרמת החשיפה לפלזמה בחולים). במינונים רעילים מצד האם (פי 5 עד פי 10 מרמת החשיפה לפלזמה בחולים), נצפתה ירידה במשקל גוף העובר ובכדאיות עם עלייה בשינויים העובריים בחולדות וארנבות. במחקר לפני ואחרי הלידה, נצפתה עלייה בתמותת העובר במינונים רעילים מצד האם (מינון המקביל לרמת חשיפה לפלזמה גבוהה פי 4 מזה שנצפתה בחולים).

במחקרי רעילות לכל החיים בחולדות ועכברים, לא נמצאה עדות לפוטנציאל גידולי של דביגטרן עד למינון מקסימלי של 200 מ"ג לק"ג.

Dabigatran, המולקולה הפעילה של dabigatran etexilate mesylate, מתמשכת בסביבה.

06.0 מידע פרמצבטי

06.1 מרכיבים

תכולת הקפסולה

• חומצה טרטרית

• מסטיק ערבי

• היפרומלוז

• דימטיקון 350

• טלק

• Hydroxypropylcellulose

כּמוּסָה

• Carrageenan

• אשלגן כלורי

• טיטניום דו - חמצני

• קרמין אינדיגו (E132)

• צהוב שקיעה (E110)

• היפרומלוז

דיו שחור להדפסה

• Shellac

• תחמוצת ברזל שחורה (E172)

• אשלגן הידרוקסיד

06.2 חוסר התאמה

לא רלוונטי.

06.3 תקופת תוקף

שלפוחית ובקבוק: 3 שנים.

לאחר פתיחת הבקבוק יש להשתמש בתכשיר תוך 4 חודשים.

06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון

שַׁלפּוּחִית

יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני לחות.

בקבוק

אחסן באריזה המקורית להגנה מפני לחות. שמור על הבקבוק סגור היטב.

06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה

אריזות המכילות 10 x 1, 30 x 1 או 60 x 1 כמוסות קשות בתוך שלפוחי מנה יחידים מחוררים. בנוסף, אריזות המכילות 6 רצועות שלפוחיות אלומיניום לבנות, הניתנות לחלוקה לפי מנה יחידה (60 x 1). השלפוחית מורכבת משכבה עליונה של אלומיניום מצופה קופולימרים פוליוויניל כלוריד-פוליוויניל אצטט (אקרילט PVCAC) במגע עם המוצר ושכבה תחתונה של אלומיניום מצופה פוליוויניל כלוריד (PVC) במגע עם המוצר.

בקבוק פוליפרופילן עם מכסה בורג המכיל 60 כמוסות קשות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.