רכיבים פעילים: Sofosbuvir
טבליות מצופות סרט של Sovaldi 400 מ"ג
מדוע משתמשים בסובאלדי? לשם מה זה?
Sovaldi מכיל את החומר הפעיל sofosbuvir, הניתן לטיפול בזיהום בנגיף הפטיטיס C בקרב מבוגרים מגיל 18 ומעלה.
הפטיטיס C היא דלקת כבד הנגרמת על ידי וירוס. תרופה זו פועלת על ידי הורדת כמות נגיף הפטיטיס C בגוף וניקוי הנגיף מהדם לאחר פרק זמן מסוים.
תמיד יש ליטול את סובלדי עם תרופות אחרות, כיוון שלזה בלבד אין השפעה.
זה נלקח בדרך כלל עם:
- ריבאווירין, או
- פגינטרפרון אלפא וריבבירין
חשוב מאוד שתקרא גם את העלונים של התרופות האחרות שתיקח יחד עם Sovaldi.
אם יש לך שאלות בנוגע לתרופות שלך, שאל את הרופא או הרוקח.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Sovaldi
אל תיקח את סובאלדי
- אם אתה אלרגי לסופוסבוייר או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
- אם זה חל עליך, דווח לרופא מיד.
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Sovaldi
תמיד יש ליטול את Sovaldi עם תרופות אחרות (ראה סעיף 1 לעיל). שוחח עם הרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה אם:
- יש לך בעיות בכבד מלבד הפטיטיס C, למשל אם אתה ממתין להשתלת כבד
- יש לך הפטיטיס B, כיוון שהרופא שלך ירצה לעקוב אחריך יותר
- יש בעיות בכליות. שוחח עם הרופא או הרוקח אם יש לך בעיות בכליות חמורות או אם אתה עובר דיאליזה בכליות, מכיוון שההשפעות של סובאלדי בחולים עם בעיות כליות חמורות לא נחקרו במלואן.
ניתוח דם
הרופא שלך יבצע בדיקות דם מסוימות לפני, במהלך ואחרי הטיפול שלך ב- Sovaldi. בדרך זו הרופא יכול:
- להחליט אילו תרופות אחרות אתה צריך לקחת עם Sovaldi ולכמה זמן;
- אשר שהטיפול היה יעיל ואין לך עוד את וירוס הפטיטיס C.
ילדים ומתבגרים
אין לתת תרופה זו לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18. השימוש בסובאלדי בילדים ומתבגרים טרם נחקר.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות יכולים לשנות את אפקט הסובאלדי
ספר לרופא או לרוקח שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות צמחיות ותרופות שהושגו ללא מרשם.
בפרט, אל תיקח את Sovaldi אם אתה לוקח אחת מהתרופות הבאות:
- rifampicin (אנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים כגון שחפת);
- ג 'ון סנט (Hypericum perforatum, תרופה צמחית המשמשת לטיפול בדיכאון);
- carbamazepine ו- phenytoin (תרופות המשמשות לטיפול באפילפסיה ומניעת התקפים) מכיוון שתרופות אלו עשויות להפחית את יעילותו של Sovaldi.
אם יש לך שאלות נוספות, שאל את הרופא או הרוקח.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הריון ואמצעי מניעה
יש להימנע מהריון עקב השימוש ב- Sovaldi יחד עם ribavirin. Ribavirin יכול להזיק מאוד לתינוק שטרם נולד. על אתה ועל בן זוגך לנקוט באמצעי זהירות מיוחדים בפעילות מינית אם קיימת אפשרות להריון.
- לרוב משתמשים בסובאלדי עם ריבאווירין. ריבאווירין עלול להזיק לתינוק שטרם נולד. לכן חשוב לך (או השותף שלך) להימנע מהריון במהלך הטיפול.
- עליך או על בן זוגך להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול ואחריו. חשוב מאוד שתקרא בעיון את סעיף "הריון" בעלון הריבווירין. שאל את הרופא איזו אמצעי מניעה יעיל מתאים לך.
- אם אתה או בן זוגך נכנסים להריון במהלך הטיפול ב- Sovaldi או בחודשים שלאחר מכן, עליך לפנות לרופא מיד.
זמן האכלה
אסור להניק בזמן שמטופלים בסובאלדי. לא ידוע אם הסופוסבוייר, החומר הפעיל בסובאלדי, עובר לחלב אם.
נהיגה ושימוש במכונות
בעת נטילת Sovaldi יחד עם תרופות אחרות לטיפול בזיהום הפטיטיס C, החולים חוו עייפות, סחרחורת, ראייה מטושטשת והפחתת תשומת לב. אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי האלה, אל תנהג ואל תשתמש בכלים או במכונות.
מינון, שיטת וזמן הניהול אופן השימוש בסובאלדי: מינון
קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.
מינון מומלץ
המינון המומלץ הוא טבליה אחת ביום, עם אוכל. הרופא שלך יגיד לך כמה זמן אתה צריך לקחת את Sovaldi.
לבלוע את הלוח בשלמותו, בלי ללעוס, לשבור או לרסק אותו כיוון שטעמו מריר מאוד. ספר לרופא או לרוקח אם אתה מתקשה לבלוע טבליות.
תמיד יש ליטול את Sovaldi יחד עם תרופות אחרות המשמשות לטיפול בהפטיטיס C.
אם אתה מקיא בתוך שעתיים לאחר נטילת Sovaldi, קח טבליה נוספת. אם אתה מקיא לאחר שעתיים של נטילה, אסור ליטול טבליה נוספת עד המנה הבאה שלך בזמן הנקוב.
מנת יתר מה לעשות אם לקחת יותר מדי סובאלדי
אם אתה לוקח יותר סובאלדי ממה שאתה צריך
אם אתה נוטל בטעות מינון גבוה יותר מהמומלץ, פנה מיד לרופא או למחלקת החירום הקרובה ביותר. קח איתך את הבקבוק המכיל את הטבליות, כך שתוכל להסביר בקלות מה לקחת.
אם שכחת לקחת את סובאלדי
חשוב לא לשכוח כל מנה של התרופה.
אם אתה מתגעגע למנה:
- ואם אתה מבחין בתוך 18 שעות מהזמן שאתה בדרך כלל לוקח את Sovaldi, עליך לקחת את הטאבלט בהקדם האפשרי. לאחר מכן, קח את המנה הבאה בזמן הרגיל.
- ואם אתה מבחין ב -18 שעות או יותר לאחר הזמן שבדרך כלל אתה לוקח את Sovaldi, המתן וקח את המנה הבאה בזמן הרגיל. אין ליטול מנה כפולה (שתי מנות בסמיכות זו לזו).
אל תפסיק לקחת את Sovaldi
אל תפסיק לקחת את התרופה אלא אם כן הרופא שלך אומר לך. חשוב מאוד להשלים את כל הטיפול כדי לתת לתרופות הזדמנות להילחם בזיהום הפטיטיס C.
אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Sovaldi
כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן. בעת נטילת Sovaldi עם ribavirin או peginterferon alfa ו- ribavirin אתה עלול להיתקל באחת או יותר מתופעות הלוואי הבאות:
תופעות לוואי שכיחות מאוד
(עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים)
- חום, צמרמורות, תסמינים דמויי שפעת
- שלשולים, בחילות, הקאות
- קשיי שינה (נדודי שינה)
- מרגיש עייף ומגורה
- כְּאֵב רֹאשׁ
- פריחה, גירוד
- אובדן תיאבון
- מרגיש סחרחורת
- כאבי שרירים וכאבי מפרקים
- קוצר נשימה, שיעול בדיקות דם עשויות להראות:
- ספירת תאי דם אדומים נמוכה (אנמיה); הסימנים עשויים לכלול תחושת עייפות, כאבי ראש, קוצר נשימה במהלך מאמץ גופני
- ספירת תאי דם לבנים נמוכה (נויטרופניה); הסימנים עשויים לכלול יותר זיהומים עם חום וצמרמורות או כאב גרון או כיבים בפה
- ספירת טסיות נמוכה
- שינויים בכבד (מוצגים בכמויות גבוהות יותר של חומר הנקרא בילירובין בדם)
תופעות לוואי שכיחות
(עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים)
- שינויים במצב הרוח, מצב רוח מדוכא, תחושת חרדה והרגשה נסערת
- ראייה מטושטשת
- כאב ראש חמור (מיגרנה), אובדן זיכרון, אובדן ריכוז
- ירידה במשקל
- קוצר נשימה בזמן מאמץ גופני
- כאבי בטן, עצירות, יובש בפה, בעיות עיכול, ריפלוקס חומצי
- נשירת שיער ודילול שיער
- עור יבש
- כאבי גב, התכווצויות שרירים
- כאבים בחזה, תחושת חולשה
- קר (דלקת אף)
- אם אחת מתופעות הלוואי חמורות, דווח לרופא.
דיווח על תופעות לוואי
אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.
תפוגה ושמירה
שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.
אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הבקבוק והקרטון לאחר {EXP}. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.
תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים.
אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.
מה מכיל סובאלדי
- המרכיב הפעיל הוא sofosbuvir. כל טבליה מצופה סרט מכילה 400 מ"ג סופוסבוייר.
- שאר המרכיבים הם
- ליבת הטאבלט: מניטול, תאית מיקרו -גבישית, נתרן קרוסקרמלוזה, סיליקה נטולת מים קולוידאליים, סטריאט מגנזיום.
- סרט ציפוי: פוליוויניל אלכוהול, טיטניום דו חמצני, מקרוגול 3350, טלק, תחמוצת ברזל צהובה.
תיאור המראה של Sovaldi ותכולת החבילה
הטבליות המצופות בסרט הן טבליות צהובות בצורת כמוסה, המופיעות ב" GSI "בצד אחד וב-" 7977 "בצד השני.
כל בקבוק מכיל את חומר ייבוש הסיליקה ג'ל, אשר חייב להישאר בבקבוק כדי להגן על הטבליות.
ניתן להשיג את גדלי האריזה הבאים: קרטונים חיצוניים המכילים בקבוק אחד של 28 טבליות מצופות סרט ו -84 (3 בקבוקים של 28) טבליות מצופות סרט. לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.
עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.
01.0 שם התרופה
טבליות SOVALDI 400 מג מצופות בסרט
▼ תרופה כפופה למעקב נוסף. זה יאפשר זיהוי מהיר של מידע בטיחותי חדש. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות. עיין בסעיף 4.8 למידע על דיווח על תגובות שליליות.
02.0 הרכב איכותי וכמותי
כל טבליה מצופה סרט מכילה 400 מ"ג sofosbuvir.
לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.
03.0 טופס פרמצבטי
טבליה מצופה בסרט.
טבליה מצופה סרט בצורת קפסולה בגודל 20 מ"מ על 9 מ"מ, מוטבעת עם "GSI" בצד אחד ו" 7977 "בצד השני.
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
Sovaldi מסומן בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בהפטיטיס C כרונית (הפטיטיס C כרונית, CHC) במבוגרים (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו- 5.1).
לפעילות ספציפית לגנוטיפ הפטיטיס C (HCV), ראה סעיפים 4.4 ו- 5.1.
04.2 מינון ושיטת הניהול
יש להתחיל ולפקח על טיפול Sovaldi על ידי רופא המנוסה בניהול חולים עם CHC.
מִנוּן
המינון המומלץ הוא טבליה אחת של 400 מ"ג בעל פה אחת ליום עם האוכל (ראה סעיף 5.2).
יש להשתמש ב- Sovaldi בשילוב עם תרופות אחרות. טיפול יחידני בסובאלדי אינו מומלץ (ראה סעיף 5.1). עיין גם בסיכום מאפייני המוצר של מוצרי תרופות המשמשים בשילוב עם Sovaldi. תרופת התרופות המומלצות הניתנות יחד עם Sovaldi ומשך הטיפול לטיפול המשולב מוצגות בטבלה 1.
טבלה 1: תרופת תרופות מומלצות הניתנות יחד עם Sovaldi ומשך הטיפול בטיפול המשולב
* כולל מטופלים שנדבקו בנגיף חיסוני אנושי (HIV).
א לחולים שנדבקו בעבר בגנוטיפ 1 HCV, אין נתונים על השילוב של Sovaldi, ribavirin ו- peginterferon alfa (ראה סעיף 4.4).
ב יש לשקול הארכת משך הטיפול מעבר ל -12 שבועות ועד 24 שבועות, במיוחד עבור תת-קבוצות עם גורם אחד או יותר הקשורים היסטורית בשיעורי תגובה נמוכים לטיפולים מבוססי אינטרפרון (למשל פיברוזיס / שחמת מתקדמת, ריכוזים ויראליים בסיסיים גבוהים , אתניות שחורה, גנוטיפ IL28B שאינו CC CC, חוסר תגובה קודם לטיפול בפגינטרפרון אלפא וריבבירין).
ג ראה אוכלוסיות חולים מיוחדות: חולים הממתינים להשתלת כבד.
המינון של ריבאווירין, המשמש בשילוב עם Sovaldi, מבוסס על משקל הגוף (בעל פה, מחולק לשתי מנות, עם מזון.
למתן טיפול במקביל עם תרופות אנטי ויראליות אחרות הפועלות ישירות ב- HCV, ראה סעיף 4.4.
שינויים במינון
לא מומלץ להפחית את המינון של Sovaldi.
אם נעשה שימוש ב- sofosbuvir בשילוב עם peginterferon alfa והחולה חווה תגובה שלילית חמורה הקשורה לתרופה זו, יש להפחית את המינון של peginterferon alfa או להפסיק את הטיפול. למידע נוסף אודות הפחתת מינון ו / או הפסקת מתן אלפי peginterferon אנא עיין בסיכום מאפייני המוצר של peginterferon alfa.
אם מטופל חווה תגובה שלילית חמורה הקשורה לריבבירין, יש לשנות את מינון הריבבירין או להפסיק את הטיפול במידת הצורך עד שהתגובה השלילית תפתר או חמורה פחות. טבלה 2 מספקת עצות לגבי שינויי המינון והפרעות המינון בהתבסס על ריכוז ההמוגלובין של המטופל ותפקוד הלב.
טבלה 2: ייעוץ לגבי שינויי מינון של ריבאווירין כאשר הוא מנוהל בשילוב עם סובאלדי
לאחר הפסקת הריבווירין עקב חריגות מעבדה או ביטוי קליני, ניתן לנסות לחדש את הריבווירין ב -600 מ"ג ליום ולאחר מכן להגדיל את המינון ל -800 מ"ג ליום. עם זאת, מומלץ להגדיל את מינון הריבבירין עד הערך המקורי שלו (1,000 מ"ג -1,200 מ"ג ליום).
הפסקת הניהול
אם הטיפול בתרופות אחרות המשמשות בשילוב עם Sovaldi מופסק לצמיתות, יש להפסיק גם את הטיפול ב- Sovaldi (ראה סעיף 4.4).
אוכלוסיות חולים מיוחדות
אזרחים ותיקים
אין צורך בהתאמת המינון בחולים קשישים (ראה סעיף 5.2).
ליקוי כלייתי
לא נדרשת התאמת מינון עבור Sovaldi בחולים עם ליקוי כלייתי קל או בינוני. הבטיחות והמינון המתאים של Sovaldi לא נקבעו בחולים עם ליקוי כלייתי חמור (קצב סינון גלומרולרי מוערך [קצב סינון גלומרולרי מוערך, eGFR] 2) או מחלת כליות סופנית (מחלת כליות סופנית, ESRD) הדורשים המודיאליזה (ראה סעיף 5.2).
ספיקת כבד
בחולים עם ליקוי כבד קל, בינוני או חמור (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Class A, B או C) לא נדרשת התאמת מינון עבור Sovaldi (ראה סעיף 5.2). הבטיחות והיעילות של Sovaldi בחולים עם שחמת לא מפוענחת לא נקבעו.
חולים הממתינים להשתלת כבד
יש לקבוע את משך הטיפול בסובאלדי בחולים הממתינים להשתלת כבד על סמך הערכת היתרונות והסיכונים הפוטנציאליים לחולה הבודד (ראה סעיף 5.1).
מקבלי השתלת כבד
Sovaldi בשילוב עם ribavirin מומלץ למשך 24 שבועות אצל משתתפי כבד. מומלץ להתחיל מינון של ריבווירין של 400 מ"ג בעל פה, המחולק לשתי מנות, עם מזון. אם המינון ההתחלתי של ריבאווירין נסבל היטב, ניתן להגדיל את המינון בהדרגה עד למקסימום של 1,000-1,200 מ"ג ליום (1,000 מ"ג לחולים במשקל של פחות מ -75 ק"ג ו -1,200 מ"ג לחולים שמשקלם נמוך מ -75 ק"ג ו -1,200 מ"ג ליום. חולים ששוקלים פחות מ -75 ק"ג). עד 75 ק"ג). אם המינון ההתחלתי של ריבאווירין אינו נסבל היטב, יש להפחית את המינון כפי שצוין קלינית על בסיס רמות המוגלובין (ראה סעיף 5.1).
אוכלוסיית ילדים
הבטיחות והיעילות של Sovaldi בילדים ובני נוער מתחת לגיל 18 טרם נקבעו. אין נתונים זמינים.
שיטת ניהול
הלוח המצופה בסרט מיועד לשימוש אוראלי. יש להנחות את המטופלים לבלוע את הלוח בשלמותו. אסור ללעוס או למעוך את הטבליה המצופה בסרט, שכן לחומר הפעיל יש טעם מר. יש ליטול את הלוח עם האוכל (ראה סעיף 5.2).
יש ליידע את המטופלים כי אם הם מקיאים תוך שעתיים לאחר נטילת טבליה חדשה. אם הם מקיאים יותר משעתיים לאחר נטילת אין צורך במינון נוסף. המלצות אלה מבוססות על קינטיקת הספיגה של sofosbuvir ו- GS-331007, דבר המצביע על כך שרוב המינון נספג תוך שעתיים מינון.
אם מחמיצים מנה וזה קורה תוך 18 שעות ממועד הצריכה הרגיל, יש לייעץ למטופלים לקחת את הלוח בהקדם האפשרי; לאחר מכן יש ליטול את המנה הבאה בזמן הרגיל. אם זה קורה לאחר יותר מ -18 שעות, יש לייעץ למטופלים להמתין ולקחת את המנה הבאה בזמן הרגיל. יש להמליץ למטופלים לא ליטול מנה כפולה.
04.3 התוויות נגד
רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
אזהרות כלליות
סובאלדי אינו מסומן כטיפול חד -פעמי ויש לרשום אותו בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בנגיף הפטיטיס C. סעיף 4.2). עיין בסיכום מאפייני המוצר של תרופות התרופה שנקבעו במשותף לפני תחילת הטיפול בסובאלדי.
ברדיקרדיה קשה וחסימת לב
מקרים של ברדיקרדיה חמורה וחסימת לב נצפו בעת שימוש ב- Sovaldi בשילוב עם דקלינזה ואמיודרון במקביל, עם או בלי תרופות אחרות המפחיתות את קצב הלב. המנגנון לא נקבע.
השימוש בו זמנית באמיודרון הוגבל על ידי ההתפתחות הקלינית של sofosbuvir פלוס אנטי ויראליות (DAA). מקרים יכולים להיות קטלניים, ולכן בחולים שטופלו ב- Sovaldi + Daklinza amiodarone יש להשתמש רק כאשר אין טיפול אלטרנטיבי חלופי. .
אם נחשב צורך במקביל באמיודרון כנדרש, מומלץ לעקוב אחר המטופלים בקפידה עם תחילת הטיפול ב- Sovaldi + Daklinza. יש לעקוב אחר חולים המזוהים כבעל סיכון גבוה לבעיות קצב מוחיות ברדיאריתמיה במשך 48 שעות במסגרת קלינית מתאימה.
בשל מחצית החיים הארוכה של האמיודרון, יש לצפות לניטור הולם גם עבור מטופלים שהפסיקו את הטיפול באמיודרון בחודשים האחרונים ועליהם להתחיל בטיפול בסובאלדי בשילוב עם דקלינזה.
כל החולים המטופלים ב- Sovaldi + Daklinza בשילוב עם amiodarone, עם או בלי תרופות אחרות המפחיתות את קצב הלב, יש להזהיר גם מפני תסמינים של ברדיקרדיה וחסימת לב ולהמליץ לפנות לטיפול רפואי דחוף אם הם מופיעים.
חולים שטופלו בעבר עם דלקת גנוטיפ 1, 4, 5 ו -6
סובאלדי לא נחקר במחקר שלב 3 בחולים שטופלו בעבר עם דלקת גנוטיפ 1, 4, 5 ו -6. משך הטיפול האופטימלי באוכלוסייה זו לא נקבע לכן (ראו גם סעיפים 4.2 ו -5.1).
יש לשקול טיפול בחולים אלה והארכת משך הטיפול בסופוסבויר, פגינטרפרון אלפא וריבבירין מעבר ל -12 שבועות ועד 24 שבועות, במיוחד עבור תת קבוצות עם גורם אחד או יותר הקשורים היסטורית בשיעורי תגובה נמוכים לטיפולים מבוססי אינטרפרון. (פיברוזיס / שחמת מתקדמת, ריכוזים ויראליים בסיסיים גבוהים, אתניות שחורות, גנוטיפ IL28B שאינו CC).
טיפול בחולים עם זיהום גנוטיפ 5 או 6 HCV
הנתונים הקליניים לתמיכה בשימוש ב- Sovaldi בחולים עם זיהום גנוטיפ 5 ו -6 HCV מוגבלים מאוד (ראה סעיף 5.1).
טיפול ללא אינטרפרון לזיהום גנוטיפ 1, 4, 5 ו -6
משטרי Sovaldi נטולי אינטרפרון לחולים שנדבקו בגנוטיפ 1, 4, 5 ו -6 לא הוערכו במחקרים שלב 3 (ראה סעיף 5.1). המשטר האופטימלי ומשך הטיפול לא נקבעו. יש להשתמש במשטרים אלה רק לחולים שאינם סובלים או שאינם כשירים לטיפול באינטרפרון ואשר צריך לטפל בהם בדחיפות.
ניהול בשילוב עם תרופות אנטי ויראליות אחרות עם פעולה ישירה נגד HCV
יש לתת את Sovaldi רק בשילוב עם תרופות אנטי ויראליות אחרות ישירות אם התועלות נחשבות עולות על הסיכונים המבוססים על הנתונים הקיימים. אין נתונים לתמיכה בניהול Sovaldi בשילוב עם telaprevir או boceprevir. ניהול משותף כזה אינו מומלץ (ראה גם סעיף 4.5).
הריון ושימוש בו זמנית בריבבירין
כאשר הסובאלדי משמש בשילוב עם ריבאווירין או פגינטרפרון אלפא / ריבאווירין, נשים בגיל הפריון או בן זוגן הגברי צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול ולתקופה שלאחר הטיפול המומלץ בסיכום מאפייני המוצר של ריבאווירין. עיין בסיכום מאפייני המוצר לריבבירין למידע נוסף.
השתמש עם משרני P-gp עוצמתיים
תרופות שהן מעוררות עוצמתיות של P-גליקופרוטאין (P-gp) במעי (למשל rifampicin, wort St. [Hypericum perforatum], carbamazepine ו- phenytoin) יכולים להפחית באופן משמעותי את ריכוז הפלזמה של sofosbuvir, וכתוצאה מכך השפעה טיפולית מופחתת של Sovaldi. אסור להשתמש בתכשירים אלה עם Sovaldi (ראה סעיף 4.5).
ליקוי כלייתי
בטיחות הסובאלדי לא נקבעה בנבדקים עם ליקוי כלייתי חמור (eGFR 2) או ESRD הדורשים המודיאליזה. המינון המתאים גם לא נקבע. כאשר נעשה שימוש בסובאלדי בשילוב עם ריבאווירין או פגינטרפרון אלפא / ריבאווירין, עיין גם סיכום מאפייני המוצר של ריבאווירין לחולים עם אישור קריאטינין (CrCl)
זיהום משותף של HCV / HBV (נגיף הפטיטיס B)
אין נתונים על השימוש ב- Sovaldi בחולים הנגועים ב- HCV / HBV.
אוכלוסיית ילדים
Sovaldi אינו מומלץ לשימוש בילדים ובני נוער מתחת לגיל 18 מאחר ובטיחות ויעילות לא נקבעו באוכלוסייה זו.
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
Sofosbuvir הוא תרופה נוקלאוטידית. לאחר מתן אוראלי של Sovaldi, sofosbuvir נספג במהירות ועובר מטבוליזם כבד ראשון במעבר כבד וחילוף חומרים מעיים נרחב. המחשוף ההידרוליטי התאי של התרופה המזרזת על ידי אנזימים כגון קרבוקסילסטרז 1 ושלבי הזרחון העוקבים המזרזים על ידי נוקלאוטיד קינאזות גורמים להיווצרותו של האנלוגי הטריפוספט של נוקליאוזיד אורידין, הפעיל מבחינה פרמקולוגית. 331007, האחראי ליותר מ -90% מהחשיפה המערכתית לתרופה נוצר באמצעות מסלולים עוקבים ומקבילים להיווצרות המטבוליט הפעיל. מולקולת האב sofosbuvir מהווה כ -4% מהחשיפה לתרופות מערכתיות (ראה סעיף 5.2) .במחקרים פרמקולוגיים קליניים, סופוסבוייר ו- GS-331007 נבדקו לצורך ניתוח פרמקוקינטי.
Sofosbuvir הוא מצע של טרנספורטר התרופות P-gp וחלבון עמידות לסרטן השד (חלבון עמידות לסרטן השד, BCRP), בניגוד ל- GS-331007. מוצרי תרופות המהווים מעוררים חזקים של P-gp במעי (למשל ריפמפיצין, סנט ג'ון, קרבמזפין ופניטואין) עשויים להפחית את ריכוז הפלזמה של סופוסבויר, וכתוצאה מכך השפעה טיפולית מופחתת של סובאלדי, ולכן אין להשתמש בהם עם סובאלדי (ראה סעיף 4.4).מתן Sovaldi בשילוב עם תרופות המעכבות P-gp ו / או BCRP עשוי להגביר את ריכוז הפלזמה של sofosbuvir מבלי להגדיל את ריכוז הפלזמה של GS-331007; לכן ניתן לתת את Sovaldi בשילוב עם מעכבי P-gp ו / או BCRP. Sofosbuvir ו- GS-331007 אינם מעכבי P-gp ו- BCRP ולכן לא צפויה עלייה בחשיפה לתרופות שהן מצעים של מובילים אלה.
הפעלה מטבולית תאיים של sofosbuvir מתווכת על ידי נתיבי הידרולאז ונוקליאוטיד זרחון, אשר בדרך כלל בעלי זיקה נמוכה ויכולת גבוהה, אשר השפעתם על ידי תרופות רפואיות המנוהלות במקביל אינה סבירה (ראה סעיף 5.2).
אינטראקציות אחרות
האינטראקציות התרופתיות של Sovaldi עם מוצרי תרופות הניתנות לניהול משותף מסוכמות בטבלה 3 (שבה מרווח הביטחון (מרווח ביטחון, CI) ב- 90% מהיחס בין הממוצע הגיאומטרי של הריבועים הפחותים (ממוצע גיאומטרי לפחות ריבועים, GLSM) נשאר בתוך "↔" או היה מעל "↑" או מתחת "↓" ממגבלות השוויון שנקבעו). הטבלה אינה ממצה.
טבלה 3: אינטראקציות בין Sovaldi ומוצרי תרופות אחרים
NA = לא זמין / לא רלוונטי
יחס ממוצע (90% CI) של פרמקוקינטיקה של תרופות הניתנות עם / בלי סופוסבויר ויחס ממוצע של סופוסבויר ו- GS-331007 עם / בלי תרופה הניתנת במקביל. אין השפעה = 1.00
כל מחקרי האינטראקציה נערכו בקרב מתנדבים בריאים
ג השוואה המבוססת על שליטה היסטורית
d מנוהל בשם Atripla
מגבלת ביו -שקילות 80% -125%
f מגבלת שוויון 70% -143%
מוצרי תרופות המהווים מעוררים חזקים של P-gp במעי (ריפמפיצין, סנט ג'ון, קרבמזפין ופניטואין) יכולים להפחית באופן משמעותי את ריכוז הפלזמה של סופוסבויר, וכתוצאה מכך השפעה טיפולית מופחתת. מסיבה זו, sofosbuvir לא צריך להיות שיתוף מנוהל עם מעוררים ידועים של ה- P-gp.
04.6 הריון והנקה
נשים בגיל הפוריות / אמצעי מניעה אצל גברים ונשים
כאשר הסובאלדי משמש בשילוב עם ריבאווירין או פגינטרפרון אלפא / ריבאווירין, יש לנקוט משנה זהירות בכדי להימנע מהריון בחולות ובשותפות של מטופלים זכרים. הוכחו השפעות טרטוגניות ו / או עובריות משמעותיות בכל מיני בעלי החיים שנחשפו לריבבירין (ראה סעיף 4.4). נשים בגיל הפוריות או שותפותיהן הגבריות צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול ולתקופה שלאחר הטיפול כפי שמומלץ בסיכום מאפייני המוצר של ריבבירין. עיין בסיכום מאפייני המוצר לריבבירין למידע נוסף.
הֵרָיוֹן
נתונים על השימוש בסופוסבוייר בנשים בהריון אינם קיימים או מוגבלים (פחות מ -300 הריונות חשופים).
מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות ישירות או עקיפות ביחס לרעילות הרבייה. לא נצפו השפעות על התפתחות העובר בחולדות וארנבות במינונים הגבוהים ביותר שנבדקו. עם זאת, לא ניתן היה לאמוד במדויק את שולי החשיפה שהושגו עבור sofosbuvir בחולדה ביחס לחשיפה בבני אדם במינון הקליני המומלץ (ראה סעיף 5.3).
כאמצעי זהירות, עדיף להימנע משימוש ב- Sovaldi במהלך ההריון.
עם זאת, כאשר משתמשים בריבווירין בשילוב עם סופוסבוייר, ההתוויות הקשורות לשימוש בריבווירין במהלך ההריון חלות (ראו גם סיכום מאפייני המוצר של ריבאווירין).
זמן האכלה
לא ידוע אם sofosbuvir והמטבוליטים שלו מופרשים בחלב האדם.
נתונים פרמקוקינטיים זמינים בבעלי חיים הראו הפרשת מטבוליטים בחלב (לפרטים ראו סעיף 5.3).
לא ניתן לשלול סיכון לתינוקות / תינוקות. לכן אין להשתמש בסובאלדי במהלך ההנקה.
פוריות
אין נתונים על ההשפעה של Sovaldi על פוריות בבני אדם. מחקרים בבעלי חיים אינם מצביעים על השפעות מזיקות על הפוריות.
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
סובאלדי משפיע באופן מתון על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות. יש ליידע את המטופלים כי דיווחו על עייפות, הפרעה בתשומת לב, סחרחורת וראייה מטושטשת במהלך הטיפול בסופסבוביר בשילוב עם פגינטרפרון אלפא וריבבירין (ראה סעיף 4.8).
04.8 תופעות לא רצויות
סיכום פרופיל הבטיחות
במהלך הטיפול ב- sofosbuvir בשילוב עם ribavirin או עם peginterferon alfa ו- ribavirin, התגובות השליליות של התרופות השליליות הנפוצות ביותר היו תואמות את פרופיל הבטיחות הצפוי לטיפול ב- ribavirin ו- peginterferon alfa, ללא תדירות חומרת התגובות או חומרתן. .
הערכת תגובות הלוואי מבוססת על נתונים משולבים מחמישה ניסויים קליניים שלב 3 (מבוקרים ולא מבוקרים).
אחוז הנבדקים שהפסיקו את הטיפול לצמיתות עקב תגובות שליליות היה 1.4% לנבדקים שקיבלו פלסבו, 0.5% לנבדקים שקיבלו sofosbuvir + ribavirin במשך 12 שבועות, 0% לנבדקים שקיבלו sofosbuvir + ribavirin במשך 16 שבועות, 11.1% לנבדקים שקיבלו peginterferon alfa + ribavirin במשך 24 שבועות ו- 2.4% לנבדקים שקיבלו sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin במשך 12 שבועות.
טבלה של תגובות שליליות
סובאלדי נחקר בעיקר בשילוב עם ריבאווירין, עם או בלי אלפא פגינטרפרון.בהקשר זה לא נמצאו תגובות שליליות ספציפיות לתרופות עבור sofosbuvir. התגובות השליליות של התרופות השליליות הנפוצות ביותר בקרב נבדקים המקבלים sofosbuvir ו- ribavirin או sofosbuvir, ribavirin ו- peginterferon alfa הם עייפות, כאבי ראש, בחילות ונדודי שינה.
תגובות התרופות השליליות הבאות דווחו עם sofosbuvir בשילוב עם ribavirin או בשילוב עם peginterferon alfa ו- ribavirin (טבלה 4). תגובות שליליות מפורטות להלן לפי איבר המערכת ולפי תדירות. תדרים מוגדרים כדלקמן: שכיח מאוד (1/10), נפוץ (1/100,
טבלה 4: תגובות שליליות של תרופות שדווחו עם sofosbuvir בשילוב עם ribavirin או עם peginterferon alfa ו- ribavirin.
SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
אוכלוסייה מסוימת אחרת
HIV / HCV זיהום משותף
פרופיל הבטיחות של sofosbuvir ו- ribavirin בנבדקים הנגועים ב- HCV / HIV היה דומה לזה שנצפה בנבדקים חד-פגומים ב- HCV שטופלו ב- sofosbuvir ו- ribavirin במחקרים קליניים שלב 3 (ראה סעיף 5.1).
חולים הממתינים להשתלת כבד
פרופיל הבטיחות של sofosbuvir ו- ribavirin בנבדקים הנגועים ב- HCV לפני השתלת כבד היה דומה לזה שנצפה בנבדקים שטופלו ב- sofosbuvir ו- ribavirin במחקרים קליניים שלב 3 (ראה סעיף 5.1).
מקבלי השתלת כבד
פרופיל הבטיחות של sofosbuvir ו- ribavirin אצל משתתפי כבד עם הפטיטיס C כרונית היה דומה לזה שנצפה בנבדקים שטופלו ב- sofosbuvir ו- ribavirin במחקרים קליניים שלב 3 (ראה סעיף 5.1). במחקר 0126, הפחתת ההמוגלובין במהלך הטיפול הייתה נפוצה מאוד, כאשר 32.5% מהנבדקים (13/40) סבלו מירידה בהמוגלובין לאפואטין ו / או תוצר דם. ב -5 נבדקים (12.5%), תרופות המחקר הופסקו, השתנו או הופסקו עקב תופעות לוואי.
תיאור תגובות שליליות נבחרות
הפרעות בקצב הלב
מקרים של ברדיקרדיה חמורה וחסימת לב נצפו בעת שימוש ב- Sovaldi בשילוב עם דקלינזה ובמקביל עם אמיודרון ו / או תרופות אחרות המפחיתות את קצב הלב (ראה סעיפים 4.4 ו -4.5).
דיווח על חשדות לתגובות שליליות
דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מאחר והוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית:
סוכנות התרופות האיטלקית אתר אינטרנט: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 מנת יתר
המינון המתועד הגבוה ביותר של sofosbuvir היה מנה אחת בלבד של 1,200 מ"ג שניתנה ל -59 נבדקים בריאים. לא נצפו תופעות לוואי ברמת מינון זו במחקר זה ותגובות שליליות היו דומות בתדירות וחומרתן לאלה שדווחו בקבוצות הטיפול בפלסבו ובסופוסבויר 400 מ"ג. ההשפעות של מינונים גבוהים יותר אינן ידועות.
אין תרופה ספציפית למנת יתר של Sovaldi. במקרה של מנת יתר, יש לעקוב אחר המטופל לאיתור סימני רעילות. הטיפול במינון יתר של סובאלדי מורכב מאמצעים תומכים כלליים, כולל ניטור סימנים חיוניים והתבוננות במצבו הקליני של המטופל. ניתן להסיר בהצלחה את המטבוליט הגדול במחזור הדם GS-331007 (53% מיצוי) על ידי המודיאליזה. המודיאליזה של 4 שעות הוסרה 18 % מהמינון שניתן.
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
קבוצה פרמקותרפית: אנטי ויראלים הפועלים ישירות.
קוד ATC: J05AX15.
מנגנון הפעולה
Sofosbuvir הוא מעכב פאן-גנוטיפי של פולימראז RNA תלוי ב- HCV NS5B RNA, שהוא חיוני לשכפול ויראלי. Sofosbuvir הוא תרופת נוקלאוטיד הנתונה למטבוליזם תוך-תאי, המוליד את הטריפוספט האנלוגי הפעיל מבחינה פרמקולוגית (GS-461203), הניתנת לשילוב ב- HCV RNA על ידי פולימראז NS5B ולפעול כמפסק שרשרת. בבדיקה ביוכימית, GS-461203 עיכב את פעילות הפולימראז של NS5B רקומביננטי של גנוטיפים HCV 1b, 2a, 3a ו- 4a עם ערך ריכוז מעכב של 50% (ריכוז מעכב, IC50) בין 0.7 ל 2.6 מיקרומטר. GS-461203 (המטבוליט הפעיל של sofosbuvir) אינו מעכב של פולימראזות DNA ו- RNA אנושיות, ולא מעכב של פולימראז RNA המיטוכונדריאלי.
פעילות אנטי ויראלית
בבדיקות שנערכו עם העתקי HCV, ערכי הריכוז האפקטיביים (ריכוז יעיל, EC50) של sofosbuvir כנגד שכפולים שלמים של גנוטיפים 1a, 1b, 2a, 3a ו- 4a היו בהתאמה 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 ו- 0.04 mcM וערכי EC50 של sofosbuvir נגד שכפולים כימיים 1b המקודדים לגנוטיפים NS5B 2b, 5a או 6a נעים בין 0.014 ל 0.015 מיקרוגרם. ממוצע Sofosbuvir ± SD EC50 כנגד העתקים כימרים המקודדים לרצפי NS5B של מבודדים קליניים היה 0.068 ± 0.024 מיקרוגרם לגנוטיפ 1a (n = 67), 0.11 ± 0.029 מיקרוגרם לגנוטיפ 1b (n = 29), 0.035 ± 0.018 mcM לגנוטיפ 2 (n = 15) ו- 0.085 ± 0.034 mcM לגנוטיפ 3a (n = 106) .בדיקות אלה, פעילות אנטי ויראלית בַּמַבחֵנָה של sofosbuvir נגד גנוטיפים פחות שכיחים 4, 5 ו -6 היה דומה לזה שנצפה בגנוטיפים 1, 2 ו -3.
לנוכחות של 40% בסרום אנושי לא הייתה השפעה על הפעילות נגד HCV של sofosbuvir.
התנגדות
בתרבויות תאים
משכפלים של HCV עם רגישות מופחתת לסופוסבוויר נבחרו בתרביות תאים למספר גנוטיפים, כולל 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ו- 6a. רגישות מופחתת לסופוסבוייר הייתה קשורה להחלפה ראשונית של NS5B S282T בכל הגנוטיפים המשוכפלים שנבדקו.מוטגנזה ספציפית לאתר של החלפת S282T בהעתקים של 8 גנוטיפים העניקה רגישות מופחתת פי 2-18 לסופוסבויר והביאה לירידה ביכולת ההעתקה הנגיפית ב- 89- 99% לעומת טיפוס פראי תוֹאֵם. בניתוחים ביוכימיים, פולימראז NS5B רקומביננטי של גנוטיפים 1b, 2a, 3a ו- 4a המבטאים את החלפת S282T הראה ירידה ברגישות ל- GS-461203 בהשוואה ל- טיפוס פראי כתבים.
בניסויים קליניים
בניתוח מאוחד של 991 נבדקים שקיבלו sofosbuvir במחקרי שלב 3, 226 נבדקים היו זכאים לניתוח התנגדות עקב כישלון וירולוגי או הפסקת תרופה מוקדמת ומכיוון שיש להם רמות HCV. RNA> 1,000 IU / mL. לאחר הבסיס רצפי NS5B היו זמינים עבור 225 מתוך 226 הנבדקים, ונתוני רצף מסיביים התקבלו עבור 221 מהנבדקים הללו (רצף עמוק) (הפסקת מבחן של 1%). החלפת S282T הקשורה לעמידות לסופסבוייר לא זוהתה באף אחד מהנבדקים הללו על ידי רצף מסיבי או רצף אוכלוסיות. החלפת NS5B S282T זוהתה רק בנבדק אחד שקיבל את סובלדי כטיפול יחיד במחקר שלב 2. לנבדק זה היה פחות מ- 1% HCV S282T בתחילת המחקר ופיתח החלפת S282T (> 99%) 4 שבועות לאחר הטיפול, מה שהביא לשינוי פי 13.5 בערך EC50 של sofosbuvir וירידה ביכולת ההעתקה הנגיפית. ההחלפה S282T חזרה טיפוס פראי במהלך 8 השבועות הבאים וכבר לא ניתן היה לזהותו באמצעות רצף מאסיבי 12 שבועות לאחר הטיפול.
במחקרים קליניים שלב 3, זוהו שתי תחליפי NS5B, L159F ו- V321A, בדגימות של נבדקים רבים שנדבקו בגנוטיפ 3, ושחזרו לאחר הטיפול. לא היה שינוי ברגישות הפנוטיפית לסופוסבויר או ריבבירין של המבודדים עם החלפות אלה. החלפות S282R ו- L320F התגלו גם במהלך הטיפול על ידי רצף מאסיבי אצל מושתל עם תגובה חלקית לטיפול. המשמעות הקלינית של ממצאים אלה אינה ידועה.
השפעת פולימורפיזם HCV בסיסי על תוצאות הטיפול
ב -1,292 נבדקים שנכללו במחקרי שלב 3, התקבלו רצפי NS5B בסיסי על ידי רצף אוכלוסיות והחלפת S282T לא נמצאה באף נבדק ברצף הבסיסי הזמין. בניתוח לקביעת ההשפעה של פולימורפיזם בסיסי על תוצאת הטיפול, לא נצפה קשר מובהק סטטיסטית בין נוכחות כל גרסה של HCV NS5B לבין תוצאת הטיפול.
התנגדות צולבת
העתקי HCV המבטאים את החלפת S282T הקשורה לעמידות sofosbuvir היו רגישים לחלוטין לקבוצות אחרות של תרופות נגד HCV. Sofosbuvir נשאר פעיל כנגד תחליפי NS5B L159F ו- L320F הקשורים לעמידות בפני מעכבי נוקלאוזיד אחרים. Sofosbuvir היה פעיל לחלוטין כנגד החלפות הקשורות בהתנגדות לאנטי-ויראלים אחרים הפועלים ישירות עם מנגנוני פעולה שונים, כגון מעכבי NS5B שאינם נוקלאוזיד, מעכבי פרוטאז NS3 ומעכבי NS5A.
יעילות ובטיחות קלינית
יעילותו של sofosbuvir נקבעה בחמישה מחקרי שלב 3 בסך הכל 1,568 נבדקים עם גנוטיפ 1 עד 6 הפטיטיס כרונית C. מחקר אחד נערך בנבדקים נטולי טיפול עם דלקת כרונית גנוטיפ 1, 4, 5 או 6 בשילוב עם peginterferon alfa 2a ו- ribavirin וארבעת המחקרים האחרים נערכו בנבדקים עם הפטיטיס C כרונית של גנוטיפ 2 או 3 בשילוב עם ribavirin, מתוכם אחד בנבדקים שאינם תמימי טיפול, אחד בנבדקים בלתי סובלניים, שאינו כשיר או לא מסכים לטיפול באינטרפרון. , אחד בנבדקים שטופלו בעבר במשטר מבוסס אינטרפרון ואחד בכל הנבדקים, ללא קשר לטיפולם הקודם או יכולתם לקבל טיפול מבוסס אינטרפרון. חולים שנכללו במחקרים אלה פיצו מחלות כבד, כולל שחמת הכבד. מנה של 400 מ"ג פעם ביום. המינון של ריבאווירין א היה 1,000-1,200 מ"ג ליום בהתבסס על משקל הגוף, שניתן בשתי מנות מחולקות, והמינון של פגינטרפרון אלפא 2a, במידת האפשר, היה 180 מיקרוגרם לשבוע. בכל מחקר, משך הטיפול נקבע מראש ואינו תלוי ברמות ה- HCV RNA של הנבדקים (ללא אלגוריתם תלוי תגובה).
ערכי HCV RNA פלזמה נמדדו במחקרים קליניים עם בדיקת COBAS TaqMan HCV (גרסה 2.0), בשימוש עם מערכת High Pure. לבדיקה הייתה גבול תחתון של כימות (גבול תחתון של כימות, LLOQ) של 25 IU / mL. בכל המחקרים, התגובה הווירוולוגית המתמשכת (תגובה וירולוגית מתמשכת, SVR) הייתה נקודת הסיום העיקרית לקביעת שיעור הריפוי של HCV, והוגדרה כרמות HCV RNA מתחת ל- LLOQ 12 שבועות לאחר סיום הטיפול (SVR12).
מחקרים קליניים בנבדקים עם הפטיטיס C כרונית של גנוטיפ 1, 4, 5 ו -6
נבדקים נטולי טיפול - NEUTRINE (מחקר 110)
NEUTRINO היה מחקר פתוח, בעל זרוע אחת שהעריך טיפול בן 12 שבועות בסופוסבויר בשילוב עם peginterferon alfa 2a ו- ribavirin בנבדקים נטולי טיפול עם דלקת גנוטיפ 1, 4, 5 או 6.
לנבדקים המטופלים (n = 327) היה גיל חציוני של 54 שנים (טווח: 19 עד 70); 64% מהנבדקים היו גברים; 79% היו לבנים, 17% שחורים; 14% ממוצא היספני או אמריקאי לטיני; גוף ממוצע מדד המסה היה 29 ק"ג / מ"ר (טווח: 18 עד 56 ק"ג / מ"ר); ל -78% היו רמות HCV RNA בסיסי גדול מ -6 log10 IU / mL; ל -17% היו שחמת; 89% היו עם גנוטיפ 1 HCV ו -11% היו עם גנוטיפ 4, 5 או 6 HCV. טבלה 5 מדווחת על שיעורי תגובה לקבוצת הטיפול ב- sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
טבלה 5: שיעורי התגובה במחקר NEUTRINO
a המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
ב "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים לכישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
שיעורי התגובה של קבוצות משנה שנבחרו מוצגים בטבלה 6.
טבלה 6: אחוזי SVR12 עבור קבוצות משנה נבחרות ב- NEUTRINO
שיעורי SVR12 היו גבוהים באופן דומה בקרב נבדקים עם אלל C / C IL28B [94/95 (99%)] ו- All-C / C (C / T או T / T) [202/232 (87%)] בתחילת המחקר.
27/28 חולים עם זיהום HCV בגנוטיפ 4 השיגו SVR12. רק נושא אחד נגוע בגנוטיפ 5 HCV וכל 6 הנבדקים הגנוטיפ 6 נגועים ב- HCV במחקר זה השיגו SVR12.
מחקרים קליניים בנבדקים עם הפטיטיס C כרונית בגנוטיפ 2 ו -3
מבוגרים נאיביים לטיפול - FISSION (מחקר 1231)
FISSION היה מחקר אקראי, בעל תווית פתוחה, מבוקר פעיל, שהעריך טיפול בן 12 שבועות בסופסבויר וריבבירין בהשוואה לטיפול בן 24 שבועות בפגנטרפרון אלפא 2a וריבבירין בנבדקים נטולי טיפול עם גנוטיפ HCV 2 או 3. המינונים. של ריבווירין ששימשו את sofosbuvir + ribavirin ו- peginterferon alfa 2a + ribavirin היו בהתאמה 1,000-1,200 מ"ג ליום בהתבסס על משקל הגוף ו -800 מ"ג ליום ללא קשר למשקל הגוף. הנבדקים חולקו באקראי 1: 1 ושכבו על ידי שחמת הכבד (נוכחות נגד היעדרות), לגנוטיפ HCV (2 נגד 3) ורמת ה- HCV RNA בסיסית (לעומת ≥6 log10 IU / mL). נבדקים עם גנוטיפ 2 או 3 HCV נרשמו ביחס של כ -1: 3.
לנבדקים המטופלים (n = 499) היה גיל חציוני של 50 שנים (טווח: 19 עד 77); 66% מהנבדקים היו גברים; 87% היו לבנים, 3% שחורים; 14% היו ממוצא היספני או אמריקאי לטיני; מדד מסת הגוף הממוצע היה 28 ק"ג / מ"ר (טווח: 17 עד 52 ק"ג / מ"ר); ל -57% היו רמות HCV RNA בסיסי גבוה מ -6 log10 IU / mL; 20% לקו בשחמת; 72% היו עם גנוטיפ 3 HCV. טבלה 7 דיווחים שיעורי התגובה לקבוצות הטיפול ב- sofosbuvir + ribavirin ו- peginterferon alfa + ribavirin.
טבלה 7: שיעורי התגובה במחקר FISSION
a ניתוח היעילות כולל 3 נבדקים עם זיהום גנוטיפ רקומביננטי 2/1 HCV.
b המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
c "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים לכישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
ההבדל באחוזים הכוללים של SVR12 בין קבוצות הטיפולים בסופוסבויר + ריבאווירין ופגינטרפרון אלפא + ריבאווירין היה 0.3% (95% רווח סמך: -7.5% עד 8.0%) והמחקר עמד בקריטריון שאינו נחיתות מוגדר מראש.
שיעורי התגובה לנבדקים עם שחמת בתחילת המחקר מוצגים בטבלה 8 לפי גנוטיפ HCV.
טבלה 8: שיעורי SVR12 לפי שחמת הגנוטיפ במחקר FISSION
גנוטיפ 3ל. ניתוח היעילות כולל 3 נבדקים עם זיהום גנוטיפ רקומביננטי 2/1 HCV.
מבוגרים חסרי סובלנות, לא כשירים או לא מוכנים לטיפול באינטרפרון - POSITRON (מחקר 107)
POSITRON היה מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שהעריך טיפול בן 12 שבועות בסופסבוביר וריבבירין (n = 207) בהשוואה לפלסבו (n = 71) בחוסר סובלנות, שאינו כשיר או לא מסכים לטיפול באינטרפרון. הנבדקים חולקו באקראי ביחס של 3: 1 ומרובדים על ידי שחמת הכבד (נוכחות נגד הֶעְדֵר).
לנבדקים המטופלים (n = 278) היה גיל חציוני של 54 שנים (טווח: 21 עד 75); 54% מהנבדקים היו גברים; 91% היו לבנים, 5% שחורים; 11% ממוצא היספני או אמריקאי לטיני; מדד מסת הגוף הממוצע היה 28 ק"ג / מ"ר (טווח: 18 עד 53 ק"ג / מ"ר); ל -70% היו רמות HCV RNA בסיסי גבוה מ -6 log10 IU / mL; ל -16% היו שחמת; ל- 49% היו HCV בגנוטיפ 3. האחוז של הנבדקים חסרי סובלנות, שאינם כשירים או לא הסכימו לטיפול באינטרפרון היו 9%, 44%ו -47%, בהתאמה. רוב הנבדקים מעולם לא טופלו ב- "HCV (81.3%). טבלה 9 מדווחת על שיעורי תגובה לקבוצות הטיפול ב- sofosbuvir + ribavirin ובפלסבו.
טבלה 9: שיעורי התגובה במחקר POSITRON
a המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
ב "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים לכישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
אחוז ה- SVR12 בקבוצת sofosbuvir + ribavirin היה מובהק סטטיסטית בהשוואה לפלסבו (p
טבלה 10 מדווחת על ניתוח תת-קבוצות לפי גנוטיפ המבוסס על שחמת הכבד וטיפול באינטרפרון בנבדקים שאינם כשירים, חסרי סובלנות וללא הסכמה.
טבלה 10: אחוזי SVR12 לפי קבוצות משנה שנבחרו בגנוטיפ במחקר POSITRON
מבוגרים שטופלו בעבר - FUSION (מחקר 108)
FUSION היה מחקר אקראי, כפול סמיות, שהעריך 12 או 16 שבועות של טיפול בסופוסבויר וריבבירין בנבדקים שלא השיגו SVR עם טיפול קודם מבוסס אינטרפרון (חוזר או שאינו מגיב).) הנבדקים חולקו באקראי ביחס של 1: 1 ושכבו על ידי שחמת הכבד (נוכחות נגד היעדרות) וגנוטיפ HCV (2 נגד 3).
לנבדקים המטופלים (n = 201) היה גיל חציוני של 56 שנים (טווח: 24 עד 70); 70% מהנבדקים היו גברים; 87% היו לבנים, 3% שחורים; 9% היו ממוצא היספני או אמריקאי לטיני; מדד מסת הגוף הממוצע היה 29 ק"ג / מ"ר (טווח: 19 עד 44 ק"ג / מ"ר); ל -73% היו רמות HCV RNA בסיסי גבוה מ -6 log10 IU / mL; ל- 34% היו שחמת; ל- 63% היו גנוטיפ 3 של HCV; ל- 75% היו טבלה 11 מדווחת על שיעורי תגובה לקבוצות הטיפול ב- sofosbuvir + ribavirin במשך 12 שבועות ו -16 שבועות.
טבלה 11: שיעורי התגובה במחקר FUSION
a ניתוח היעילות כולל 6 נבדקים עם זיהום גנוטיפ רקומביננטי 2/1 HCV.
b המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
c "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים לכישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
טבלה 12 מדווחת על ניתוח תת-קבוצות לפי גנוטיפ מבחינת שחמת ותגובה לטיפול קודם ב- HCV.
טבלה 12: אחוזי SVR12 לפי קבוצות משנה שנבחרו בגנוטיפ במחקר FUSION
מבוגרים נטולי טיפול וטופלו בעבר - VALENCE (מחקר 133)
VALENCE היה מחקר שלב 3 שהעריך sofosbuvir בשילוב עם ריבווירין המבוסס על משקל לטיפול בזיהום גנוטיפ 2 או 3 ב- HCV בנבדקים נטולי טיפול או בנבדקים שלא השיגו SVR עם טיפול קודם מבוסס אינטרפרון, כולל נבדקים עם פיצוי. המחקר כלל השוואה ישירה של sofosbuvir ו- ribavirin לעומת פלצבו במשך 12 שבועות. בהתבסס על הנתונים המתגלים, המחקר לא בוצע עוד באופן עיוור וכל הנבדקים עם גנוטיפ 2 של HCV המשיכו לקבל sofosbuvir ו- ribavirin. במשך 12 שבועות, בעוד שהטיפול בנבדקים עם גנוטיפ 3 ל- HCV הוארך ל -24 שבועות. 11 נבדקים עם גנוטיפ 3 של HCV כבר סיימו טיפול עם 12 שבועות עם סופוסבויר וריבבירין בזמן השינוי.
לנבדקים המטופלים (n = 419) היה גיל חציוני של 51 שנים (טווח: 19 עד 74); 60% מהנבדקים היו גברים; מדד מסת הגוף החציוני היה 25 ק"ג / מ"ר (טווח: בין 17 ל -44 ק"ג / מ"ר); רמת הממוצע הבסיסית של HCV RNA הייתה 6.4 log10 IU / mL; 21% סבלו משחמת הכבד; 78% היו עם גנוטיפ 3 HCV; 65% כבר דיווחו על הישנות. טבלה 13 מדווחת על שיעורי התגובה לקבוצות הטיפול ב- sofosbuvir + ribavirin למשך 12 שבועות ו -24 שבועות.
נבדקים שקיבלו פלסבו לא נכללו בטבלאות, שכן אף אחד מהם לא השיג SVR12.
טבלה 13: שיעורי התגובה במחקר VALENCE
a המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
ב "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים של כישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
טבלה 14 מדווחת על ניתוח תת-קבוצות לפי גנוטיפ מבחינת שחמת וחשיפה לטיפול קודם נגד HCV.
טבלה 14: אחוזי SVR12 לפי קבוצות משנה שנבחרו בגנוטיפ במחקר VALENCE
התאמה SVR12-SVR24
ההתאמה בין SVR12 ל- SVR24 (SVR 24 שבועות לאחר סיום הטיפול) לאחר טיפול ב- sofosbuvir בשילוב עם ribavirin או ribavirin ואינטרפרון מפוגל מגלה ערך ניבוי חיובי של 99% וערך ניבוי שלילי של 99%.
יעילות ובטיחות קלינית באוכלוסיות מיוחדות
חולים עם זיהום משותף עם HCV / HIV-PHOTON-1 (מחקר 123)
Sofosbuvir הוערך במחקר קליני פתוח כדי לקבוע את היעילות והבטיחות הקלינית של 12 או 24 שבועות של טיפול ב- sofosbuvir ו- ribavirin בנבדקים עם גנוטיפ 1, 2 או 3 הפטיטיס C כרונית ונדבקו יחד ב- HIV-1. עם גנוטיפים 2 ו -3 היו נאיביים לטיפול או שטופלו בעבר, בעוד שנבדקים עם גנוטיפ 1 היו טיפולים נאיבים קודם לכן. משך הטיפול היה 12 שבועות בנבדקים נטולי טיפול הנגועים ב- HIV-1. גנוטיפ 2 או 3 של HCV ו -24 שבועות ב נבדקים שטופלו בעבר, נגועים בגנוטיפ 3 של HCV, וכן בנבדקים עם זיהום בגנוטיפ 1. HCV הנבדקים קיבלו 400 מ"ג sofosbuvir ו ribavirin מדי יום על בסיס משקל הגוף (1,000 מ"ג לנבדקים במשקל של פחות מ- 75 ק"ג או 1,200 מ"ג לנבדקים במשקל 75 הנבדקים לא עברו טיפול אנטי -טרו -ויראלי והיו להם ספירת תאים ו- CD4 + גדול מ -500 תאים / mm3, או שהיו לו דיכוי וירולוגי של HIV-1 ומספר תאים CD4 + גדול מ- 200 תאים / mm3. 95% מהחולים קיבלו טיפול אנטי -טרו -ויראלי בעת ההרשמה למחקר. נתונים ראשוניים ל- SVR12 זמינים עבור 210 נבדקים.
טבלה 15 מציגה שיעורי תגובה לפי גנוטיפ וחשיפה לטיפול קודם ב- HCV.
טבלה 15: שיעורי התגובה במחקר PHOTON-1
a המכנה להישנות הוא מספר הנבדקים עם HCV RNA
ב "אחר" כולל נבדקים שלא השיגו SVR12 ולא עמדו בקריטריונים של כישלון וירולוגי (למשל אבדו עקב מעקב).
טבלה 16 מדווחת על ניתוח תת -קבוצות לפי גנוטיפ מבחינת שחמת הכבד.
טבלה 16: אחוזי SVR12 לפי קבוצות משנה שנבחרו בגנוטיפ במחקר PHOTON-1
NT = טיפול נאיבי; PT = טופל בעבר.
חולים הממתינים להשתלת כבד - מחקר 2025
Sofosbuvir נחקרה בנבדקים הנגועים ב- HCV הממתינים להשתלת כבד במחקר קליני בעל תווית פתוחה כדי לקבוע את בטיחותם ויעילותם של sofosbuvir ו- ribavirin הניתנים לפני ההשתלה למניעת הדבקה חוזרת של HCV לאחר ההשתלה. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה לאחר -תגובה וירולוגית להשתלת (תגובה וירולוגית לאחר ההשתלה, pTVR, HCV RNA טבלה 17: תגובה וירולוגית לאחר ההשתלה בנבדקים עם HCV RNA a הנושאים שניתן להעריך הם, בהגדרה, אלה שהגיעו למרווח התצפית שצוין בזמן הניתוח המקדים. b pTVR: תגובה וירולוגית לאחר ההשתלה (HCV RNA
בחולים שהפסיקו את הטיפול לאחר 24 שבועות, על פי הפרוטוקול, שיעור ההישנות היה 15/11. מקבלי השתלת כבד - מחקר 0126 Sofosbuvir נחקר במחקר קליני פתוח כדי לקבוע את הבטיחות והיעילות של 24 שבועות של טיפול ב- sofosbuvir ו- ribavirin בקרב משתתפי כבד עם הפטיטיס C הכרונית. הנבדקים הזכאים היו בני 18 ומעלה ועברו השתלת כבד 6. עד 150 חודשים לפני ההקרנה. לנבדקים היו HCV RNA ≥104 IU / mL בהקרנה ותיעדו עדויות לזיהום HCV כרוני לפני ההשתלה. המינון ההתחלתי של ריבאווירין היה 400 מ"ג, מחולק לשתי מנות יומיות. אם הנבדקים שמרו על רמות המוגלובין ≥ 12 גרם / ד"ל, מינון הריבבירין עלה במרווחי שבועות 2, 4 ועד 4 שבועות עד שהגיע המינון המתאים על בסיס משקל הגוף (1,000 מ"ג ליום בנבדקים במשקל של פחות מ -75 ק"ג, 1,200 מ"ג ליום בנבדקים. במשקל 75 ק"ג ומעלה) המינון החציוני של ריבאווירין היה 600 מ"ג -800 מ"ג ליום לכל מחיצה. רעמה 4-24. נרשמו ארבעים נבדקים (33 עם זיהום HCV בגנוטיפ 1, 6 עם זיהום HCV בגנוטיפ 3 ואחד עם זיהום HCV בגנוטיפ 4), כאשר 35 מתוכם טיפול קודם מבוסס אינטרפרון נכשל בעוד 16 מהם סבלו משחמת. 28 מתוך 40 נבדקים (70%) השיגו SVR12: 22/33 (73%) עם דלקת HCV בגנוטיפ 1, 6/6 (100%) עם דלקת גנוטיפ 3 ו- 0/1 HCV (0%) שנדבקו בגנוטיפ HCV 4. כל הנבדקים שהשיגו SVR12 השיגו SVR24 ו- SVR48. סקירה כללית של התוצאות לפי משטר הטיפול ומשך הטיפול, השוואה בין מחקרים הטבלאות הבאות (טבלה 18 עד טבלה 21) מציגות נתוני מינון ממחקרי שלב 2 ושלב 3 כדי לסייע לרופאים לקבוע את המשטר הטוב ביותר עבור מטופלים בודדים. טבלה 18: תוצאות לפי משטר טיפולי ומשך טיפול, השוואה בין מחקרים בזיהום HCV גנוטיפ 1 n = מספר הנבדקים עם תגובת SVR12; N = מספר הנבדקים הכולל לקבוצה. א לחולים שטופלו בעבר בזיהום גנוטיפ 1 של HCV, אין נתונים על השילוב של סופוסבויר, פגינטרפרון אלפא וריבבירין. יש לשקול טיפול בחולים אלה והארכת משך הטיפול בסופוסבויר. פגנטרפרון אלפא וריבבירין מעבר ל -12 שבועות. ועד 24 שבועות, במיוחד עבור תת-קבוצות עם גורם אחד או יותר הקשורים היסטורית בשיעורי תגובה נמוכים לטיפולים מבוססי אינטרפרון (חוסר תגובה קודם לטיפול בפגינטרפרון אלפא וריבבירין, פיברוזיס / שחמת מתקדמת, ריכוזים ויראליים בסיסיים גבוהים, אתניות שחורה, גנוטיפ שאינו CC IL28B). ב מחקרי חקר או שלב 2. יש לפרש את התוצאות בזהירות, מכיוון שמספר הנבדקים קטן ושיעורי SVR יכולים להיות מושפעים מבחירת המטופל. c נתוני סיכום משני המחקרים. טבלה 19: תוצאות לפי משטר טיפולי ומשך טיפול, השוואה בין מחקרים בזיהום HCV גנוטיפ 2 n = מספר הנבדקים עם תגובת SVR12; N = מספר הנבדקים הכולל לקבוצה. a נתונים אלה הם ראשוניים. ב מחקרי חקר או שלב 2. יש לפרש את התוצאות בזהירות, מכיוון שמספר הנבדקים קטן ושיעורי SVR יכולים להיות מושפעים מבחירת המטופל. במחקר ELECTRON (N = 11), משך הטיפול ב- peginterferon alfa בשילוב עם sofosbuvir + ribavirin נע בין 4 ל -12 שבועות. ג בשני המחקרים הללו, כל החולים לא היו שחמתיים. טבלה 20: תוצאות לפי משטר טיפולי ומשך טיפול, השוואה בין מחקרים בזיהום HCV בגנוטיפ 3 n = מספר הנבדקים עם תגובת SVR12; N = מספר הנבדקים הכולל לקבוצה. a נתונים אלה הם ראשוניים. ב מחקרי חקר או שלב 2. יש לפרש את התוצאות בזהירות, מכיוון שמספר הנבדקים קטן ושיעורי SVR יכולים להיות מושפעים מבחירת המטופל. במחקר ELECTRON (N = 11), משך הטיפול ב- peginterferon alfa בשילוב עם sofosbuvir + ribavirin נע בין 4 ל -12 שבועות. ג. בשני המחקרים הללו, כל החולים לא היו שחמתיים. טבלה 21: תוצאות לפי משטר טיפולי ומשך טיפול, השוואת מחקרים בזיהום גנוטיפ 4, 5 או 6 n = מספר הנבדקים עם תגובת SVR12; N = מספר הנבדקים הכולל לקבוצה. אוכלוסיית ילדים סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים עם sofosbuvir באחת או יותר מקבוצות משנה של אוכלוסיות הילדים לטיפול בהפטיטיס C כרונית (ראו סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים). Sofosbuvir הוא תרופה נוקלאוטידית אשר עוברת חילוף חומרים נרחב. המטבוליט הפעיל נוצר בהפטוציטים ואינו נצפה בפלזמה. המטבוליט העיקרי (> 90%), GS-331007, אינו פעיל ונוצר באמצעות מסלולים עוקבים ומקבילים להיווצרות המטבוליט הפעיל. קְלִיטָה התכונות הפרמקוקינטיות של sofosbuvir והמטבוליט העיקרי במחזור הדם GS-331007 נקבעו בנבדקים בריאים ובנבדקים עם הפטיטיס C. לאחר מתן אוראלי, sofosbuvir נספג במהירות וריכוזי שיא בפלזמה נצפו-0.5-2 שעות לאחר הטיפול, ללא קשר לרמת המינון. ריכוז השיא של פלזמה של GS-331007 נצפה שעתיים עד 4 שעות לאחר הטיפול. בהתבסס על הניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה של גנוטיפ 1 עד 6 נבדקים נגועים ב- HCV (n = 986), AUC0-24 במצב יציב של sofosbuvir ו- GS-331007 היה 1,010 ng • h / mL ו- 7,200 ng • h / mL. בהשוואה לנבדקים בריאים (n = 284), AUC0-24 של sofosbuvir ו- GS-331007 היה גבוה ב -57% ו -39% נמוך יותר, בהתאמה, בנבדקים הנגועים ב- HCV. השפעות צריכת המזון בהשוואה לצום, מתן מנה אחת של סופוסבויר עם ארוחה עתירת שומנים סטנדרטית האט את קצב הספיגה של סופסבויר. לא השתנה בנוכחות ארוחה עתירת שומן. הפצה Sofosbuvir אינו מצע למעברי ספיגה בכבד, האניון האורגני המוביל פוליפפטיד (פוליפטיד המוביל אניון אורגני, OATP) 1B1 או 1B3 ומשאית הקטיון האורגני (טרנספורטר קטיונים אורגני, OCT) 1. למרות שהוא כפוף להפרשה צינרית פעילה, GS-331007 אינו מצע של מובלי כליות כגון טרנספורטר אניון אורגני (טרנספורטר אניון אורגני, OAT) 1 או 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP או MATE1. Sofosbuvir ו- GS-331007 אינם מעכבים של מובילי התרופות P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ו- OCT1. GS-331007 אינו מעכב של OAT1, OCT2 ו- MATE1. Sofosbuvir נקשר כ -85% לחלבוני פלזמה אנושיים (נתונים לשעבר vivo) והכריכה אינה תלויה בריכוז התרופות בטווח של 1 מק"ג / מ"ל עד 20 מק"ג / מ"ל. קשירת החלבון של GS -331007 בפלזמה אנושית הייתה מינימלית. לאחר מנה יחידה של 400 מ"ג של [14C] -סופוסבויר בנבדקים בריאים, היחס בין דם לפלזמה של רדיואקטיביות של 14C היה כ -0.7. ביו טרנספורמציה סופוסבויר מתרחש באופן נרחב בכבד ליצירת הטריפוספט האנלוגי של נוקלאוזיד אנלוגי. מחשוף הפוספורמידט על ידי חלבון HINT1 (חלבון מחייב נוקלאוטיד היסטדידין שלישי 1) ואחריו זרחון על ידי מסלול הביוסינתזה של נוקלאוטיד פירימידין. דפוספורילציה גורמת להיווצרות מטבוליט הנוקלאוזיד GS-331007, שאינו ניתן לזרון מחדש ביעילות ואין לו פעילות אנטי-HCV. בַּמַבחֵנָה. Sofosbuvir ו- GS-331007 אינם מצעים או מעכבים של האנזימים UGT1A1 או CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ו- CYP2D6. לאחר מנה אחת אוראלית של 400 מ"ג של [14C] -סופוסבוייר, סופוסבוויר ו- GS-331007 היו אחראים בהתאמה לכ -4% ו -90% מהחשיפה המערכתית הקשורה לתרופות (סכום AUC המותאם למשקל של סופוסבויר ומטבוליטים שלו ). חיסול לאחר מנה אחת אוראלית של 400 מ"ג של [14C] -סופוסבוויר, ההחלמה הממוצעת הכוללת הכוללת הייתה גדולה מ- 92%וכללה כ- 80%, 14%ו -2.5%, בהתאמה, התאוששות בשתן. בצואה ובאוויר נושף. רוב המינון של סופוסבויר ששוחזר בשתן היה GS-331007 (78%), בעוד ש -3.5% התאוששו כסופוסבויר. נתונים אלה מצביעים על כך שפינוי הכליות הוא דרך החיסול העיקרית של GS-331007 וכי אחוז גבוה מופרש באופן פעיל. מחצית מחצית החיים הסופניים של sofosbuvir ו- GS-331007 היו 0.4 ו -27 שעות, בהתאמה. לינאריות / לא ליניאריות ליניאריות המינון של sofosbuvir והמטבוליט העיקרי שלה, GS-331007, נקבעה בנבדקים בריאים בצום. AUC של sofosbuvir ו- GS-331007 הם כמעט מידתיים במינון בטווח של 200 מ"ג עד 400 מ"ג. תכונות פרמקוקינטיות באוכלוסיות מסוימות מגדר ואתני לא נמצאו הבדלים פרמקוקינטיים רלוונטיים מבחינה קלינית בשל מין או מוצא אתני עבור sofosbuvir ו- GS-331007. אזרחים ותיקים ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסייה בנבדקים הנגועים ב- HCV הראה כי בקבוצת הגילאים שנותחו (19-75 שנים), לגיל לא הייתה השפעה קלינית רלוונטית על sofosbuvir וחשיפה ל- GS-331007.מחקרים קליניים שנערכו עם sofosbuvir כללו 65 נבדקים בני 65 ומעלה. שיעורי התגובה שנצפו בנבדקים מעל גיל 65 היו דומים לאלה של הנבדקים הצעירים יותר בכל קבוצות הטיפול. ליקוי כלייתי פרמקוקינטיקה של Sofosbuvir נחקרה בנבדקים שליליים ב- HCV עם מתון (eGFR ≥50 ו -2), בינוני (eGFR ≥30 ו -2) וחמורה (eGFR 2) בכליות ובנבדקים עם ESRD וצורך בהמודיאליזה לאחר מנה אחת. מ"ג sofosbuvir. בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כלייתי תקין (eGFR> 80 מ"ל / דקה / 1.73 מ"ר), sofosbuvir AUC0-inf היה 61%, 107% ו -171% גבוה יותר בליקוי בכליות קל, בהתאמה. בינוני וחמור, בעוד AUC0 inf של GS-331007 היה גבוה ב -55%, 88% ו -451%. בנבדקים עם ESRD, בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כלייתי תקין, AUC0-inf של sofosbuvir היה גבוה ב -28% כאשר sofosbuvir ניתנה שעה אחת לפני המודיאליזה ו -60% יותר כאשר sofosbuvir ניתנה שעה אחת לאחר המודיאליזה. זה לא היה אפשרי לקבוע באופן מהימן את ה- AUC0-inf של GS-331007 בנבדקים עם ESRD. עם זאת, הנתונים מצביעים על חשיפה גבוהה פי 10 ופי 20 לפחות ל- GS-331007 בנבדקים עם ESRD בהשוואה לנבדקים בריאים כאשר Sovaldi ניתנה שעה אחת לפני או שעה לאחר המודיאליזה, בהתאמה. על ידי המודיאליזה אפשר להסיר בהצלחה (53% מיצוי) את המטבוליט העיקרי במחזור הדם GS-331007. "המודיאליזה" של 4 שעות הסירה כ -18% מהמינון שניתן. אין צורך בהתאמת מינון בחולים עם ליקוי כלייתי קל או בינוני. בטיחות הסובאלדי לא נקבעה בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או ESRD (ראה סעיף 4.4 ). ספיקת כבד פרמקוקינטיקה של Sofosbuvir נחקרה לאחר מתן 400 מ"ג sofosbuvir למשך 7 ימים בחולים עם זיהום HCV ופגיעה בכבד בינונית או חמורה (CPT Class B ו- C). בהשוואה לנבדקים עם תפקוד כבד תקין, AUC0-24 של sofosbuvir היה גבוה ב -126% ו -143% בפגיעה בכבד בינונית וחמורה, בהתאמה, בעוד GS-331007 AUC0-24 היה גבוה מ -18% ו -9%. ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסייה בנבדקים נגועים ב- HCV הראה כי לשחמת לא הייתה השפעה קלינית רלוונטית על סופוסבויר וחשיפה ל- GS-331007. לא מומלץ להתאים מינון לחולים עם ליקוי כבד קל, בינוני או חמור (ראה סעיף 4.2). אוכלוסיית ילדים הפרמקוקינטיקה של sofosbuvir ו- GS-331007 בחולים ילדים לא הוקמה (ראה סעיף 4.2). קשר פרמקוקינטי (איזה) / פרמקודינמי (איזה) הוכח כי היעילות, במונחים של תגובה וירולוגית מהירה, מתואמת עם חשיפה לסופסבוייר וכן ל- GS-331007. עם זאת, לא הוכח כי ישויות אלה מהוות סמנים פונדקאים כלליים ליעילות (SVR12) במינון הטיפולי של 400 מ"ג. במחקרי טוקסיקולוגיה של מנה חוזרת בחולדות וכלבים, מינונים גבוהים של תערובת דיאסטרואיזומרית 1: 1 גרמו לתופעות שליליות של הכבד (הכלב) והלב (חולדה) ותגובות במערכת העיכול (כלב). לא ניתן היה לזהות חשיפה לסופסבוייר במחקרי מכרסמים כנראה בשל פעילות האסטראז הגבוהה; עם זאת, החשיפה למטבוליט העיקרי GS-331007 במינון השלילי הייתה גבוהה פי 29 (חולדה) ו 123 פעמים (כלב) מהחשיפה הקלינית ב- 400 מ"ג סופוסבויר. ממצאי כבד ולב לא נצפו במחקרי רעילות כרונית בחשיפות פי 9 (חולדה) ופי 27 (כלב) מהחשיפה הקלינית. Sofosbuvir לא היה גנוטוקסי בסדרת בדיקות בַּמַבחֵנָה אוֹ in vivo כולל מוטגניות חיידקית, סטייה כרומוזומלית עם לימפוציטים בדם היקפיים ובדיקת מיקרו -גרעין עכבר in vivo. מחקרי סרטן בעכברים ובחולדות לא מצביעים על פוטנציאל מסרטן של sofosbuvir הניתן במינונים של עד 600 מ"ג / ק"ג ליום בעכברים וב- 750 מ"ג / ק"ג ליום בחולדות. החשיפה ל- GS-331007 במחקרים אלה הייתה גבוהה פי 30 (עכבר) ופי 15 (חולדה) מהחשיפה הקלינית ב- 400 מ"ג סופוסבויר. לסופוסבוויר לא הייתה השפעה על כדאיות העובר או על פוריות החולדות ולא הייתה טרטוגנית במחקרים התפתחותיים בחולדות וארנבות. בחולדה לא דווחו השפעות שליליות על התנהגות, רבייה או התפתחות צאצאים. במחקרי ארנבים, החשיפה לסופוסבוייר הייתה פי 9 מהחשיפה הקלינית הצפויה. לא ניתן לקבוע את החשיפה לסופסבוייר במחקרי חולדות אך שולי החשיפה המבוססים על המטבוליט האנושי העיקרי נעים בין 8 ל -28 פעמים החשיפה הקלינית ב -400 מ"ג סופוסבויר. חומר שמקורו ב- Sofosbuvir הועבר על פני השליה בחולדות בהריון ולחלב של חולדות מניקות. ליבת הטאבלט מניטול (E421) תאית מיקרו -גבישית (E460 (i)) מיג נתרן סיליקה נטולת מים קולוידאליים (E551) מגנזיום סטארט (E470b) סרט ציפוי אלכוהול פוליוויניל (E1203) דו תחמוצת טיטניום (E171) מקרוגול 3350 (E1521) טלק (E553b) תחמוצת ברזל צהובה (E172) לא רלוונטי. 3 שנים. תרופה זו אינה דורשת תנאי אחסון מיוחדים. טבליות Sovaldi זמינות בבקבוקי פוליאתילן (HDPE) בצפיפות גבוהה עם סגירה עמידה בפני ילדים, המכילות 28 טבליות מצופות סרט עם חומר לייבוש סיליקה ג'ל וספירלת פוליאסטר. ניתן להשיג את גדלי האריזה הבאים: קרטונים חיצוניים המכילים בקבוק אחד של 28 טבליות מצופות סרט וקרטונים חיצוניים המכילים 84 (3 בקבוקים של 28) טבליות מצופות סרט. לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק. יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות. חברת גלעד מדעים בינלאומית בע"מ קיימברידג ' CB21 6GT בְּרִיטַנִיָה האיחוד האירופי/1/13/894/001 043196017 האיחוד האירופי/1/13/894/002 043196029 תאריך האישור הראשון: 16 בינואר 2014 10/2015
שבוע 12 לאחר ההשתלה (pTVR) ב
תגובה וירולוגית בנושאים הניתנים להערכה 23/37 (62%)
אוכלוסיית המטופלים (מספר המחקר / שם) תכנית / משך הזמן תת קבוצה אחוזי SVR12 (n / N) טיפול תמים (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 90% (262/292) גנוטיפ 1 א 92% (206/225) גנוטיפ 1 ב 83% (55/66) לא שחמת 93% (253/273) Cirrhotic 80% (43/54) טיפול תמים ונגוע ב- HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 שבועות גלוֹבָּלִי 76% (87/114) גנוטיפ 1 א 82% (74/90) גנוטיפ 1 ב 54% (13/24) לא שחמת 77% (84/109) Cirrhotic 60% (3/5) טיפול תמים (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 שבועות גלובלק 65% (104/159) גנוטיפ 1ac 69% (84/121) גנוטיפ 1bc 53% (20/38) לא שמירתית 68% (100/148)
חיידקי 36% (4/11)
אוכלוסיית המטופלים (מספר המחקר / שם) תכנית / משך הזמן תת קבוצה אחוזי SVR12 (n / N) טיפול תמים (FISSION) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 95% (69/73) לא שחמת 97% (59/61) Cirrhotic 83% (10/12) לא סובלני, לא כשיר או לא מוכן לטיפול באינטרפרון (POSITRON) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 93% (101/109) לא שחמת 92% (85/92) Cirrhotic 94% (16/17) טופל בעבר (FUSION) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 82% (32/39) לא שחמת 90% (26/29) Cirrhotic 60% (6/10) טיפול תמים (VALENCE) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 97% (31/32) לא שחמת 97% (29/30) Cirrhotic 100% (2/2) טופל בעבר (VALENCE) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 90% (37/41) לא שחמת 91% (30/33) Cirrhotic 88% (7/8) טופל בעבר (FUSION) SOF + RBV 16 שבועות גלוֹבָּלִי 89% (31/35) לא שחמת 92% (24/26) Cirrhotic 78% (7/9) טיפול תמים ונגוע ב- HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 88% (23/26) לא שחמת 88% (22/25) Cirrhotic 100% (1/1) טופל בעבר ונדבק ב- HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 שבועות גלובלאה 93% (14/15) לא שחמת הכבד 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) טיפול נאיבי (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 96% (25/26) ג טופל בעבר (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 96% (22/23) לא שחמת 100% (9/9)
Cirrhotic 93% (13/14)
אוכלוסיית המטופלים (מספר המחקר / שם) תכנית / משך הזמן תת קבוצה אחוזי SVR12 (n / N) טיפול תמים (FISSION) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 56% (102/183) לא שחמת 61% (89/145) Cirrhotic 34% (13/38) לא סובלני, לא כשיר או לא מוכן לטיפול באינטרפרון (POSITRON) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 61% (60/98) לא שחמת 68% (57/84) Cirrhotic 21% (3/14) טופל בעבר (FUSION) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 30% (19/64) לא שחמת 37% (14/38) Cirrhotic 19% (5/26) טופל בעבר (FUSION) SOF + RBV 16 שבועות גלוֹבָּלִי 62% (39/63) לא שחמת 63% (25/40) Cirrhotic 61% (14/23) טיפול תמים (VALENCE) SOF + RBV 24 שבועות גלוֹבָּלִי 93% (98/105) לא שחמת 94% (86/92) Cirrhotic 92% (12/13) טופל בעבר (VALENCE) SOF + RBV 24 שבועות גלוֹבָּלִי 77% (112/145) לא שחמת 85% (85/100) Cirrhotic 60% (27/45) טיפול תמים ונגוע ב- HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 67% (28/42) לא שחמת 67% (24/36) Cirrhotic 67% (4/6) טופל בעבר ונגוע ב- HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 שבועות גלובלאה 92% (12/13) לא שחמת הכבד 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) טיפול נאיבי (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלובלק 97% (38/39) טופל בעבר (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 83% (20/24) לא שחמת 83% (10/12)
Cirrhotic 83% (10/12)
אוכלוסיית המטופלים (מספר המחקר / שם) תכנית / משך הזמן תת קבוצה אחוזי SVR12 (n / N) טיפול תמים (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 שבועות גלוֹבָּלִי 97% (34/35) לא שחמת 100% (33/33)
Cirrhotic 50% (1/2)
05.2 תכונות פרמקוקינטיות
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
06.2 חוסר התאמה
06.3 תקופת תוקף
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
06.6 הוראות שימוש וטיפול
מחזיק רשות השיווק 07.0
08.0 מספר אישור השיווק
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
10.0 תאריך עיון הטקסט
11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי
12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות.