אווסטין - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף ואחסון

רכיבים פעילים: Bevacizumab

רכז Avastin 25 מ"ג / מ"ל ​​לתמיסת עירוי

מדוע משתמשים באווסטין? לשם מה זה?

אווסטין מכיל את החומר הפעיל bevacizumab, נוגדן חד שבטי הומאני (באופן כללי, נוגדנים הם סוג של חלבון המיוצר בדרך כלל על ידי המערכת החיסונית כדי לסייע לגוף להתגונן מפני זיהומים וסרטן).

Bevacizumab נקשר באופן סלקטיבי לחלבון שנקרא 'גורם גדילה אנדותל וסקולרי אנושי' (VEGF), הנמצא בציפוי הדם וכלי הלימפה של הגוף. חלבון VEGF קובע את צמיחת כלי הדם בתוך הגידול; כלי דם אלה מספקים לגידול חומרים מזינים וחמצן. לאחר ש- bevacizumab נקשר ל- VEGF, צמיחת הגידול מונעת על ידי חסימת התפתחות כלי הדם המספקים חומרים מזינים וחמצן לגידול. אווסטין היא תרופה המשמשת לטיפול בחולים בוגרים עם סרטן מתקדם במעי הגס, כלומר מעי גס או פי הטבעת. אווסטין יינתן בשילוב עם טיפול כימותרפי המכיל תרופה המבוססת על פלואורופירימידין.

אווסטין משמש גם לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן שד גרורתי. בחולים עם סוג זה של סרטן, אווסטין תינתן עם טיפול כימותרפי המבוסס על פקליטקסל או קפציטבין.

אווסטין משמשת גם לטיפול בחולים בוגרים עם סרטן ריאות מתקדם של תאים קטנים. אווסטין תינתן יחד עם טיפול כימותרפי המבוסס על פלטינה.

אווסטין משמש גם לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן כליות מתקדם. בחולים עם סוג זה של סרטן, אווסטין תינתן עם סוג אחר של תרופה הנקראת אינטרפרון.

אווסטין משמשת גם לטיפול בחולים בוגרים עם סרטן שחלות אפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פריטוניאלי ראשוני מתקדם. בחולים עם סוג זה של סרטן, אווסטין יינתן בשילוב עם קרבופלטין ופקליטקסל.

אווסטין יינתן בשילוב עם קרבופלטין וגמציטבין בעת ​​שימוש בחולים בוגרים עם סרטן שחלות אפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פריטונאלי ראשוני מתקדם שמחלתו באה לידי ביטוי מחדש לפחות 6 חודשים לאחר הפעם האחרונה שטופלו במשטר כימותרפי המכיל סוכן מבוסס פלטינה.

אווסטין יינתן בשילוב עם פקליטקסל, טופוטקאן או ליפוזומל ליפוזומלי דוקסורוביצין בעת ​​שימוש בחולים מבוגרים עם סרטן שחלות אפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פריטוניאלי ראשוני מתקדם שמחלתו צצה מחדש פחות מ -6 חודשים לאחר האחרון. מטופל במשטר כימותרפי המכיל חומר מבוסס פלטינה.

אווסטין משמשת גם לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי. אווסטין יינתן בשילוב עם פקליטקסל וציספלטין או לחלופין פקליטקסל וטופוטקאן בחולים שלא ניתן לטפל בהם בפלטינה.

התוויות נגד כאשר אסור להשתמש באווסטין

אין להשתמש באווסטין:

• אם אתה אלרגי (רגיש) ל bevacizumab או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים
• אם אתה אלרגי (רגיש) למוצרים שמקורם בתאי שחלות אוגרים סיניים (CHO) או לנוגדנים רקומביננטיים אנושיים או הומניזים אחרים.
• אם את בהריון.

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Avastin

שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות לפני השימוש באווסטין

• יתכן שאווסטין עלולה להגביר את הסיכון לפתח נקבים בדופן המעי. אם יש לך מצבים הגורמים לדלקת בבטן (למשל דיברטיקוליטיס, כיבים בקיבה, קוליטיס הקשורה לכימותרפיה), דון בכך עם הרופא שלך.
• אווסטין יכול להגביר את הסיכון לפתח קשר או מעבר חריג בין שני איברים או כלי. נוכחות של סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי יכולה להוביל לסיכון מוגבר לפתח קשרים בין הנרתיק לבין כל קטע במערכת העיכול.
• תרופה זו עלולה להגביר את הסיכון לדימום או להגביר את הסיכון לבעיות בריפוי פצעים לאחר הניתוח. אם אתה עומד לעבור ניתוח, אם עברת ניתוח גדול במהלך 28 הימים האחרונים או אם יש לך פצע ניתוחי שטרם נרפא; אין ליטול תרופה זו.
• אווסטין יכול להגביר את הסיכון לפתח זיהומים חמורים בעור או בשכבות עמוקות מתחת לעור, במיוחד אם יש לך נקבים בדופן המעי או אם יש לך בעיות בריפוי פצעים.
• אווסטין עשוי להגביר את שכיחות לחץ הדם הגבוה. אם יש לך לחץ דם גבוה שאינו נשלט היטב על ידי תרופות ללחץ דם, אנא דון בכך עם הרופא שלך. חשוב לוודא שלחץ הדם שלך נמצא תחת שליטה לפני תחילת הטיפול עם אווסטין.
• תרופה זו מגבירה את הסיכון לחלבון בשתן, במיוחד אם יש לך כבר לחץ דם גבוה.
• הסיכון לפתח קרישי דם בעורקים (סוג של כלי דם) עשוי לעלות אם אתה מעל גיל 65, סובל מסוכרת וקיבלת קרישי דם בעורקים. שוחח עם הרופא שלך כי קרישי דם עלולים לגרום להתקפי לב ושבץ.
• אווסטין יכול גם להגביר את הסיכון לפתח קרישי דם בוורידים (סוג של כלי דם).
• תרופה זו עלולה לגרום לדימום, במיוחד לדימום הקשור לגידול. התייעץ עם הרופא שלך אם אתה או בני משפחה אחרים נוטים לסבול מבעיות קרישת דם או אם אתה נוטל תרופות מדללות דם מכל סיבה שהיא.
• יתכן שאווסטין עלול לגרום לדימום במוח ובסביבתו. התייעץ עם רופא אם יש לך מחלה גרורתית הקשורה למוח.
• יתכן שאווסטין עשוי להגביר את הסיכון לדימום בריאות, כולל דם בשיעול או ברוק. שוחח עם הרופא שלך אם שמת לב לאירועים אלה בעבר.
• אווסטין עשוי להגביר את הסיכון לפתח "אי ספיקת לב. חשוב שהרופא שלך יידע אם קיבלת בעבר אנתרציקלינים (למשל דוקסורוביצין, סוג מיוחד של כימותרפיה המשמשת לטיפול בסוגי סרטן מסוימים) או טיפול בקרינת חזה. או אם יש לך לב מַחֲלָה.
• תרופה זו עלולה לגרום לזיהומים ולהפחתה במספר הנויטרופילים (סוג של תאי דם החשובים להגנה מפני חיידקים).
• יתכן שאווסטין עלול לגרום לרגישות יתר ו / או לתגובות אינפוזיה (תגובות הקשורות להזרקת התרופה). ספרו לרופא, לרוקח או לאחות אם כבר היו לכם בעיות לאחר הזריקות, כגון סחרחורת / התעלפות, חוסר נשימה, נפיחות או פריחה.
• תופעת לוואי נוירולוגית נדירה הנקראת תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית נקשרה לטיפול באבסטין. אם יש לך כאב ראש, ראייה מופרעת, בלבול או התקפים עם או בלי לחץ דם מוגבר, פנה לרופא.

שוחח עם הרופא שלך גם אם האמור לעיל קרה רק בעבר.

לפני תחילת הטיפול ב- Avastin או במהלך הטיפול ב- Avastin:

• אם היו לך או סובלים מכאבים בפה, בשיניים ו / או בלסת, או נפיחות או דלקת בפה, או קהות או כבדות בלסת, או שאיבדת שן, דווח על כך מיד לרופא ולרופא השיניים;
• אם אתה אמור לעבור טיפול שיניים פולשני או ניתוח שיניים, אנא הודע לרופא השיניים שאתה מטופל באווסטין, במיוחד אם קיבלת או קיבלת זריקת ביספוספונט. הרופא או רופא השיניים שלך עשויים להציע לך בדיקת שיניים. -למעלה לפני תחילת הטיפול באבסטין.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של אווסטין

ספר לרופא, לרוקח או לאחות שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות.

שילוב של אווסטין עם תרופה אחרת הנקראת sunitinib malate (שנקבעה לסרטן כליות ומערכת העיכול) עלולה לגרום לתופעות לוואי חמורות. שוחח עם הרופא שלך כדי לוודא שאינך משלב תרופות אלו.

ספר לרופא אם אתה משתמש בטיפולים מבוססי פלטינה או טקסן לסרטן ריאות או שד גרורתי. טיפולים אלה בשילוב עם אווסטין עלולים להגביר את הסיכון לתופעות לוואי חמורות.

ספר לרופא אם קיבלת לאחרונה טיפול או קרינה.

אזהרות חשוב לדעת כי:

ילדים ומתבגרים

טיפול באווסטין אינו מומלץ לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 מאחר ולא הוקמו בטיחות ולא יתרונות באוכלוסיית מטופלים זו.

אין לתת Avastin לילדים בגילאי 3 עד 18 עם גידולים ממאירים של המוח וחוט השדרה הצומחים במהירות ומתפתחים דרך רקמת המוח בעקבות כישלון טיפול (הישנות או גליומה מתקדמת ברמה גבוהה) שכן שני מחקרים מוגבלים הראו חוסר יעילות בסוגים אלה של גידולים.

הריון, הנקה ופוריות

אם הינך בהריון אסור לך להשתמש באווסטין. אווסטין יכול להזיק לתינוק שטרם נולד מכיוון שהוא יכול לעצור את היווצרות כלי הדם החדשים. הרופא שלך ייעץ לך להשתמש באמצעי מניעה נאותים במהלך הטיפול באווסטין ולפחות 6 חודשים לאחר נטילת המנה האחרונה של אווסטין.

אם הינך בהריון, אם אתה חושד כי הינך בהריון בעת ​​נטילת תרופה זו או שאתה מתכנן להיכנס להריון בעתיד הקרוב, אנא פנה לרופא / ה מיד.

אין להניק את תינוקך בעת נטילת אווסטין ולפחות 6 חודשים לאחר נטילת המנה האחרונה של אווסטין, מכיוון שאווסטין עלול להפריע לצמיחתו והתפתחותו של תינוקך.

אווסטין יכולה להפחית את פוריות הנשים. התייעץ עם הרופא שלך למידע נוסף.

שאל את הרופא, הרוקח או האחות שלך לייעוץ לפני נטילת תרופה כלשהי.

נהיגה ושימוש במכונות

לא הוכח כי Avastin מפחיתה את היכולת לנהוג או להשתמש בכלים או במכונות. עם זאת, דווח על קהות וסינקופה עם השימוש ב- Avastin. אם אתה נתקל בסימפטומים המשפיעים על הראייה או הריכוז שלך, או על יכולת התגובה שלך, אין לנהוג או להפעיל מכונות עד שהסימפטומים נעלמים.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש באווסטין: מינון

מינון ותדירות הניהול

המינון של אווסטין הדרוש לך תלוי במשקל הגוף שלך ובסוג הסרטן המטופל. המינון המומלץ הוא 5 מ"ג, 7.5 מ"ג, 10 מ"ג או 15 מ"ג לק"ג משקל גוף. הרופא שלך ירשום את אווסטין במינון המתאים עבורך. הטיפול באווסטין יינתן לך אחת לשבועיים עד שלושה שבועות. מספר החליטות שתקבלו יהיה תלוי בתגובתכם לטיפול; עם זאת, עליך להמשיך בטיפול עד שאווסטין לא תוכל יותר לעצור את הגידול שלך. הרופא שלך לא ידבר איתך.

שיטת ודרך הניהול

Avastin הוא תרכיז לתמיסת עירוי. בהתאם למינון שנקבע לך, חלק מתכולת הבקבוקון Avastin או כל הבקבוקון ידוללו בתמיסת נתרן כלוריד לפני השימוש. הרופא או האחות שלך יתנו לך את הפתרון המדולל הזה של אווסטין כעירוי תוך ורידי (טפטוף לווריד). העירוי הראשון יינתן במשך 90 דקות. אם זה נסבל היטב, ניתן לתת את העירוי השני במשך 60 דקות. ניתן לתת לך חליטות לאחר 30 דקות.

יש להפסיק באופן זמני את ניהול Avastin

• אם אתה מפתח בעיות חמורות בלחץ דם גבוה, הדורשות טיפול בתרופות כדי לשלוט בלחץ הדם שלך,
• אם יש לך בעיות ריפוי פצעים לאחר הניתוח,
• אם אתה עומד לעבור "ניתוח".

יש להפסיק את הטיפול במתן Avastin לצמיתות אם מתרחשות אחת מהבעיות הבאות

• לחץ דם חמור שלא ניתן לשלוט בו בעזרת תרופות מתאימות, או עלייה פתאומית וחמורה בלחץ הדם,
• נוכחות של חלבון בשתן הקשור לבצקת (נפיחות בגוף),
• ניקוב דופן המעי,
• קשר או מעבר לא תקין בין קנה הנשימה והוושט, איברים פנימיים ועור, הנרתיק וכל קטע במערכת העיכול, או בין רקמות אחרות שאינן מחוברות בדרך כלל (פיסטולה), ושהרופא טוען כי הן חמורות,
• זיהומים חמורים בעור או בשכבות העמוקות מתחת לעור,
• קרישי דם בעורקים,
• קרישי דם בכלי הדם הריאה,
• דימום חמור מכל סוג שהוא.

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי אווסטין

אם ניתן יותר מדי אווסטין

• אתה עלול לחוות כאב ראש חמור. במקרה זה יש לפנות לרופא, לרוקח או לאחות באופן מיידי.

אם שכחת ליטול מנה של אווסטין

• הרופא שלך יחליט מתי הכי טוב לך ליטול את המנה הבאה של אווסטין. שוחח על כך עם הרופא שלך.

אם תפסיק לקחת Avastin

הפסקת הטיפול באבסטין עלולה לעצור את פעולת הריסון לצמיחת הגידול. אין להפסיק ליטול אווסטין עד ששוחחת עם הרופא שלך.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של אווסטין

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, דבר עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה.

תופעות הלוואי המפורטות להלן נצפו בחולים שטופלו ב- Avastin בשילוב עם כימותרפיה. אין זה אומר שתופעות לוואי אלו נגרמו בהכרח על ידי Avastin.

תגובות אלרגיות

אם יש לך תגובה אלרגית, דווחי על כך לרופא או לאנשי הצוות הרפואי מיד. הסימנים יכולים לכלול: קשיי נשימה או כאבים בחזה. כמו כן עלולה להיות אדמומיות של העור או שטיפה או פריחה, צמרמורות ורעדים, תחושת בחילה (בחילה) או הקאות.

אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי המתוארות להלן, פנה לעזרה מיידית.

תופעות לוואי חמורות, שיכולות להיות שכיחות מאוד (פוגעות ביותר מ -1 מתוך 10 חולים), כוללות:

• לחץ דם גבוה,
• תחושת קהות או עקצוצים בידיים או ברגליים,
• הפחתה במספר תאי הדם, כולל תאי דם לבנים, הפועלים נגד זיהומים (זה עשוי להיות מלווה בחום), ובתאים התורמים לקרישת דם,
• תחושת חולשה וחוסר אנרגיה,
• עייפות,
• שלשולים, בחילות, הקאות וכאבי בטן.

תופעות לוואי חמורות, שעלולות להיות שכיחות (משפיעות על 1 עד 10 משתמשים מתוך 100), כוללות:

• ניקוב מעיים,
• דימום, כולל דימום לריאות בחולים עם סרטן ריאות של תאים קטנים,
• עורקים חסומים על ידי קריש דם,
• ורידים חסומים על ידי קריש דם,
• כלי דם ריאתיים שנחסמים על ידי קריש דם,
• ורידים ברגליים חסומים על ידי קריש דם,
• אִי סְפִיקַת הַלֵב,
• בעיות ריפוי פצעים לאחר הניתוח,
• אדמומיות, קילוף, כאבים, כאבים או שלפוחיות באצבעות או בכפות הרגליים,
• הפחתה במספר כדוריות הדם האדומות,
• חוסר אנרגיה,
• הפרעות בקיבה ומעיים,
• כאבי שרירים ומפרקים, חולשת שרירים,
• יובש בפה הקשור לצמא ו / או לירידה או שתן כהה,
• דלקת ברירית הפה, המעיים, הריאות ודרכי הנשימה, הרבייה ודרכי השתן,
• כיבים בפה ובוושט שיכולים לגרום לכאבים ולקושי בבליעה,
• כאבים, כולל כאבי ראש, כאבי גב וכאבים סביב האגן ופי הטבעת,
• מורסות מקומיות,
• זיהום, ובעיקר זיהום בדם או בשלפוחית ​​השתן,
• הפחתת אספקת הדם למוח או שבץ,
• נוּמָה,
• דימום מהאף,
• קצב לב מוגבר (דופק),
• חסימת מעיים,
• בדיקות שתן לא תקינות (נוכחות של חלבון בשתן),
• קוצר נשימה או ירידה ברמות החמצן בדם,
• זיהומים בעור או שכבות עמוקות יותר של העור,
• פיסטולות: קשר צינורי לא תקין בין איברים פנימיים לעור או לרקמות אחרות שאינן מחוברות בדרך כלל זו לזו, כולל חיבורים בין הנרתיק לבין מערכת העיכול בחולים עם סרטן צוואר הרחם.

תופעות לוואי חמורות של תדירות לא ידועה (לא ניתן להעריך את התדירות מהנתונים הקיימים) כוללות:

• זיהומים חמורים בעור או בשכבות עמוקות מתחת לעור, במיוחד אם היו לך נקבים בדופן המעי או בעיות בריפוי פצעים,
• תגובות אלרגיות (סימנים עשויים לכלול קשיי נשימה, אדמומיות בפנים, פריחה, לחץ דם נמוך או גבוה, חמצן נמוך בדם, כאבים בחזה או בחילה / הקאות),
• השפעה שלילית על היכולת של נשים ללדת ילדים (עיין בפסקאות הבאות ברשימת תופעות הלוואי להמלצות נוספות),
• מצב של המוח עם תסמינים כגון התקפים (התקפים), כאבי ראש, בלבול ושינויים בראייה (תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (PRES)),
• תסמינים המעידים על שינויים בתפקוד המוח התקין (כאבי ראש, הפרעות בראייה, בלבול או התקפים) ולחץ דם גבוה,
• חסימה של כלי דם קטנים בכליות,
• "לחץ דם גבוה חריג בכלי הריאות שגורם לצד הימני של הלב לעבוד קשה מהרגיל,
• ניקוב דופן הסחוס המפריד בין הנחיריים,
• ניקוב הקיבה או המעיים,
• פצע פתוח או ניקוב בדופן הקיבה או המעי הדק (סימנים עשויים לכלול כאבי בטן, נפיחות, צואה שחומה, דם בצואה או דם בהקאות),
• דימום מהחלק התחתון של המעי הגס,
• פגיעה בחניכיים, עם חשיפה של עצם לסת שאינה מרפאת, אשר עשויה להיות קשורה לכאבים ודלקות של הרקמה הסובבת (עיינו בפסקאות הבאות ברשימת ההשפעות הבלתי רצויות להמלצות נוספות),
• ניקוב כיס המרה (התסמינים והסימנים עשויים לכלול כאבי בטן, חום ובחילה / הקאות).

אם אתה נתקל באחת מתופעות הלוואי המתוארות להלן, פנה לעזרה בהקדם האפשרי

תופעות לוואי שכיחות מאוד (משפיעות על יותר מ -1 מתוך 10 חולים), שלא היו חמורות, כוללות:

• עצירות,
• אובדן תיאבון,
• חום,
• בעיות עיניים (כולל קריעה מוגברת),
• שינויים בדיבור,
• חוש הטעם השתנה,
• אף נוזל,
• עור יבש, קילוף ודלקת בעור, שינוי צבע העור,
• ירידה במשקל הגוף.

תופעות לוואי שכיחות (משפיעות על 1 עד 10 משתמשים מתוך 100), שלא היו חמורות, כוללות:

• שינויי קול וצרידות.

לחולים מעל גיל 65 יש סיכון מוגבר לחלות בתופעות הלוואי הבאות:

• קרישי דם בעורקים, מה שעלול לגרום לשבץ או התקף לב
• הפחתה במספר תאי הדם הלבנים והתאים התורמים לקרישת דם,
• שִׁלשׁוּל,
• תחושת חולשה,
• כְּאֵב רֹאשׁ,
• תחושת עייפות,
• לחץ דם גבוה.

אווסטין יכול גם לגרום לשינויים בתוצאות בדיקות המעבדה שנקבעו על ידי הרופא שלך. אלה כוללים: הפחתה במספר תאי הדם הלבנים, במיוחד נויטרופילים (סוג של תאי דם לבנים המסייעים בהגנה מפני זיהום) בדם, הימצאות חלבון בשתן, ירידה באשלגן, נתרן או זרחן ( מינרל) בדם, עלייה ברמת הסוכר בדם, עלייה בפוספטאז אלקליין (אנזים) בדם, ירידה בהמוגלובין (הנמצא בכדוריות הדם האדומות ונושא חמצן), מה שעלול להיות חמור.

כאבים בפה, בשיניים ו / או בלסת, נפיחות או שלפוחיות בפה, קהות או תחושת כבדות בלסת, או התרופפות של שן. אלה עשויים להיות סימנים ותסמינים של פגיעה בעצמות בלסת (אוסטאונקרוזיס). דווח לרופא ולרופא השיניים שלך מיד אם אתה נתקל באחד מאלה.

נשים לפני גיל המעבר (נשים עם מחזור) יכולות להבחין במחזוריות לא סדירה, בהעדר מחזור ויכולות להיות להן השלכות שליליות על הפוריות. אם אתה שוקל ללדת ילדים, עליך לדון בכך עם הרופא שלך לפני תחילת הטיפול.

אווסטין פותחה ומיוצרת לטיפול בסרטן באמצעות זריקה תוך ורידית.

הוא לא פותח או מיוצר לניהול בזריקה לעין.

לכן השימוש במסלול זה אינו מורשה. כאשר מזריקים אווסטין ישירות לעין (השימוש אינו מאושר) עלולות להתרחש תופעות הלוואי הבאות:

• זיהום או דלקת של גלגל העין,
• אדמומיות העין, הופעת חלקיקים או נקודות צפות בשדה הראייה ("זבובים מעופפים"), כאבים בעין,
• הבזקי אור ו"זבובים מעופפים "המתקדמים לאובדן חלק משדה הראייה,
• לחץ מוגבר בעין,
• דימום בעיניים.

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הארצית המופיעה בנספח V.

על ידי דיווח על תופעות לוואי אתה יכול לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על גבי הקרטון החיצוני ובתווית הבקבוקון לאחר קיצור תקף. תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון בחודש.

שומרים במקרר (2 ° C-8 ° C).

אל תקפא

שמור את הבקבוקון בקרטון החיצוני כדי להגן על התרופה מפני אור.

יש להשתמש בתמיסות אינפוזיה מיד לאחר הדילול. אין להשתמש ב- Avastin אם אתה מבחין בחומרים חלקיקיים או בשינויים בצבע לפני הניהול.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

תכולת החבילה ומידע נוסף

מה מכיל אווסטין

• המרכיב הפעיל הוא bevacizumab.

כל מ"ל של תרכיז מכיל 25 מ"ג bevacizumab, המקביל ל- 1.4-16.5 מ"ג / מ"ל ​​כאשר הוא מדולל בהתאם להמלצה.

כל בקבוקון של 4 מ"ל מכיל 100 מ"ג bevacizumab, המקביל ל -1.4 מ"ג / מ"ל ​​כאשר הוא מדולל בהתאם להמלצה.

כל בקבוקון בגודל 16 מ"ל מכיל 400 מ"ג bevacizumab, המקביל ל- 16.5 מ"ג / מ"ל ​​כאשר הוא מדולל בהתאם להמלצה.

• המרכיבים הנוספים הם תלתלוז דיהידראט, נתרן פוספט, פוליסורבט 20 ומים להזרקות.

איך נראה אווסטין ותכולת האריזה

Avastin הוא תרכיז לתמיסת עירוי. התרכיז הוא נוזל שקוף, חסר צבע עד חום בהיר בבקבוקון זכוכית סגור עם פקק גומי. כל בקבוקון מכיל 100 מ"ג bevacizumab ב -4 מ"ל תמיסה או 400 מ"ג bevacizumab ב -16 מ"ל תמיסה. כל אריזת Avastin מכילה בקבוקון אחד.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על אווסטין ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ושיטת מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות וצורות אחרות של אינטראקציה הנקה 04.8 תופעות לוואי 04.9 מינון יתר 0.5.0 מאפיינים פרמקולוגיים 05.1 תכונות פרמקודינמיות 04.7 השפעות על כושר הנהיגה וההתנהלות במכונות 05.2 מאפיינים פרמקוקינטיים 05.3 נתוני בטיחות פרה -0.6.0 מידע פרמקולוגי 06.1 תוספי מזון 06.2 תאימות לאחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 בעל רשות השיווק 08.00 מספר אישור השיווק 09.0 תאריך ראשון אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות על ייצור קבועים וקביעות.

01.0 שם התרופה

ריכוז AVASTIN 25 MG / ML לפתרון אינפוזיה

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כל מ"ל תרכיז מכיל 25 מ"ג bevacizumab *.

כל בקבוקון של 4 מ"ל מכיל 100 מ"ג bevacizumab.

כל בקבוקון של 16 מ"ל מכיל 400 מ"ג bevacizumab.

לדילול והמלצות טיפול אחרות, ראה סעיף 6.6.

* Bevacizumab הוא נוגדן חד שבט אנושי המיוצר על ידי טכניקת DNA רקומביננטי בתאי שחלות סיניות.

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

רכז לתמיסת עירוי.

נוזל שקוף עד מעט סמיך וחסר צבע עד חום בהיר.

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

Bevacizumab בשילוב עם כימותרפיה מבוססת פלואורופירימידין מיועדת לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן גרורתי של המעי הגס והרקטום.

Bevacizumab בשילוב עם פקליטקסל מיועדת לטיפול בקו הראשון בחולים מבוגרים עם סרטן שד גרורתי. למידע נוסף על מצב קולטן 2 (HER2) של גורם הגדילה האפידרמיס אנושי, עיין בסעיף 5.1.

Bevacizumab בשילוב עם capecitabine מיועדת לטיפול בקו הראשון בחולים מבוגרים עם סרטן שד גרורתי, אשר טיפול במשטרי כימותרפיה אחרים, כולל טקסאנים או אנתרציקלינים, אינו נחשב מתאים. חולים שקיבלו טיפול טקסאן או אנתרציקלין אדג'ובנטי במהלך 12 החודשים הקודמים לא צריכים לקבל טיפול ב- Avastin בשילוב עם קפציטבין. למידע נוסף אודות סטטוס HER2, עיין בסעיף 5.1.

Bevacizumab, כתוספת לכימותרפיה המבוססת על פלטינה, מיועדת לטיפול בקו הראשון בחולים מבוגרים עם סרטן ריאות של תאים קטנים שאינם ניתנים לניתוק, מתקדם, גרורתי או חוזר עם היסטולוגיה של תאים שאינם קשקשיים.

Bevacizumab בשילוב עם אינטרפרון אלפא -2a מיועדת לטיפול בקו הראשון בחולים מבוגרים עם סרטן תאי כליות מתקדם ו / או גרורתי.

Bevacizumab, בשילוב עם carboplatin ו paclitaxel מיועדת לטיפול בקו הראשון בסרטן השחלות האפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פריטונאלי ראשוני מתקדם (שלב III B, III C ו- IV, על פי הפדרציה הבינלאומית לגניקולוגיה ומיילדות (FIGO )) בחולים מבוגרים.

Bevacizumab, בשילוב עם carboplatin ו- gemcitabine מיועדת לטיפול בחולים מבוגרים עם הישנות ראשונה של סרטן השחלות האפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פריטוניאלי ראשוני רגיש לפלטינה שלא קיבל טיפול קודם עם bevacizumab או מעכבי גורמים אחרים. גורם (VEGF) או סוכנים אחרים המכוונים לקולטן VEGF.

Bevacizumab בשילוב עם פקליטקסל, טופוטקאן או ליפוזומל דוקסורוביצין מצוין לטיפול בחולים מבוגרים עם סרטן שחלות אפיתל חוזר, סרטן החצוצרות או סרטן פריטוניאלי ראשוני עמיד בפני פלטינה שלא קיבלו יותר משני טיפולים כימותרפיים קודמים ושלא קיבלו טיפול קודם עם bevacizumab או מעכבי גורם גדילה אנדותל וסקולרי אחרים (VEGF) או סוכני מיקוד אחרים לקולטן VEGF (ראה סעיף 5.1).

Bevacizumab, בשילוב עם פקליטקסל וציספלטין או לחלופין פקליטקסל וטופוטקאן בנשים שאינן ניתנות לטיפול בפלטינה, מיועדת לטיפול בחולים בוגרים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר או הגרורתי (ראה סעיף 5.1).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש לתת את Avastin תחת פיקוחו של רופא המנוסה בשימוש בתרופות אנטיאופלסטיות.

מִנוּן

סרטן גרורתי של המעי הגס והרקטום (mCRC)

המינון המומלץ של אווסטין, הניתן תוך עירוי תוך ורידי, הוא 5 מ"ג / ק"ג או 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף פעם אחת. כל שבועייםאו 7.5 מ"ג לק"ג או 15 מ"ג לק"ג משקל גוף פעם אחת כל 3 שבועות.

מומלץ להמשיך בטיפול עד להתקדמות המחלה או עד להופעת רעילות בלתי קבילה.

סרטן שד גרורתי (mBC)

המינון המומלץ של אווסטין הוא 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף הניתן אחת לשבועיים או 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף הניתן אחת ל -3 שבועות כעירוי תוך ורידי.

מומלץ להמשיך בטיפול עד להתקדמות המחלה או עד להופעת רעילות בלתי קבילה.

סרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC)

Avastin ניתנת כתוספת לכימותרפיה המבוססת על פלטינה למשך עד 6 מחזורי טיפול, ואחריה Avastin בלבד עד להתקדמות המחלה.

המינון המומלץ של אווסטין הוא 7.5 מ"ג / ק"ג או 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף הניתן אחת לשלושה שבועות באמצעות עירוי תוך ורידי.

תועלת קלינית הוכחה בחולי NSCLC הן 7.5 מ"ג לק"ג והן 15 מ"ג לק"ג (ראה סעיף 5.1).

מומלץ להמשיך בטיפול עד להתקדמות המחלה או עד להופעת רעילות בלתי קבילה.

קרצינומה של תאי כליות מתקדמים ו / או גרורתיים (mRCC)

המינון המומלץ של אווסטין הוא 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף הניתן פעם בשבועיים תוך עירוי תוך ורידי.

מומלץ להמשיך בטיפול עד להתקדמות המחלה או עד להופעת רעילות בלתי קבילה.

סרטן שחלות אפיתל, סרטן החצוצרות וסרטן ראשוני בצפק

טיפול בחזית: Avastin ניתנת בנוסף ל- carboplatin ו- paclitaxel למשך עד 6 מחזורי טיפול, ולאחר מכן מתן מתן Avastin בלבד להמשך עד התקדמות המחלה או עד 15 חודשים או עד שתתרחש רעילות בלתי מקובלת, המוקדם מביניהם.

המינון המומלץ של אווסטין הוא 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף, שיינתן אחת לשלושה שבועות באמצעות עירוי תוך ורידי.

טיפול בחזרה למחלות רגישות לפלטינה: Avastin ניתנת בשילוב עם carboplatin ו- gemcitabine למשך 6 מחזורים עד לכל היותר 10 מחזורים ואחריהם Avastin בלבד להמשך עד התקדמות המחלה. המינון המומלץ של אווסטין הוא 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף, שיינתן אחת לשלושה שבועות באמצעות עירוי תוך ורידי.

טיפול בהישנות של מחלה עמידה לפלטינה : אווסטין ניתנת בשילוב עם אחד מהסוכנים הבאים: פקליטקסל, טופוטקאן (ניתנת מדי שבוע) או דוקסורוביצין ליפוזומלי מפוגל. המינון המומלץ של אווסטין הוא 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף, הניתן פעם בשבועיים תוך עירוי תוך ורידי. אם אווסטין ניתנת בשילוב עם טופוטקאן (ניתנת בימים 1-5, כל 3 שבועות), המינון המומלץ של אווסטין הוא 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף, ניתן כל 3 שבועות כעירוי לווריד. מומלץ להמשיך את הטיפול עד להתקדמות המחלה או להתפתחות של רעילות בלתי מקובלת (ראה סעיף 5.1, מחקר MO22224).

קרצינומה של צוואר הרחם

אווסטין ניתנת בשילוב עם אחד ממשטרי הכימותרפיה הבאים: פקליטקסל וציספלטין או פקליטקסל וטופוטקאן.

המינון המומלץ של אווסטין הוא 15 מ"ג / ק"ג משקל גוף, שיינתן אחת לשלושה שבועות באמצעות עירוי תוך ורידי.

מומלץ להמשיך את הטיפול עד להתקדמות המחלה הבסיסית או להופעת רעילות בלתי קבילה (ראה סעיף 5.1).

אוכלוסיות חולים מיוחדות

מטופלים מבוגרים: אין צורך בהתאמת מינון של Avastin בחולים קשישים.

חולים עם אי ספיקת כליות: הבטיחות והיעילות בחולים עם אי ספיקת כליות לא נחקרו (ראה סעיף 5.2).

חולים עם אי ספיקת כבד: הבטיחות והיעילות בחולים עם אי ספיקת כבד לא נחקרו (ראה סעיף 5.2).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של bevacizumab אצל ילדים ומתבגרים לא נקבעו. אין שימוש רלוונטי ב- bevacizumab בקרב אוכלוסיית הילדים בתוך האינדיקציות המורשות. הנתונים הזמינים כרגע מתוארים בסעיפים 5.1, 5.2 ו- 5.3. אך אין המלצה על פוסולוגיה. להיעשות.

אין להשתמש באווסטין בילדים בגילאי 3 עד 18 עם הישנות או התקדמות של גליומה ברמה גבוהה עקב חששות ליעילות (ראה סעיף 5.1 לתוצאות המחקרים בחולי ילדים).

הפחתת מינון הקשורה לתגובות שליליות אינה מומלצת. אם מצוין, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות או להפסיק זמנית כמתואר בסעיף 4.4.

שיטת ניהול

יש לתת את המינון ההתחלתי כעירוי תוך ורידי של 90 דקות. אם העירוי הראשון נסבל היטב, ניתן לתת את השני במשך 60 דקות. אם עירוי של 60 דקות נסבל היטב, ניתן לתת את כל החליטות הבאות במשך 30 דקות.

אסור לתת אותו באמצעות עירוי תוך ורידי מהיר או בולוס תוך ורידי.

אמצעי זהירות שיש לנקוט לפני הטיפול או מתן המוצר

להנחיות בדילול המוצר לפני השימוש, ראה סעיף 6.6. אין לתת עירוי של אווסטין או לערבב עם תמיסות גלוקוז. אסור לערבב תרופה זו עם מוצרי תרופות אחרים למעט אלה המוזכרים בסעיף 6.6.

04.3 התוויות נגד

• רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

• רגישות יתר למוצרי תא השחלות האוגר הסיני (CHO) או נוגדנים רקומביננטיים אנושיים או הומניזים אחרים.

• הריון (ראה סעיף 4.6).

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

כדי לשפר את העקיבות של תרופות רפואיות ביולוגיות, יש לרשום בבירור (או להצהיר) את שם המסחר של המוצר המנוהל ברשומה הרפואית של המטופל.

ניקובים ופיסטולות במערכת העיכול (GI) (ראה סעיף 4.8)

חולים עשויים להיות בסיכון מוגבר לפתח ניקוב במערכת העיכול וניקוב כיס המרה במהלך הטיפול באבסטין. בחולים עם קרצינומה גרורתית של המעי הגס או פי הטבעת, תהליך דלקתי תוך בטני עשוי להוות גורם סיכון לניקוב במערכת העיכול, ולכן יש לנקוט משנה זהירות בטיפול בחולים אלה. טיפול קרינתי קודם הוא גורם סיכון לניקוב במערכת העיכול בחולים שטופלו ב- Avastin לסרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר או הגרורתי וכל החולים עם ניקוב GI עברו בעבר הקרנה. בחולים המפתחים ניקוב במערכת העיכול, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות.

פיסטולות ואגינו-גסטרואינטסטינליות במחקר GOG-0240

חולים שטופלו ב- Avastin לסרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי, עלולים להיות בסיכון מוגבר לפתח פיסטולות בין הנרתיק לבין כל קטע במערכת העיכול (פיסטולות ואגו-גסטרואינטסטינליות). טיפול קרינתי קודם הוא אחד מגורמי הסיכון העיקריים להתפתחות פיסטולות ואגו-גסטרואינטסטינליות וכל החולים עם פיסטולות נרתיקיות במערכת העיכול עברו בעבר הקרנה. הישנות קרצינומה באזורים שהוקרנו בעבר מהווה גורם סיכון נוסף חשוב להתפתחות פיסטולות נרתיקיות-מערכת העיכול.

פיסטולות שאינן GI (ראה סעיף 4.8)

חולים עשויים להיות בסיכון מוגבר לפתח פיסטולות בזמן הטיפול ב- Avastin.

בחולים המפתחים פיסטולה של קנה הנשימה (TE) או כל פיסטולה בדרגה 4 [על פי קריטריונים טרמינולוגיים משותפים של מכון הסרטן האמריקאי לאירועים שליליים (NCI-CTCAE v.3)], יש להפסיק את הטיפול באווסטין. בהחלט. קיים מידע מוגבל על המשך השימוש באווסטין בחולים עם פיסטולות אחרות. במקרים של פיסטולות פנימיות שאינן מתפתחות במערכת העיכול, יש לשקול הפסקת השימוש באווסטין.

סיבוכים בתהליך הריפוי (ראה סעיף 4.8)

אווסטין יכולה להשפיע לרעה על תהליך הריפוי. סיבוכים חמורים, כולל סיבוכים אנסטומוטיים, דווחו בתהליך הריפוי עם תוצאה קטלנית. אין להתחיל טיפול לפחות 28 יום לאחר ניתוח גדול או עד שהפצע הניתוחי נרפא לחלוטין. בחולים החווים סיבוכים בתהליך ההחלמה במהלך הטיפול, יש להפסיק את הטיפול עד שהצלקת תירפא לחלוטין. יש להפסיק את הטיפול במקרה של ניתוח אלקטיבי.

מקרים של פשיטיס נמק, חלקם קטלניים, דווחו לעיתים רחוקות בחולים שטופלו ב- Avastin. מצב זה נגרם בדרך כלל מסיבוכי ריפוי פצעים, נקבים במערכת העיכול או היווצרות פיסטולה. בחולים המפתחים פשיטיס נמק, יש להפסיק את הטיפול באווסטין ולפתוח טיפול מתאים מיד.

לַחַץ יֶתֶר (ראה סעיף 4.8)

שכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם נצפתה בחולים שטופלו ב- Avastin. נתוני בטיחות קליניים מצביעים על כך שסבירות השכיחות של יתר לחץ דם תלויה במינון, יש לשלוט במידה מספקת על יתר לחץ דם קיים לפני תחילת הטיפול באבסטין. אין נתונים על ההשפעה של Avastin בחולים הסובלים מיתר לחץ דם בלתי נשלט בזמן תחילת הטיפול. בדרך כלל מומלץ לעקוב אחר לחץ הדם במהלך הטיפול.

ברוב המקרים, יתר לחץ דם נשלט בצורה מספקת באמצעות טיפול סטנדרטי נגד יתר לחץ דם המתאים למצב הפרטני של החולה המושפע.שימוש בחומרים משתנים לטיפול ביתר לחץ דם אינו מומלץ בחולים במשטר כימותרפי המבוסס על ציספלטין. יש להפסיק לצמיתות את אווסטין אם מבחינה קלינית. לא ניתן לשלוט במידה מספקת על יתר לחץ דם משמעותי עם טיפול נגד יתר לחץ דם או אם המטופל חווה משבר יתר לחץ דם או אנצפלופתיה יתר לחץ דם.

תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (PRES) (ראה סעיף 4.8)

התקבלו דיווחים נדירים על מטופלים שטופלו באווסטין אשר חוו סימנים ותסמינים הקשורים ל- PRES, הפרעה נוירולוגית נדירה אשר עשויה להציג, בין היתר, את הסימנים והתסמינים הבאים: התקפים, כאבי ראש, מצב נפשי שונה, הפרעה בראייה או קליפת המוח. עיוורון, בין אם קשור ליתר לחץ דם ובין אם לאו. אבחון PRES דורש אישור על ידי רדיולוגיה של המוח, רצוי הדמיה של תהודה מגנטית (MRI). בחולים הסובלים מ- PRES, מומלץ טיפול בתסמינים ספציפיים לרבות שליטה ביתר לחץ דם והפסקת השימוש באווסטין. הבטיחות הקשורה לחידוש הטיפול באווסטין בחולים שחוו בעבר PRES אינה ידועה.

פרוטאינוריה (ראה סעיף 4.8)

חולים עם היסטוריה של יתר לחץ דם עלולים להיות בעלי סיכון מוגבר לפתח פרוטאינוריה בעת טיפול באבסטין. כמה נתונים מצביעים על כך שחלבון של כל הציונים (על פי קריטריוני הטרמינולוגיה הנפוצים של המכון הלאומי לסרטן האמריקאי לאירועים שליליים [NCI-CTCAE v.3]) עשוי להיות קשור למינון. לפני תחילת הטיפול ובמהלכו מומלץ לבצע ניטור של הפרוטאינוריה באמצעות ניתוח שתן בעזרת רצועות בדיקה. בחולים המפתחים פרוטאינוריה בדרגה 4 (תסמונת נפרוטית) (NCI-CTCAE v.3), יש להפסיק את הטיפול לצמיתות.

טרומבואמבוליזם עורקי (ראה סעיף 4.8)

בניסויים קליניים, שכיחותן של תגובות טרומבואמבוליות עורקיות, כולל מקרים של שבץ מוחי (CVA), התקפים איסכמיים חולפים (TIA) ואוטם שריר הלב (MI), הייתה גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- Avastin פלוס כימותרפיה מאשר בחולים שעברו כימותרפיה. לבד.

לחולים המטופלים בכימותרפיה יחד עם Avastin, עם היסטוריה של טרומבואמבוליזם עורקי, סוכרת או מעל גיל 65 יש סיכון מוגבר לפתח תגובות טרומבואמבוליות עורקיות במהלך הטיפול. יש לנקוט משנה זהירות בטיפול בחולים אלו עם Avastin.

בחולים שחווים תגובות טרומבואמבוליות עורקיות, יש להפסיק את הטיפול לצמיתות.

טרומבואמבוליזם ורידי (ראה סעיף 4.8)

חולים המטופלים באווסטין עלולים להיות בסיכון לאירועים תרומבואמבוליים ורידיים, כולל תסחיף ריאתי.

חולים שטופלו באווסטין בשילוב עם פקליטקסל וציספלטין לסרטן מתמשך, חוזר או גרורתי בצוואר הרחם, עשויים להיות בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים ורידיים.

יש להפסיק את הטיפול באווסטין בחולים עם תגובות טרומבואמבוליות מסכנות חיים (דרגה 4), כולל תסחיף ריאתי (NCI-CTCAE v.3). יש לעקוב מקרוב אחרי מטופלים עם תגובות טרומבואמבוליות בדרגה 3 (NCI-CTCAE v.3).

שטף דם

לחולים המטופלים באווסטין סיכון מוגבר לדימום, במיוחד הקשורים לסרטן. יש להפסיק לצמיתות את הטיפול באווסטין בחולים החווים דימום בדרגה 3 או 4 במהלך טיפול באסטין (NCI-CTCAE v.3) (ראה סעיף 4.8).

חולים עם גרורות של מערכת העצבים המרכזית (CNS) לא נכללו באופן שגרתי בניסויים קליניים עם Avastin על סמך בדיקות רדיולוגיות או סימנים ותסמינים. כתוצאה מכך, הסיכון לדימום במערכת העצבים המרכזית בקטגוריית מטופלים זו לא הוערך באופן פרוספקטיבי בניסויים קליניים אקראיים (ראה סעיף 4.8). יש לעקוב אחר המטופלים לאיתור סימנים ותסמינים של דימום במערכת העצבים המרכזית ויש להפסיק את הטיפול באווסטין במקרה של דימום תוך גולגולתי.

אין נתונים על פרופיל הבטיחות של אווסטין בחולים עם דיאתזיס המורגית מולדת, קואגולופתיה נרכשת או בחולים שטופלו בנוגדי קרישה במינון מלא טרומבואמבוליזם לפני תחילת הטיפול באווסטין, מכיוון שחולים אלה לא נכללו בניסויים קליניים. לכן יש להיזהר. נצפתה לפני תחילת הטיפול בחולים אלה. עם זאת, נראה כי לחולים אשר מפתחים פקקת ורידים במהלך הטיפול אין סיכון מוגבר לדימום בדרגה 3 או דימום גבוה יותר כאשר הם מטופלים במקביל עם וורפרין במינון מלא ואווסטין (NCI-CTCAE v.3).

דימום ריאתי / המופטיזה

חולים הסובלים מסרטן ריאות תאים קטנים המטופלים באווסטין עלולים להסתכן בדימום ריאתי חמור ובמקרים מסוימים קטלני / הפטרה. אין לטפל בחולים עם דימום ריאתי / דימום אופטי (> 2.5 מ"ל של דם אדום בוהק) באבסטין.

אי ספיקת לב (ICC) (ראה סעיף 4.8)

תגובות הקשורות לאבחנה של CHF דווחו במחקרים קליניים. הסימפטומים שנתקלו בהם נעים בין הפחתה אסימפטומטית בשבריר פליטת החדר השמאלי ל- CHF סימפטומטי הדורש טיפול או אשפוז. יש לנקוט משנה זהירות בעת טיפול בחולים הסובלים ממחלות לב וכלי דם משמעותיות כמו מחלת לב כלילית קיימת או CHF עם Avastin.

רוב המטופלים שחוו CHF סבלו מסרטן שד גרורתי ולפני כן קיבלו טיפול באנתרציקלינים, טיפלו בקרינה בדופן החזה השמאלית או שהיו להם גורמי סיכון אחרים ל- CHF.

בחולים ממחקר AVF3694g, שקיבלו טיפול באנתרציקלין ואשר לא קיבלו אנתרציקלינים בעבר, לא חלה עלייה בשכיחות CHF של כל הדירוגים בקבוצת bevacizumab + anthracycline בהשוואה לאנתרציקלינים בלבד. שכיח יותר בחולים שטופלו ב- bevacizumab בתוספת כימותרפיה מאשר בחולים המקבלים טיפול כימותרפי בלבד. תצפית זו עולה בקנה אחד עם התוצאות שנצפו בחולים ממחקרים אחרים של סרטן השד הגרורתית שלא קיבלו טיפול אנתרציקלין במקביל (NCI-CTCAE v.3) (ראה סעיף 4.8).

נויטרופניה וזיהומים (ראה סעיף 4.8)

בחולים שטופלו במשטרי כימותרפיה מיאלוטוקסית יחד עם אווסטין, נצפו שיעורים גבוהים יותר של נויטרופניה חמורה, נויטרופניה חום או זיהום עם או בלי נויטרופניה חמורה (כולל כמה עם תוצאה קטלנית) בהשוואה לכימותרפיה בלבד. זה נצפה בעיקר בשילוב עם טיפולים המבוססים על פלטינה או טקסן בטיפול ב- NSCLC, mBC ובשילוב עם פקליטקסל וטופוטקאן בסרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר או הגרורתי.

תגובות רגישות יתר / תגובות אינפוזיה (ראה סעיף 4.8)

חולים עלולים להיות בסיכון לפתח תגובות אינפוזיה / רגישות יתר. התבוננות צמודה בחולה במהלך ואחרי מתן bevacizumab מומלצת כצפוי לכל עירוי נוגדנים חד שבטיים הומניזיים. אם מתרחשת תגובה, יש להפסיק את העירוי ולתת טיפול רפואי מתאים.תרופה מוקדמת שיטתית אינה מוצדקת.

אוסטאונקרוזיס של הלסת (ONM) (ראה סעיף 4.8)

מקרים של ONM דווחו בחולי סרטן שטופלו ב- Avastin, שרובם קיבלו בעבר או במקביל טיפול ביספוספונט תוך ורידי, אשר ONM מהווה סיכון ידוע עבורו.

יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן אווסטין וביספוספונטים תוך ורידי במקביל או ברצף.

פרוצדורות שיניים פולשניות זוהו גם כגורם סיכון. יש לשקול הערכת שיניים ומניעת שיניים מתאימה לפני הטיפול באווסטין. במידת האפשר יש להימנע מהליכי שיניים פולשניים בחולים שקיבלו בעבר או נמצאים בטיפול ביספוספונט תוך ורידי.

שימוש תוך -זוויתי

אווסטין אינו מנוסח לשימוש תוך -ויטראלי

הפרעות בעיניים

דיווחו על תגובות שליליות חמורות בעיניים הן בקבוצות בודדות והן בקרב חולים בעקבות שימוש תוך -ויטריאלי שאינו מאושר ב- Avastin, המורכב מבקבוקונים שאושרו למתן תוך ורידי בחולי סרטן. ניתוק, קרע באפיתל הפיגמנט ברשתית, לחץ תוך עיני מוגבר, דימומים תוך עיניים כגון דימומים תוך -ויטראליים או שטפי דם ברשתית ודימומים בלחמית. חלק מהתגובות הללו הובילו לרמות שונות של אובדן ראייה, כולל עיוורון קבוע.

השפעות מערכתיות לאחר שימוש תוך -ויטראלי

הפחתה בריכוז VEGF במחזור הדם הוכחה לאחר טיפול תוך-ויטראלי נגד VEGF. תגובות שליליות מערכתיות כגון דימומים לא עיניים ותגובות טרומבואמבוליות עורקיות דווחו לאחר הזרקה מעכבי VEGF תוך-ויטראלית.

אי ספיקת שחלות / פוריות

אווסטין עלולה לפגוע בפוריות הנשים (ראה סעיפים 4.6 ו -4.8). לכן, יש לדון באסטרטגיות טיפוליות לשמירה על פוריות עם מטופלים בעלי יכולת ללדת לפני תחילת הטיפול באבסטין.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

השפעת תרופות אנטיאופלסטיות על הפרמקוקינטיקה של bevacizumab

בהתבסס על התוצאות שהתקבלו מניתוח פרמקוקינטי אוכלוסין, לא נצפו אינטראקציות פרמקוקינטיות רלוונטיות מבחינה קלינית של טיפול כימותרפי במקביל על הפרמקוקינטיקה של Avastin. לא היו הבדלים סטטיסטיים או רלוונטיים מבחינה קלינית בפינוי Avastin בחולים שקיבלו Avastin. שקיבלו Avastin בשילוב עם אינטרפרון אלפא -2 או כימותרפיות אחרות (IFL, 5-FU / LV, carboplatin / paclitaxel, capecitabine, doxorubicin או cisplatin / gemcitabine).

השפעת bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של חומרים אנטי -אופלסטיים אחרים

תוצאות ממחקר אינטראקציה בין תרופות לא הראו כל השפעה משמעותית של bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של אירינוטקן והמטבוליט הפעיל שלה SN38.

תוצאות המחקר בחולים עם סרטן מעי גס גרורתי לא הראו השפעה משמעותית של bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של קפציטבין ומטבוליטים שלו ועל הפרמקוקינטיקה של אוקסליפלאטין, כפי שנקבע על ידי מבחן הפלטינה החופשי והכללי.

תוצאות המחקר בחולים עם קרצינומה של תאי כליות לא הראו השפעה משמעותית של bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של אינטרפרון אלפא -2a.

ההשפעה הפוטנציאלית של bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של cisplatin ו- gemcitabine נחקרה בחולים עם NSCLC שאינם קשקשיים .תוצאות המחקר הראו כי ל- bevacizumab אין השפעה משמעותית על הפרמקוקינטיקה של cisplatin. בהתחשב בשינוי הרב-חולה והמדגם. מוגבל, תוצאות מחקר זה אינן מאפשרות להסיק מסקנות חד משמעיות על ההשפעה של bevacizumab על הפרמקוקינטיקה של gemcitabine.

שילוב של bevacizumab ו- sunitinib חולה

בשני מחקרים קליניים בנושא קרצינומה של תאי כליות גרוריים, דווח על אנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית (MAHA) ב -7 מתוך 19 מטופלים שטופלו בשילוב של bevacizumab (10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים) ו- sunitinib malate (50 מ"ג ליום).

MAHA היא מחלה המוליטית שיכולה להופיע עם פיצול תאי דם אדומים, אנמיה וטרומבוציטופניה. בנוסף, נצפו אצל חלק מהחולים אלו יתר לחץ דם (כולל משברים יתר לחץ דם), קריאטינין מוגבר ותסמינים נוירולוגיים. כל הביטויים הללו היו הפיכים לאחר הפסקת הטיפול ב- bevacizumab ו- sunitinib חולה (ראה יתר לחץ דם, פרוטאינוריה ו- PRES בסעיף 4.4).

התאחדות עם טיפולים מבוססי פלטינה או טקסן (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8)

שיעורים גבוהים יותר של נויטרופניה חמורה, נויטרופניה חום או זיהום עם או בלי נויטרופניה חמורה (כולל חלקם עם תוצאה קטלנית) נצפו בעיקר בחולים שטופלו בטיפולים מבוססי פלטינה או טקסן בטיפול ב- NSCLC ו- mBC.

רדיותרפיה

הבטיחות והיעילות של מתן טיפול מקביל של הקרנות ואווסטין לא נקבעו.

נוגדנים חד שבטיים EGFR, בשילוב עם משטרי כימותרפיה המכילים bevacizumab

לא בוצעו מחקרי אינטראקציה. אין לתת נוגדנים חד שבטיים EGFR לטיפול ב- mCRC בשילוב עם משטרי כימותרפיה המכילים bevacizumab. תוצאות הניסויים האקראיים שלב III, PACCE ו- CAIRO-2, בחולים עם mCRC מצביעים על כך ששימוש בנוגדנים חד שבטיים ל- EGFR panitumumab ו- cetuximab, בהתאמה, בשילוב עם bevacizumab יחד עם כימותרפיה, קשור להפחתת ההישרדות. ללא התקדמות (PFS) ו / או הישרדות כוללת (OS) ורעילות גבוהה יותר מאשר bevacizumab יחד עם כימותרפיה בלבד.

04.6 הריון והנקה

נשים בעלות יכולת ללדת

נשים בגיל הפוריות צריכות להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול (ועד 6 חודשים לאחר).

הֵרָיוֹן

אין נתוני מחקר קליני מהשימוש ב- bevacizumab בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות, כולל מומים (ראה סעיף 5.3). ידוע כי IgG חוצה את השליה, ואווסטין צפוי לעכב אנגיוגנזה עוברית ולכן הוא נחשב כגורם להפרעות מולדות חמורות כאשר הוא מנוהל במהלך ההריון. מקרים לאחר שיווק של הפרעות עוברית נצפו בנשים שטופלו ב- bevacizumab. כטיפול יחיד או שילוב עם תרופות כימותרפיות עובריות (ראו סעיף 4.8). Avastin אסור להריון (ראה סעיף 4.3).

זמן האכלה

לא ידוע אם bevacizumab מופרש בחלב אם. מאחר ש- IgG אימהי מופרש בחלב וה bevacizumab עלול לפגוע בצמיחתו ובהתפתחותו של התינוק (ראה סעיף 5.3), נשים צריכות להפסיק להניק במהלך הטיפול ולהימנע מהנקה למשך שישה חודשים לפחות לאחר מכן. נטילת המנה האחרונה של אווסטין.

פוריות

מחקרים על רעילות חוזרת במינון בבעלי חיים הראו כי bevacizumab עשויה להשפיע לרעה על פוריות הנשים (ראה סעיף 5.3). במחקר טיפול משלים שלב III שנערך בחולים עם סרטן המעי הגס, "ניתוח מקביל בחולים לפני גיל המעבר הראה" שכיחות גבוהה יותר של מקרים חדשים של אי ספיקת שחלות בקבוצת bevacizumab מאשר בקבוצת הביקורת. רוב החולים התאוששו בשחלות לאחר הפסקת הטיפול ב- bevacizumab. ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול ב- bevacizumab על פוריות אינן ידועות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

פרופיל הבטיחות הכולל של Avastin מבוסס על נתונים שנאספו בניסויים קליניים של למעלה מ -5200 חולים עם סוגי סרטן שונים, שטופלו בעיקר ב- Avastin בשילוב עם כימותרפיה.

תגובות הלוואי החמורות ביותר היו כדלקמן:

• ניקוב במערכת העיכול (ראה סעיף 4.4),

• דימום, כולל דימום ריאתי / דימום אופטימי, הנפוץ יותר בחולים עם סרטן ריאות תאים קטנים (ראה סעיף 4.4),

• טרומבואמבוליזם עורקי (ראה סעיף 4.4).

תגובות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו במחקרים קליניים בחולים שטופלו באווסטין היו יתר לחץ דם, עייפות או אסתניה, שלשולים וכאבי בטן.

ניתוח נתוני הבטיחות הקלינית מצביע על כך שתחילת יתר לחץ הדם והפרוטאינוריה הקשורים לטיפול באסטין עשויות להיות תלויות במינון.

רשימת תגובות שליליות בצורה של טבלה

תגובות הלוואי המפורטות בסעיף זה מתחלקות לקטגוריות התדרים הבאות: שכיחות מאוד (≥ 1/10); נפוץ (≥ 1/100 שנה

טבלאות 1 ו -2 מציגות תגובות שליליות הקשורות לשימוש באווסטין בשילוב עם משטרי כימותרפיה שונים במספר אינדיקציות.

טבלה 1 מציגה את כל תגובות הלוואי המדורגות לפי תדירות שקשר הסיבתיות שלה לאווסטין נקבע על בסיס:

• מקרים השוואתיים שזוהו בין זרועות הטיפול בניסויים קליניים (עם הבדל של 10% לפחות לעומת זרוע הביקורת לתגובות NCI-CTCAE בדרגה 1-5 או הבדל של 2% לפחות בהשוואה לבקרה בדרגה 3-5 תגובות על פי "NCI-CTCAE),

• לימודי בטיחות לאחר אישור,

• דיווח ספונטני,

• מחקרים אפידמיולוגיים / לא-התערבותיים או תצפיתיים,

• או באמצעות הערכה של מקרים בודדים.

טבלה 2 מציינת את תדירות תגובות הלוואי החמורות. תגובות חמורות מוגדרות כתופעות לוואי עם הבדל של לפחות 2% מזרוע הביקורת בניסויים קליניים לתגובות בדרגה 3-5 על פי NCI-CTCAE. טבלה 2 כוללת גם תגובות שליליות שלפי מחזיקי התואר MA נבחנות קלינית משמעותי או חמור.

תגובות שליליות לאחר השיווק כלולות הן בטבלה 1 והן בטבלה 2, במידת האפשר. מידע מפורט על תגובות אלה לאחר השיווק מסופק בטבלה 3.

תגובות שליליות ממוקמות בקטגוריית התדרים המתאימה מהטבלאות שלהלן בהתבסס על השכיחות הגבוהה ביותר שנצפתה באינדיקציה כלשהי.

בתוך כל קטגוריית תדרים מוצגות תגובות שליליות לפי הורדת החומרה.

חלק מהתגובות השליליות הן תגובות הנפוצות עם כימותרפיה; אולם אווסטין יכול להחמיר תגובות אלו בשילוב עם תרופות כימותרפיות. דוגמאות לכך כוללות תסמונת אריתרודיסאסטזיה של כף היד-פלנטרית עם דוקסורוביצין ליפוזומלי או קפסיטבין, נוירופתיה חושית היקפית עם פקליטקסל או אוקסליפלטין, והפרעת ציפורניים או התקרחות עם פקליטקסל.

טבלה 1 תגובות שליליות מדורגות לפי תדירות

סיווג מערכת ואיברים מאד שכיח מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר נדיר מאוד תדירות לא ידועה זיהומים ונגעים אלח דם, אבססב, ד, צלוליטיס, זיהום, דלקת בדרכי השתן פשיטיס נמק הפרעות במערכת הדם והלימפה נויטרופניה פברילית, לוקופניה, נויטרופניאב, טרומבוציטופניה אנמיה, לימפוציטופניה הפרעות במערכת החיסון רגישות יתר, תגובות אינפוזיה a, b, d מטבוליזם והפרעות תזונה אנורקסיה התייבשות הפרעות במערכת העצבים נוירופתיה חושית היקפית, דיסארטריה, כאבי ראש, דיסג'וסיה תאונה מוחית, סינקופה, סהרוריות תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית א, ב, ד אנצפלופתיה יתר לחץ דם א הפרעות בעיניים הפרעות בעיניים, Hyperlacrimation פתולוגיות לב אי ספיקת לב מוגברת b, d, טכיקרדיה Supraventricular פתולוגיות כלי דם יתר לחץ דם b, d, (ורידי) טרומבואמבוליזם ב, ד טרומבואמבוליזם (עורקי) b, d, דימום, b, d, פקקת ורידים עמוקים מיקרו -אנגיופתיה טרומבוטית בכליות, ב הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal קוצר נשימה, נזלת דימום ריאתי / Hemottisib, d, תסחיף ריאתי, אפיסטקסיס, היפוקסיה, דיספוניה יתר לחץ דם ריאתי, ניקוב מחיצת האף הפרעות במערכת העיכול דימום רקטאלי, סטומטיטיס, עצירות, שלשולים, בחילות, הקאות, כאבי בטן ניקוב במערכת העיכול b, d ניקוב מעיים, אילוס, חסימת מעיים, פיסטולות רקטווגינליות, ה, הפרעה במערכת העיכול, פרוקטלגיה כיב במערכת העיכול הפרעות בכבד ניקוב כיס המרה א, ב הפרעות עור ורקמות תת עוריות סיבוכים בריפוי פצעים b, d, דרמטיטיס פילינג, עור יבש, שינוי צבע העור אריתרודיזה של Palmar-plantar הפרעות שריר ושלד וחיבור ארתרלגיה פיסטולאב, מיאלגיה, חולשת שרירים, כאבי גב אוסטאונקרוזיס של הלסת, ב הפרעות בכליות ובשתן Proteinuriab, ד מערכת הרבייה והפרעות השד אי ספיקת שחלות b, c, d כאב אגן פתולוגיה מולדת, משפחתית וגנטית חריגות עוברית, ב הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול אסתניה, עייפות, פירקסיה, כאבים, דלקת בריריות תַרְדֵמָה בדיקות אבחון ירידה במשקל

כאשר אירועים זוהו בניסויים קליניים כתגובות שליליות בדרגה או בדרגה 3-5, דווחה התדירות הגבוהה ביותר שנצפתה בחולים. הנתונים אינם מותאמים למשך זמן טיפול שונה.

a למידע נוסף עיין בטבלה 3 "תגובות שליליות שדווחו על שיווק לאחר פרסום".

ב מונחים מייצגים אוסף אירועים המתארים מושג רפואי ולא מצב יחיד או מונחים מועדפים MedDRA (מילון רפואי לפעולות רגולטוריות). קבוצה זו של מונחים רפואיים עשויה לרמוז על אותה פתופיזיולוגיה בסיסית (למשל תגובות טרומבואמבוליות עורקיות כוללות תאונה מוחית, אוטם שריר הלב, התקף איסכמי חולף ותגובות טרומבואמבוליות עורקיות אחרות).

ג מבוסס על מחקר משנה שכלל 295 חולים מ- NSABP C-08.

d למידע נוסף עיין בסעיף הבא "מידע נוסף על תגובות שליליות חמורות ספציפיות".

e פיסטולות רקטווגינליות הן הנפוצות ביותר מבין פיסטולות GI.

טבלה 2 תגובות שליליות קשות מדורגות לפי תדירות

סיווג מערכת ואיברים מאד שכיח מְשׁוּתָף נָדִיר נָדִיר נדיר מאוד תדירות לא ידועה זיהומים ונגעים אלח דם, צלוליטיס, אבססה, ב, זיהום, דלקת בדרכי השתן פשיטיס נמק ג הפרעות במערכת הדם והלימפה נויטרופניה פברילית, לוקופניה, נויטרופניה, טרומבוציטופניה אנמיה, לימפוציטופניה הפרעות במערכת החיסון רגישות יתר, תגובות אינפוזיה a, b, c מטבוליזם והפרעות תזונה התייבשות הפרעות במערכת העצבים נוירופתיה חושית היקפית תאונה מוחית, סינקופה, סהרוריות, כאבי ראש תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית a, b, c אנצפלופתיה יתר לחץ דם ג פתולוגיות לב אי ספיקת לב א, ב, טכיקרדיה סופר -חדרית פתולוגיות כלי דם יתר לחץ דם א, ב, טרומבואמבוליזם עורקי, ב, דימום, ב, טרומבואמבוליזם (ורידי) a, b, פקקת ורידים עמוקים מיקרו -אנגיופתיאב טרומבוטי כלייתי, ג הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal דימום ריאתי / המופטיסיה, ב, תסחיף ריאתי, אפיסטקסיס, קוצר נשימה, היפוקסיה יתר לחץ דם ריאתי c, ניקוב מחיצת האף ג הפרעות במערכת העיכול שלשולים, בחילות, הקאות, כאבי בטן ניקוב מעיים, אילאוס, חסימת מעיים, פיסטולות רקטווגינליות, ד, הפרעות במערכת העיכול, סטומטיטיס, פרוקטלגיה ניקוב במערכת העיכול, ב, כיב במערכת העיכול, ג, דימום רקטלי הפרעות בכבד ניקוב כיס המרה ב, ג הפרעות עור ורקמות תת עוריות סיבוכים בריפוי פצעים, a, b, Palmar-plantar erythrodysaesthesia הפרעות שריר ושלד וחיבור פיסטולה, ב, מיאלגיה, ארתרלגיה, חולשת שרירים, כאבי גב אוסטאונקרוזיס של הלסת, ג הפרעות בכליות ובשתן פרוטאינוריה a, b, מערכת הרבייה והפרעות השד כאב אגן כשל בשחלות, ב פתולוגיה מולדת, משפחתית וגנטית חריגות עוברית, ג הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול אסתניה, עייפות כאב, עייפות, דלקת בריריות

טבלה 2 מציינת את שכיחות תגובות הלוואי החמורות תגובות חמורות מוגדרות כתופעות לוואי בהפרש של 2% לפחות מזרוע הביקורת בניסויים קליניים לתגובות NCI-CTCAE בדרגה 3-5. טבלה 2 כוללת גם תגובות שליליות שנחשבו על ידי MAH להיות משמעותי מבחינה קלינית או חמורה. תגובות שליליות קליניות משמעותיות אלו דווחו במחקרים קליניים, אך תגובות בדרגה 3-5 לא הגיעו לסף ההפרש של 2% לפחות בהשוואה לזרוע הביקורת. לוח 2 כולל גם קלינית תגובות שליליות משמעותיות שנצפו רק לאחר השיווק, לכן התדירות והדרגה על פי NCI-CTCAE אינם ידועים. לכן תגובות קליניות משמעותיות אלה נכללו בטבלה 2 בטור הנושא את הכותרת "תדירות לא ידועה".

תנאים מייצגים אוסף אירועים המתארים מושג רפואי ולא מצב יחיד או מונחים מועדפים MedDRA (מילון רפואי לפעולות רגולטוריות). קבוצה זו של מונחים רפואיים עשויה לרמוז על אותה פתופיזיולוגיה בסיסית (למשל תגובות טרומבואמבוליות עורקיות כוללות תאונה מוחית, אוטם שריר הלב, התקף איסכמי חולף ותגובות טרומבואמבוליות עורקיות אחרות).

ב למידע נוסף עיין בסעיף הבא "מידע נוסף על תגובות שליליות חמורות ספציפיות".

ג למידע נוסף עיין בטבלה 3 "תגובות שליליות שדווחו על שיווק לאחר פרסום"

d פיסטולות רקטווגינליות הן השכיחות ביותר מבין פיסטולות הנרתיק GI.

תיאור תגובות שליליות חמורות ספציפיות

ניקובים ופיסטולות במערכת העיכול (GI) (ראה סעיף 4.4)

טיפול באווסטין נקשר לפרקים חמורים של ניקוב מערכת העיכול.

ניסויים במערכת העיכול דווחו בניסויים קליניים עם "שכיחות של פחות מ -1% בחולים עם סרטן שד גרורתי או עם סרטן ריאות תאים קטנים ולא קשקשיים, עד 2.0% בחולים עם סרטן כליות גרורתי או בחולים עם חולי סרטן השחלות העוברים טיפול קו ראשון ועד 2.7% (כולל פיסטולה במערכת העיכול ומורסה) בחולים עם סרטן מעי גס גרורתי. במחקר קליני שנערך בקרב חולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי (מחקר GOG-0240), דווח על ניקוב GI (מכל הציונים) ב -3.2% מהחולים, שכולם עברו בעבר הקרנת אגן.

הסוג והחומרה שבהם התרחשו אירועים אלה היו מגוונים: מנוכחות אוויר חופשי שזוהה על ידי רדיוגרפיה בטנית ישירה, שנפתרה ללא כל טיפול, ועד לנקב מעיים עם מורסה בבטן ותוצאה קטלנית. במקרים מסוימים, הייתה דלקת בבטן הבסיסית עקב כיב קיבה, נמק הגידול, דיברטיקוליטיס או קוליטיס הקשורה לכימותרפיה.

כשליש מהמקרים החמורים של ניקוב מערכת העיכול היו קטלניים. נתון זה מייצג 0.2% -1% מכלל המטופלים שטופלו ב- Avastin.

דיווחו על פיסטולות במערכת העיכול (מכל כיתה) בניסויים קליניים עם Avastin עם "שכיחות מרבית של 2% בחולים עם סרטן השחלות וסרטן המעי הגס והגרורתי. עם זאת, דיווחו על פיסטולות כאלה פחות בחולים עם סרטן אחר.

פיסטולות ואגינו-גסטרואינטסטינליות במחקר GOG-0240

במחקר שנערך בקרב חולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי, שכיחות פיסטולות GI הייתה 8.3% בחולים שטופלו ב- Avastin ו- 0.9% בחולים בזרוע הביקורת. פיסטולות בקבוצת הכימותרפיה של אווסטין + היו גבוהות יותר בחולים עם הישנות באזורים שהוקרנו בעבר (16.7%) מאשר בחולים עם הישנות באזורים שלא עברו הקרנה. לקרינה קודמת (3.6%). התדרים המקבילים בקבוצת הביקורת היחידה לכימותרפיה היו 1.1% לעומת 0.8% חולים המפתחים פיסטולות GI בנרתיק עלולים לחוות גם חסימת מעיים ולדרוש ניתוח ואריזת אסטומי.

פיסטולות שאינן GI (ראה סעיף 4.4)

טיפול באווסטין נקשר לפרקים חמורים של פיסטולות, שחלקן היו קטלניות.

במחקר קליני בחולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי (GOG-240), דווחו פיסטולות שאינן במערכת העיכול המשפיעות על הנרתיק, שלפוחית ​​השתן או דרכי המין אצל 1.8% מהחולים שטופלו ב- Avastin. וב -1.4% מהחולים. בזרוע השליטה.

ביטויים נדירים (≥ 0.1% - מרה) נצפו באינדיקציות השונות. דיווחו על פיסטולות גם בניסיון שלאחר השיווק.

תגובות דווחו בנקודות זמן שונות במהלך הטיפול, החל משבוע עד יותר משנה לאחר תחילת הטיפול באבסטין, כאשר רוב התגובות התרחשו במהלך 6 חודשי הטיפול הראשונים.

תהליך החלמה (ראה סעיף 4.4)

מכיוון שטיפול אווסטין עשוי להשפיע לרעה על תהליך הריפוי, מטופלים שעברו ניתוח גדול במהלך 28 הימים הקודמים לא נכללו במחקרי שלב III.

בניסויים קליניים של סרטן גרורתי של המעי הגס או פי הטבעת, לא נמצאו עדויות לעלייה בסיכון לדימום לאחר הניתוח או לסיבוכים בתהליך הריפוי בחולים שעברו ניתוח גדול 28 עד 60 ימים לפני תחילת הטיפול באבסטין. "עלייה בשכיחות דימום לאחר הניתוח או סיבוכים בתהליך ההחלמה המתרחשים תוך 60 יום מהניתוח הגדול נצפו בחולים שטופלו באווסטין בזמן הניתוח. השכיחות נעה בין 10% (4/40) ל -20% (3/15).

דווח על סיבוכים חמורים של ריפוי פצעים, כולל סיבוכים אנסטומוטיים, שחלקם קטלניים.

במחקרים גרורתיים או חוזרים מקומיים של סרטן השד, נצפו סיבוכי ריפוי בדרגה 3-5 אצל עד 1.1% מהחולים שטופלו ב- Avastin לעומת עד 0.9% מהחולים בזרועות הביקורת (NCI-CTCAE v.3).

בניסויים קליניים של סרטן השחלות, סיבוכים של ריפוי פצע בדרגה 3-5 נצפו אצל עד 1.2% מהחולים בזרוע bevacizumab לעומת 0.1% מזרוע הבקרה (NCI-CTCAE v.3).

לַחַץ יֶתֶר (ראה סעיף 4.4)

שכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם (כל הציונים) של עד 42.1% נצפתה בחולים שטופלו באווסטין במחקרים קליניים בהשוואה ל -14% בקרב אלו שטופלו בשליטה. יתר לחץ דם בדרגה 3 ו -4 (הדורשת תרופות נגד לחץ דם אוראלי) נצפתה ב -0.4% -17.9% מהחולים שטופלו ב- Avastin. יתר לחץ דם בדרגה 4 (משבר יתר לחץ דם) התרחש ב -1.0% מהחולים שטופלו ב- Avastin ובכימותרפיה לעומת 0.2% מהחולים שטופלו באותה כימותרפיה בלבד (NCI-CTCAE v.3).

באופן כללי, יתר לחץ הדם נשלט בצורה מספקת באמצעות תרופות נגד יתר לחץ דם אוראליות כגון מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין, משתנים וחוסמי תעלות סידן. אירוע זה לעתים רחוקות גרם להפסקת הטיפול באווסטין או אשפוז.

דווחו מקרים נדירים ביותר של אנצפלופתיה יתר לחץ דם, שחלקם קטלניים.

הסיכון ליתר לחץ דם הקשור לטיפול באווסטין לא היה קשור למאפייני הבסיס של החולים, למחלות הבסיסיות או לטיפולים נלווים.

תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית "." (PRES) (ראה סעיף 4.4)

במקרים נדירים, סימנים ותסמינים הקשורים ל- PRES, הפרעה נוירולוגית נדירה, דווחו במהלך הטיפול בחולים עם Avastin. גילויים עשויים לכלול התקפים, כאבי ראש, שינויים במצב הנפשי, הפרעות בראייה או עיוורון קליפת המוח, עם או בלי יתר לחץ דם קשור. ההצגה הקלינית של PRES היא לרוב לא ספציפית, כך שאבחון ה- PRES דורש אישור באמצעות הדמיה מוחית, רצוי הדמיה של תהודה מגנטית (MRI).

בחולים החשודים ב- PRES, מומלץ להכיר מוקדם בסימפטומים ספציפיים ובטיפול בהם כולל שליטה ביתר לחץ דם (אם קשור ליתר לחץ דם חמור ללא שליטה), בנוסף להפסקת הטיפול ב- bevacizumab. הסימפטומים בדרך כלל נפתרים או משתפרים תוך ימים לאחר הפסקת הטיפול, אם כי חלק מהחולים חוו כמה השלכות נוירולוגיות. הבטיחות הקשורה להפעלה מחדש של טיפול באסטין בחולים שחוו בעבר PRES אינה ידועה.

שמונה מקרים של PRES דווחו בכל הניסויים הקליניים. לשניים מתוך שמונה מקרים לא היה אישור רדיולוגי על ידי MRI.

פרוטאינוריה (ראה סעיף 4.4)

במחקרים קליניים נמצאה פרוטאינוריה בין 0.7% ל -38% מהחולים שטופלו ב- Avastin.

הפרוטאינוריה באה לידי ביטוי בחומרה שנעה בין פרוטאינוריה אסימפטומטית קלינית, חולפת ועקבית לתסמונת נפרוטית; ברוב המקרים מדובר בחלבון 1 בדרגה 1 (NCI-CTCAE v.3). פרוטאינוריה דרגה 3 דווחה אצל עד 8.1% מהחולים המטופלים. חלבון 4 בדרגה 4 (תסמונת נפרוטית) נצפה אצל 1.4% מהחולים המטופלים. פרוטאינוריה שנצפתה בניסויים קליניים עם אווסטין לא הייתה קשורה לאי ספיקת כליות ולעתים רחוקות נדרשה הפסקת טיפול קבועה. מומלץ לבדוק פרוטאינוריה לפני תחילת הטיפול באבסטין. במחקרים קליניים רבים, רמות הפרוטאינוריה ≥ 2 גרם / 24 שעות הובילו להפסקת הטיפול. אווסטין עד שהרמה ירדה מתחת ל -2 גרם / 24 שעות.

שטף דם (ראה סעיף 4.4)

בניסויים קליניים לכל האינדיקציות, השכיחות הכוללת של תגובות דימום מסוג NCI-CTCAE v.3 נעה בין 0.4% ל- 6.9% בחולים שטופלו ב- Avastin בהשוואה למקסימום 4.5% מהחולים בקבוצת הביקורת עם כימותרפיה.

במחקר קליני בחולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר או הגרורתי (מחקר GOG-0240), דווחו תגובות דימומים בדרגה 3-5 אצל עד 8.3% מהחולים שטופלו באווסטין בשילוב עם פקליטקסל וטופוטקאן לעומת מקסימום 4.6% של מטופלים שטופלו בפקליטקסל וטופוטקאן.

התגובות הדימומיות שנצפו בניסויים קליניים היו בעיקר דימום הקשור לגידול (ראו להלן) ודימום רירי קל (למשל אפיסטקסיס).

דימום הקשור לגידול (ראה סעיף 4.4)

דימום ריאתי / המופטיזה ריאתי או גדול נצפה בעיקר במחקרים בחולים עם סרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC). גורמי סיכון אפשריים כוללים: היסטולוגיה של תאי קשקש, טיפול בתרופות אנטי-ריאומטיות / אנטי דלקתיות, טיפול בנוגדי קרישה, טיפול קרינתי קודם, טיפול באווסטין, היסטוריה של טרשת עורקים, מיקום הגידול המרכזי וחלל גידול לפני או במהלך הטיפול. המשתנים היחידים שהראו מתאם מובהק סטטיסטית עם דימום היו טיפול באווסטין והיסטולוגיה של תאי קשקש. חולי NSCLC עם תאי קשקש או היסטולוגיה של תאי קשקש מעורבים לא נכללו ממחקרי פאזה עוקבים.

בחולים עם NSCLC, למעט אלה עם היסטולוגיה של תאי קשקש בעיקר, התגלו תגובות מכל הכיתות, בתדירות של עד 9% כאשר מטופלים באווסטין וכימותרפיה, בהשוואה ל -5% בחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. 3-5 תגובות נצפו אצל עד 2.3% מהחולים שטופלו באווסטין וכימותרפיה בהשוואה ל

דיווחים על דימומים במערכת העיכול, כולל דימום רקטלי ומלנה בחולים עם סרטן המעי הגס והוערכו כדימומים הקשורים לגידול.

דימום הקשור לגידול נדווח גם לעתים נדירות בסוגים אחרים ובמיקומים אחרים של גידולים, כולל מקרים של דימום במערכת העצבים המרכזית (CNS) בחולים עם גרורות של מערכת העצבים המרכזית (ראה סעיף 4.4).

שכיחות הדימומים של מערכת העצבים המרכזית בחולים עם גרורות של מערכת העצבים המרכזית שלא טופלו שקיבלו bevacizumab לא הוערכה באופן פרוספקטיבי בניסויים קליניים אקראיים. סרטן, ל -3 מתוך 91 (3.3%) חולים עם גרורות במוח היו דימומים במערכת העצבים המרכזית (כל כיתה 4) כאשר טופלו ב- bevacizumab. , לעומת מקרה אחד (דרגה 5) של 96 חולים (1%) שלא נחשפו ל- bevacizumab. בשני מחקרים עוקבים בחולים עם גרורות מוח מוקדמות (שכללו כ -800 חולים), מקרה אחד של דימום מסוג CNS בדרגה 2 התרחש ב -83 חולים שטופלו ב- bevacizumab (1.2%) בזמן הניתוח. זְמַנִי (NCI-CTCAE v.3).

בכל הניסויים הקליניים עם אווסטין, נצפתה דימום רירי אצל עד 50% מהחולים שטופלו באווסטין. רובם היו דימומים באף מסוג NCI-CTCAE v.3. נמשכים פחות מ -5 דקות ונפתרו ללא התערבות רפואית וללא התערבות צריך לשנות את לוח המינון של Avastin. נתוני בטיחות קליניים מצביעים על כך שהשכיחות של דימומים קלים של הרירית (למשל אפיסטקסיס) עשויה להיות תלויה במינון.

תגובות דימום קלות של הרירית באתרים אחרים נרשמו גם הן בתדירות נמוכה יותר; למשל דימום חניכיים או דימום בנרתיק.

טרומבואמבוליזם (ראה סעיף 4.4)

טרומבואמבוליזם עורקי: נצפתה "שכיחות מוגברת של תגובות טרומבואמבוליות עורקיות, כולל תאונות מוחיות, אוטם שריר הלב, התקפי איסכמיה חולפת ותגובות טרומבואמבוליות עורקיות אחרות בחולים שטופלו באווסטין בכל האינדיקציות.

בניסויים קליניים, השכיחות הכוללת של תגובות טרומבואמבוליות עורקיות הייתה עד 3.8% בזרועות המכילות אווסטין לעומת עד 1.7% בזרועות השליטה בכימותרפיה. אירועים קטלניים דווחו ב -0.8% מהחולים שטופלו באווסטין לעומת 0.5% מהחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. דיווחו על תאונות מוחיות (כולל התקפי איסכמיה חולפים) אצל עד 2.3% מהחולים שטופלו ב- Avastin בשילוב עם כימותרפיה לעומת 0.5% מהחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. אוטם שריר הלב נרשם אצל 1.4% מהחולים שטופלו באווסטין בשילוב עם כימותרפיה לעומת 0.7% מהחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד.

במחקר קליני שהעריך את Avastin בשילוב עם 5-fluorouracil / חומצה פולית, AVF2192g, נכללו חולים עם סרטן מעי גס גרורתי שלא היו מועמדים לטיפול באירינוטקאן. במחקר זה נצפו תגובות טרומבואמבוליות עורקיות ב -11% (11/100) מהחולים לעומת 5.8% (6/104) בקבוצת הביקורת עם כימותרפיה.

טרומבואמבוליזם ורידי: בניסויים קליניים, שכיחותן של תגובות טרומבואמבוליות ורידיות הייתה דומה בחולים שטופלו באבסטין בשילוב עם כימותרפיה בהשוואה לאלה שטופלו בכימותרפיה לבדה.

במחקרים קליניים לכל האינדיקציות, השכיחות הכוללת של תגובות תרומבואמבוליות ורידיות נעה בין 2.8% ל -17.3% מהחולים שטופלו ב- Avastin לעומת 3.2% -15.6% בזרועות הביקורת.

תגובות טרומבואמבוליות ורידיות בדרגה 3-5 (NCI-CTCAE v.3) דווחו אצל עד 7.8% מהחולים שטופלו בכימותרפיה בתוספת bevacizumab לעומת עד 4.9% מהחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד (בהתוויות השונות, עם למעט סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי).

במחקר קליני בחולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי (מחקר GOG-0240), דווחו אירועי טרומבואמבולית ורידית בדרגה 3-5 אצל עד 15.6% מהחולים שטופלו באווסטין בשילוב עם פקליטקסל וציספלטין כנגד 7.0 מקסימלי. % מהחולים שטופלו בפקליטקסל וציספלטין.

חולים שחוו תגובה טרומבואמבולית ורידית עשויים להיות בסיכון גבוה יותר להישנות אם הם מקבלים Avastin בשילוב עם כימותרפיה מאשר כימותרפיה בלבד.

אי ספיקת לב (ICC):

בניסויים קליניים עם Avastin, אי ספיקת לב (CHF) התרחשה בכל אינדיקציות הסרטן שנחקרו עד כה, אך התרחשה בעיקר בחולים עם סרטן שד גרורתי. בארבעת המחקרים שלב III (AVF2119g, E2100, BO17708 ו- AVF3694g) בחולים עם גרורות. סרטן השד בדרגה 3 (NCI-CTCAE v.3) ומעלה דווחה עם שכיחות של עד 3.5% מהחולים שטופלו ב- Avastin בשילוב עם כימותרפיה לעומת מקסימום 0, 9% בזרועות הביקורת. עבור מטופלים שנכללו במחקר AVF3694g שטופלו באנתרציקלינים במקביל ל- bevacizumab, שכיחות CHF בדרגה 3 ומעלה עבור זרועות bevacizumab וזרועות הביקורת בהתאמה הייתה דומה לזו שנצפתה במחקרים אחרים של סרטן שד גרורתי: 2.9% בזרוע האנתרציקלין + bevacizumab ו- 0 %בזרוע האנתרציקלין + פלצבו. בנוסף, במחקר AVF3694g, השכיחות הנצפית של כל CHF בדרגה הייתה דומה לזרוע האנתרציקלין + אווסטין (6, 2%) ולזרוע האנתרציקלין + פלסבו (6.0%).

רוב החולים שפיתחו CHF במהלך ניסויים קליניים ב- mBC הראו שיפור בתסמיני החדר השמאלי ו / או בתפקוד לאחר טיפול רפואי מתאים.

ברוב הניסויים הקליניים עם Avastin, חולים עם NYHA שלב II-IV קיים כבר (איגוד הלב בניו יורק) לא נכללו ולכן אין מידע זמין על הסיכון ל- CHF באוכלוסייה זו.

חשיפה קודמת של אנתרציקלינים ו / או טיפול קודם בקרינת דופן החזה עשויים לייצג גורמי סיכון להתפתחות CHF.

שכיחות מוגברת של CHF נצפתה במחקר קליני בחולים עם לימפומה מפושטת של תאי B כאשר טופלו ב- bevacizumab בשילוב עם מנה מצטברת של דוקסורוביצין העולה על 300 מ"ג / מ"ר. מחקר שלב III זה נועד להשוות ריטוקסימאב / ציקלופוספמיד / doxorubicin / vincristine / prednisone (R-CHOP) בשילוב עם bevacizumab עם R-CHOP ללא bevacizumab. בעוד ששכיחות CHF הייתה גבוהה יותר בשתי זרועות המחקר מכפי שנצפתה בעבר בדוקסורובין, האחוז היה גבוה יותר בזרוע ה- R-CHOP וב- bevacizumab. תוצאות אלו מצביעות על כך שיש לשקול שיקול זהיר. תצפית קלינית עם הערכה קרדיולוגית מתאימה בחולים שנחשפו ל מינונים מצטברים של דוקסורוביצין העולים על 300 מ"ג / מ"ר בשילוב עם bevacizumab.

תגובות רגישות יתר / תגובות אינפוזיה (ראה סעיף 4.4 ו ניסיון לאחר השיווק תַחַת)

דיווחו על תגובות אנפילקטיות או אנפילקטואידיות תכופות יותר במספר ניסויים קליניים בחולים שקיבלו Avastin בשילוב עם כימותרפיה מאשר אצל אלו שקיבלו כימותרפיה בלבד. שכיחות תגובות אלו בחלק מהניסויים הקליניים עם Avastin שכיחה (עד 5% מהחולים שטופלו ב- bevacizumab).

זיהומים

במחקר קליני בחולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר על עצמו או גרורתי (מחקר GOG-0240), דווח על זיהומים בדרגה 3-5 אצל עד 24% מהחולים שטופלו באווסטין בשילוב עם פקליטקסל וטופוטקאן כנגד 13% המרבי של חולים שטופלו בפקליטקסל וטופוטקאן.

אי ספיקת שחלות / פוריות (ראה סעיפים 4.4 ו -4.6)

במחקר שלב III NSABP C-08 עם Avastin בטיפול משלים בחולי סרטן המעי הגס, שכיחותם של מקרים חדשים של אי ספיקת שחלות, המוגדרת כאמנוריאה הנמשכת 3 חודשים או יותר, עם רמות FSH בדם ≥ 30 mIU / ml ושלילי עבור בדיקת הריון β-HCG בסרום נותחה בקרב 295 נשים לפני גיל המעבר. מקרים חדשים של אי ספיקת שחלות דווחו ב -2.6% מהחולים שטופלו ב- mFOLFOX-6 לעומת 39% בקבוצת החולים שטופלו ב- mFOLFOX-6 + bevacizumab. בתום הטיפול ב- bevacizumab, תפקוד השחלות התאושש ב -86.2% מהחולים שהוערכו. ההשפעות ארוכות הטווח של bevacizumab על פוריות אינן ידועות.

שינויים בפרמטרי מעבדה

טיפול באווסטין עשוי להיות קשור לירידה בספירות נויטרופילים ותאי דם לבנים, ונוכחות חלבון בשתן.

בכל המחקרים הקליניים, השינויים הבאים בדרגה 3 ו -4 (NCI-CTCAE v.3) התרחשו בחולים שטופלו באווסטין עם הבדל של לפחות 2% מקבוצות הביקורת המקבילות: היפרגליקמיה, ירידה בהמוגלובין, היפוקלמיה, היפונתרמיה. , ירידה במספר תאי הדם הלבנים, עלייה ביחס לנורמליזציה בינלאומית (INR).

אוכלוסיות מיוחדות אחרות

מטופלים מבוגרים

בניסויים קליניים אקראיים, גיל> 65 שנים נקשר לסיכון מוגבר לפתח תגובות טרומבואמבוליות עורקיות, כולל תאונות מוחיות (ACV), התקפים איסכמיים חולפים (TIA) ואוטם שריר הלב (MI). תגובות אחרות נצפו בתדירות גבוהה יותר חולים בגילאים> 65 שנים היו לוקופניה וטרומבוציטופניה בדרגה 3-4 (NCI-CTCAE v.3), נויטרופניה, שלשולים, בחילות, כאבי ראש ועייפות מכל סוג בהשוואה לחולים שטופלו בגיל 65 שנים עם Avastin (ראה סעיפים 4.4 ו -4.8 מתחת לכותרת טרומבואמבוליזם). במחקר קליני, השכיחות של יתר לחץ דם בדרגה 3 הייתה גבוהה פי שניים בחולים בגילאים> 65 שנים מאשר בקבוצת הגיל הצעירה יותר (

בחולים קשישים (> 65 שנים) שטופלו באווסטין, לא הייתה שכיחות גבוהה יותר של תגובות אחרות, כולל ניקוב במערכת העיכול, סיבוכים בתהליך הריפוי, CHF ושטפי דם בהשוואה לחולים בגיל 65 ≤ שטופלו ב- Avastin.

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות של Avastin בילדים ומתבגרים לא נקבעה.

ניסיון לאחר השיווק

טבלה 3 תגובות שליליות דווחו לאחר השיווק

סיווג מערכת ואיברים תגובות (תדירות *) זיהומים ונגעים פשיטיס נמק, הנגרם בדרך כלל כתוצאה מסיבוכי ריפוי פצעים, ניקוב במערכת העיכול או היווצרות פיסטולה (נדיר) (ראה גם סעיף 4.4) הפרעות במערכת החיסון תגובות רגישות ותגובות אינפוזיה (לא ידועות); עם הביטויים הנלווים הבאים: קוצר נשימה / קשיי נשימה, שטיפה / אדמומיות / פריחה, לחץ דם או יתר לחץ דם, ירידה ברוויה בחמצן, כאבים בחזה, נוקשות ובחילות / הקאות (ראה גם סעיף 4.4 ה תגובות רגישות יתר / תגובות אינפוזיה קודם) הפרעות במערכת העצבים אנצפלופתיה יתר לחץ דם (נדירה מאוד) (ראה גם סעיף 4.4 ה לַחַץ יֶתֶר בסעיף 4.8) תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית (נדירה) (ראה גם סעיף 4.4) פתולוגיות כלי דם מיקרו אנגיופתיה טרומבוטית בכליות, שעלולה להתבטא קלינית כפרוטאינוריה (לא ידוע) עם או בלי שימוש מקביל ב- Sunitinib. למידע נוסף על פרוטאינוריה ראה סעיף 4.4 פרוטאינוריה סעיף 4.8). הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal ניקוב מחיצת האף (לא ידוע) יתר לחץ דם ריאתי (לא ידוע) דיספוניה (נפוצה) הפרעות במערכת העיכול כיב במערכת העיכול (לא ידוע) הפרעות בכבד ניקוב כיס המרה (לא ידוע) הפרעות שריר ושלד וחיבור מקרים של אוסטאונקרוזיס של הלסת (ONM) דווחו בחולים שטופלו ב- Avastin, שרובם התרחשו בחולים עם גורמי סיכון ידועים לאוסטיאנקרוזיס, במיוחד חשיפה לניהול תוך -ורידי של ביספוספונטים ו / או היסטוריה של מחלות שיניים הדורשות הליכי שיניים פולשניים ( ראה גם סעיף 4.4) פתולוגיה מולדת, משפחתית וגנטית מקרים של הפרעות עוברית נצפו בנשים שטופלו ב- bevacizumab בלבד או בשילוב עם תרופות כימותרפיות עובריות (ראו סעיף 4.6).

* אם צוין, התדירות נגזרה מנתוני ניסוי קליני

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור מתמשך של איזון התועלת / סיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. "כתובת http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 מנת יתר

המינון הגבוה ביותר שהוערך בבני אדם (20 מ"ג / ק"ג משקל גוף, תוך ורידי כל שבועיים) נקשר למיגרנה חמורה בחולים רבים.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופות אנטי -אופלסטיות ואימונומודולטוריות, תרופות אנטי -אופלסטיות, חומרים אנטי -אופלסטיים אחרים, נוגדנים חד שבטיים, קוד ATC: L01XC07.

מנגנון הפעולה

Bevacizumab, על ידי קישור לגורם הגדילה של תאי האנדותל (VEGF), מקדם מפתח לווסקולוגנזה ו"אנגיוגנזה, מונע מהאחרונים להתחבר לקולטנים שלו, Flt-1 (VEGFR-1) ו- KDR (VEGFR-2)., על פני השטח של תאי האנדותל. חסימת הפעילות הביולוגית של VEGF מבליטה את כלי הדם של גידולים, מנרמל את כלי הדם הנותר של הגידול ומעכב את היווצרות כלי הדם החדשים ובכך מונע צמיחת גידולים.

השפעות פרמקודינמיות

מתן bevacizumab או נוגדן העכבר המקביל שלו במודלים של קסנוגרפט גידול בעכברים עירומים הוכיח "פעילות נוגדת גידולים נרחבת בסרטן אנושי, כולל אלה של המעי הגס, השד, הלבלב והערמונית. התקדמות המחלה הגרורתית נחסמה והפחתת החדירות המיקרו -וסקולרית.

יעילות קלינית

סרטן גרורתי של המעי הגס או פי הטבעת (mCRC)

הבטיחות והיעילות של המינון המומלץ (5 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל שבועיים) בקרצינומה גרורתית של המעי הגס או פי הטבעת נחקרו בשלושה ניסויים קליניים אקראיים מבוקרים פעילים, בשילוב עם כימותרפיה מהשורה הראשונה, בסיס פלואורופירימידין אווסטין שולב עם שני שיטות טיפול כימותרפיות:

• מחקר AVF2107g: מתן שבועי של אירינוטקאן / בולוס של 5-פלואורורציל / חומצה פולית (IFL) במשך 4 שבועות מכל מחזור של 6 שבועות (משטר סלץ).

• לימוד AVF0780g: בשילוב עם בולוס 5-פלואורורציל / חומצה פולית (5-FU / FA) במשך 6 שבועות מכל מחזור של 8 שבועות (משטר פארק רוזוול).

• מחקר AVF2192g: בשילוב עם בולוס 5-FU / FA במשך 6 שבועות מכל מחזור בן 8 שבועות (משטר רוזוול פארק) בחולים שנחשבו לא מועמדים אופטימליים לטיפול בקו ראשון באירינוטקן.

שלושה מחקרים נוספים נערכו עם bevacizumab בחולים עם mCRC: קו ראשון (NO16966), קו שני בחולים שלא קיבלו טיפול קודם ב- bevacizumab (E3200), וקו שני בחולים שטופלו בעבר ב- bevacizumab מהשורה הראשונה אשר התקדם (ML18147). במחקרים אלה, bevacizumab ניתנה בשילוב עם FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (capecitabine / oxaliplatin) ו- fluoropyrimidine / irinotecan או fluoropyrimidine / oxaliplatin, בהתאם למשטרי המינון הבאים:

• NO16966: אווסטין 7.5 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל 3 שבועות בשילוב עם קפסיטבין אוראלי אוקסליפלאטין תוך ורידי (XELOX) או אווסטין 5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים בשילוב עם לוקובורין פלוס בולוס 5 -פלואורורציל, ואחריו 5 -fluorouracil עירוי, עם אוקסליפלאטין תוך ורידי (FOLFOX-4).

• E3200: אווסטין 10 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל שבועיים בשילוב עם לוקובורין ובולוס 5-פלורורציל, ואחריו עירוי של 5-פלואורורציל, עם אוקסליפלאטין תוך ורידי (FOLFOX-4) בחולים שטרם טופלו ב- bevacizumab.

ML18147: אווסטין 5.0 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל שבועיים או אווסטין 7.5 מ"ג / ק"ג משקל גוף כל 3 שבועות בשילוב עם פלורופירימידין / אירינוטקאן או פלורופירימידין / אוקסליפלאטין בחולים עם התקדמות מחלה לאחר טיפול בקו ראשון עם bevacizumab. השימוש במשטר המכיל אירינוטקן או אוקסליפלאטין השתנה בהתאם לשימוש מהשורה הראשונה באוקסליפלאטין או אירינוטקאן.

AVF2107g

מחקר קליני אקראי זה, שלב III, כפול סמיות, מבוקר פעיל, העריך את השילוב של אווסטין עם IFL בטיפול קו ראשון של סרטן גרורתי של המעי הגס או פי הטבעת. שמונה מאות ושלוש עשרה חולים חולקו באקראי לקבלת IFL. + פלסבו. (זרוע 1) או IFL + אווסטין (5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים, זרוע 2). קבוצה שלישית של 110 חולים קיבלה בולוס 5-FU / FA + אווסטין (זרוע 3). ההרשמה לזרוע 3 הופסקה כצפוי , לאחר שהבטיחות של Avastin בשילוב עם משטר ה- IFL נקבעה ונחשבה מקובלת. כל הטיפולים נמשכו עד להתקדמות המחלה. הגיל הממוצע הכולל היה 59.4 שנים; ל -56.6% מהחולים היה א סטטוס ביצועים ECOG של 0, 43% היו ברמה של 1 ו- 0.4% ברמה של 2. 15.5% עברו בעבר הקרנות ו -28.4% עברו כימותרפיה.

הישרדות כוללת הייתה המטרה העיקרית להערכת היעילות במחקר. הוספת אווסטין למשטר ה- IFL הביאה לעלייה מובהקת סטטיסטית בהישרדות הכוללת, הישרדות ללא התקדמות ושיעור התגובה הכולל (ראו טבלה 4). התועלת הקלינית, כפי שנמדדה על ידי ההישרדות הכוללת, נצפתה בכל קבוצות המשנה. של מטופלים שצוינו מראש. , כולל אלה המוגדרים לפי גיל, מין, סטטוס ביצועים, מיקום הגידול הראשוני, מספר האיברים המעורבים ומשך המחלה הגרורתית.

תוצאות היעילות של Avastin בשילוב עם כימותרפיה IFL מוצגות בטבלה 4.

טבלה 4 תוצאות יעילות ממחקר AVF2107g

AVF2107g זרוע 1 IFL + פלצבו זרוע 2 IFL + Avastina מספר חולים 411 402 השרדות כוללת זמן חציוני (חודשים) 15,6 20,3 95% CI 14,29 '.' 16,99 18,46 '.' 24,18 יחס סכנה ב 0.660 (ערך p = 0.00004) הישרדות ללא התקדמות זמן חציוני (חודשים) 6,2 10,6 יחס סכנה 0.54 (ערך עמ שיעור התגובה הכולל גירית (%) 34,8 44,8 (p-value = 0.0036)

עד 5 מ"ג לק"ג כל שבועיים

ב יחסית לזרוע השליטה

בין 110 המטופלים שאקראו לזרוע 3 (5-FU / FA + Avastin) לפני הפסקת זרוע זו, משך החציון הכולל של ההישרדות הכולל היה 18.3 חודשים והחציון החציוני ללא התקדמות היה 8. 8 חודשים.

AVF2192g

מחקר קליני אקראי זה, שלב II, כפול סמיות, מבוקר פעיל, העריך את היעילות והבטיחות של אווסטין בשילוב עם 5-FU / חומצה פולית בטיפול קו ראשון של סרטן מעי גס גרורתי בקרב מטופלים שאינם מטופלים. irinotecan קו קו ראשון. מאה וחמישה מטופלים חולקו באקראי לזרוע הפלסבו 5-FU / FA + ו 104 חולים לזרוע 5-FU / FA + אווסטין (5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים). כל הטיפולים נמשכו. עד התקדמות המחלה. הוספת אווסטין 5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים ל- 5-FU / FA הביאה לשיעורי תגובה אובייקטיביים גבוהים יותר, הישרדות ארוכה יותר ללא התקדמות ונטייה להישרדות ארוכה יותר מכימותרפיה 5-FU / FA בלבד.

AVF0780g

מחקר אקראי זה, שלב II, מבוקר פעיל, בעל תווית פתוחה, העריך את Avastin בשילוב עם 5-FU / FA בטיפול קו ראשון של סרטן המעי הגס הגרורתי. הגיל החציוני היה 64 שנים. 19% מהחולים קיבלו בעבר כימותרפיה ו -14% עברו הקרנות. שבעים ואחד מטופלים חולקו באקראי לקבל את ה- 5-FU / FA בבולוס או את השילוב 5-FU / FA. + Avastin (5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים). קבוצה שלישית של 33 חולים קיבלה בולוס 5-FU / FA + אווסטין (10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים). המטופלים טופלו עד להתקדמות המחלה. נקודת קצה המוקדים העיקריים של המחקר היו שיעור תגובה אובייקטיבי והישרדות ללא התקדמות. הוספת אווסטין 5 מ"ג / ק"ג כל שבועיים ל- 5-FU / FA הביאה לשיעורי תגובה אובייקטיביים גבוהים יותר, הישרדות ארוכה יותר ללא התקדמות ומגמה להישרדות ארוכה יותר בהשוואה לכימותרפיה 5-FU / FA בלבד (ראה טבלה 5) יעילות זו. הנתונים תואמים את הממצאים במחקר AVF2107g.

נתוני היעילות ממחקרי AVF0780g ו- AVF2192g, שהעריכו את השימוש ב- Avastin בשילוב עם כימותרפיה 5-FU / FA, מסוכמים בטבלה 5.

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לאווסטין אין השפעה או זניחה על יכולת הנהיגה או השימוש במכונות. עם זאת, דווח על קהות וסינקופה עם השימוש באבסטין (ראה טבלה 1 סעיף 4.8). יש להמליץ ​​לחולים הסובלים מתסמינים המשפיעים על ראייתם או על ריכוזם, או על יכולתם להגיב, לא לנהוג ולא להשתמש במכונות עד להופעה. התסמינים נעלמים.

טבלה 5 נתוני יעילות ממחקרים AVF0780g ו- AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU / AF 5-FU / AF + Avastina 5-FU / AF + Avastinb 5-FU / AF + פלצבו 5-FU / AF + Avastin מספר חולים 36 35 33 105 104 השרדות כוללת זמן חציוני (חודשים) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% CI 10,35 - 16,95 13,63 '.' 19,32 יחס סכנה ג - 0,52 1,01 0,79 ערך P 0,073 0,978 0,16 הישרדות ללא התקדמות זמן חציוני (חודשים) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 יחס סכנה 0,44 0,69 0,5 ערך P - 0,0049 0,217 0,0002 שיעור התגובה הכולל שיעור (אחוזים) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 '.' 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 ערך P 0,029 0,43 0,055 משך התגובה זמן חציוני (חודשים) לא 9,3 5,0 6,8 9,2 אחוזון 25 /75 (חודשים) 5.5 - NR 6.1 - NR 3,8 '.' 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 עד 5 מ"ג לק"ג כל שבועיים b10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים c קשור לזרוע הבקרה NR = לא הגיע

NO16966

זה היה שלב III, אקראי, כפול סמיות (עבור bevacizumab) המעריך Avastin 7.5 מ"ג / ק"ג בשילוב עם capecitabine דרך הפה ו- oxaliplatin. (XELOX), שניתן במחזורים של 3 שבועות, או אווסטין 5 מ"ג / ק"ג בשילוב עם לוקובורין ובולוס 5-פלורורציל, ואחריו חליטת 5-פלואורורציל חליטה, עם אוקסליפלאטין iv (FOLFOX-4) ניתן במחזורים של שבועיים. המחקר כלל שני שלבים: חלק ראשוני עם 2 זרועות (חלק I) שבו המטופלים חולקו באקראי לשתי קבוצות טיפול שונות (XELOX ו- FOLFOX-4), וחלק לאחר מכן עם 4 זרועות 2 x 2 פקטוריאליות (חלק ב ') שבו החולים חולקו באקראי לארבע קבוצות טיפול (XELOX + פלצבו, FOLFOX-4 + פלצבו, XELOX + אווסטין, FOLFOX-4 + אווסטין). בחלק השני, הקצאת הטיפול הייתה מסונוורת כפולה ביחס למתן אווסטין.

כ -350 חולים חולקו באקראי לכל אחת מארבע זרועות המחקר בחלק ב 'של המחקר.

טבלה 6 משטרי הטיפול במחקר NO16966 (mCRC)

יַחַס מנה ראשונית תִכנוּת FOLFOX-4 או FOLFOX-4 + Avastin אוקסליפלאטין 85 מ"ג / מ"ר i.v. 2 שעות אוקסליפלאטין ביום הראשון לאוקובורין 200 מ"ג / מ"ר i.v. 2 שעות Leucovorin ביום 1 ו -2 5-fluorouracil i.v. בולוס ואינפוזיה, ביום 1 ו -2 5-Fluorouracil 400 מ"ג / מ"ר i.v. בולוס, 600 מ"ג / מ"ר 22 שעות פלסבו או אווסטין 5 מ"ג / ק"ג i.v. 30-90 דקות יום 1, לפני FOLFOX-4, כל שבועיים XELOX או XELOX + Avastin אוקסליפלאטין 130 מ"ג / מ"ר i.v. 2 שעות אוקסליפלאטין ביום הראשון קפסיטבין 1000 מ"ג / מ"ר אוראלי פעמיים ביום קפסיטבין דרך הפה פעמיים ביום למשך שבועיים (ואחריו שבוע ללא טיפול) פלסבו או אווסטין 7.5 מ"ג / ק"ג i.v. 30-90 דקות יום 1, לפני XELOX, כל 3 שבועות 5-Fluorouracil: בולוס iv מיד לאחר לאוקובורין

הפרמטר העיקרי להערכת יעילות המחקר היה משך ההישרדות ללא התקדמות.במחקר זה היו שתי מטרות עיקריות שונות: להוכיח ש- XELOX לא היה נחות מ- FOLFOX-4 ולהראות שאווסטין בשילוב עם כימותרפיה FOLFOX-4 או XELOX עדיפה על כימותרפיה בלבד. שתי המטרות העיקריות הושגו:

• אי נחיתות הזרועות המכילות XELOX בהשוואה לזרועות המכילות FOLFOX-4 בהשוואה הכוללת הודגמה במונחים של הישרדות ללא התקדמות והישרדות כוללת באוכלוסייה הזכאית שטופלו לפי פרוטוקול.

• עליונות הזרועות המכילות אווסטין על הזרועות היחידות בכימותרפיה בהשוואה הכוללת הודגמה במונחים של הישרדות ללא התקדמות באוכלוסיית ה- ITT (טבלה 7).

ניתוחים משניים של PFS, המבוססים על הערכת תגובות המטופלים המטופלים, אישרו את התועלת הקלינית הגבוהה יותר באופן משמעותי עבור מטופלים שטופלו ב- Avastin (ניתוחים המוצגים בטבלה 7), תואמים את התועלת הסטטיסטית המשמעותית שנצפתה בניתוח המשולב.

טבלה 7 תוצאות יעילות מרכזיות ל"ניתוח עליונות (אוכלוסיית ITT "." מחקר NO16966)

נקודת סיום (חודשים) FOLFOX-4 או XELOX + פלצבו (n = 701) FOLFOX-4 או XELOX + bevacizumab (n = 699) ערך P נקודת קצה ראשית חציון PFS ** 8,0 9,4 0,0023 יחס סכנה (97.5% CI) א 0,83 (0,72'.'0,95) נקודות קצה משניות חציון PFS (על טיפול) ** 7,9 10,4 יחס סכנה (97.5% CI) 0,63 (0,52-0,75) שיעור התגובה הכולל (הערכת החוקר) ** 49,2% 46,5% סך ההישרדות החציונית * 19,9 21,2 0,0769 יחס סכנה (97.5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

* ניתוח הישרדות כולל בחיתוך קליני ליום 31 בינואר 2007

** ניתוח ראשוני בחיתוך קליני ליום 31 בינואר 2006

א יחסית לזרוע השליטה

בקבוצת המשנה שטופלה ב- FOLFOX, חציון ה- PFS היה 8.6 חודשים בחולים שטופלו בפלסבו ו -9.4 חודשים בחולים שטופלו ב- bevacizumab, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-value = 0.1871, בעוד שהתוצאות המתאימות בקבוצת המשנה שטופלה ב- XELOX היו 7.4 לעומת. 9.3 חודשים, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; ערך p = 0.0026.

בתת-קבוצת ה- FOLFOX חציון ההישרדות הכוללת היה 20.3 חודשים בחולים שטופלו בפלסבו ו -21.2 חודשים בחולים שטופלו ב- bevacizumab, HR = 0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-value = 0.4937, בעוד שהתוצאות המקבילות בתת-הקבוצה שטופלו ב- XELOX היו 19.2 לעומת 21.4 חודשים, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68; 1.04]; ערך p = 0.0698.

ECOG E3200

זה היה מחקר שלב III אקראי, מבוקר ותווית, שהעריך את Avastin 10 מ"ג / ק"ג בשילוב עם לוקובורין ובולוס 5-פלואורורציל ואחריו חליטת 5-פלואורורציל חליטה עם אוקסאליפלאטין. (FOLFOX-4), ניתן במחזורים של שבועיים בחולים שטופלו בעבר (שורה שנייה) עם סרטן מעי גס מתקדם. בזרועות הכימותרפיה, נעשה שימוש במשטר ה- FOLFOX-4 באותן המינונים ולוח הזמנים המוצג בטבלה 6 למחקר NO16966.

פרמטר היעילות העיקרי של המחקר היה ההישרדות הכוללת שהוגדרה כזמן מאקראי למוות מכל סיבה שהיא. שמונה מאות ועשרים ותשע חולים חולקו באקראי (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 ו- 244 Avastin) בלבד. .) הוספת אווסטין למשטר ה- FOLFOX-4 הישרדות ממושכת באופן סטטיסטי. כמו כן נצפו שיפורים מובהקים סטטיסטית בהישרדות ללא התקדמות ושיעור תגובה אובייקטיבי (ראה טבלה 8).

טבלה 8 תוצאות יעילות למחקר E3200

E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina מספר חולים 292 293 השרדות כוללת חציון (חודשים) 10,8 13,0 95% CI 10,12 '.' 11,86 12,09 '.' 14,03 יחס סכנה ב 0.751 (p-value = 0.0012) הישרדות ללא התקדמות חציון (חודשים) 4,5 7,5 יחס סכנה 0.518 (ערך עמ שיעור תגובה אובייקטיבי גִירִית 8,6% 22,2% (ערך עמ עד 10 מ"ג לק"ג כל שבועיים ב יחסית לזרוע השליטה

לא היה הבדל משמעותי במהלך ההישרדות הכוללת בין מטופלים שקיבלו טיפול יחיד מסוג Avastin לבין מטופלים שטופלו ב- FOLFOX-4. הישרדות ללא התקדמות ושיעור תגובה אובייקטיבי היו נמוכים יותר בזרוע המונוטרפית של אווסטין מאשר בזרוע ה- FOLFOX-4.

ML18147

ניסוי קליני שלב III אקראי, מבוקר ופתוח, העריך את השימוש ב- Avastin 5.0 מ"ג / ק"ג כל שבועיים או 7.5 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות בשילוב עם כימותרפיה המבוססת על פלואורפירימידין לעומת כימותרפיה. עם טיפול יחידני בפלורופירימידין בחולים עם MCRC אשר התקדמו לאחר טיפול קו ראשון המכיל bevacizumab.

חולים עם mCRC מאושרת היסטולוגית והתקדמות מחלות חולקו באקראי 1: 1 תוך 3 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בקו ראשון עם bevacizumab לקבלת פלואורופירימידין / אוקסליפלאטין או פלורופירימידין / אירינוטקאן (כימותרפיה השתנתה בהתבסס על טיפול כימותרפי מהשורה הראשונה) עם או בלי כימותרפיה הטיפול נמשך עד התקדמות המחלה או התפתחות של רעילות בלתי מתקבלת על הדעת. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הישרדות כוללת שהוגדרה הזמן מאז האקראיות למוות מכל סיבה שהיא.

820 מטופלים חולקו באקראי. הוספת bevacizumab לכימותרפיה המבוססת על פלואורופירימידין הביאה להארכה מובהקת סטטיסטית של הישרדות החולים עם mCRC שהתקדמו לאחר טיפול קו ראשון המכיל bevacizumab (ITT = 819) (ראה טבלה 9).

טבלה 9 תוצאות יעילות למחקר ML18147 (אוכלוסיית ITT)

ML18147 Fluoropyrimidine / irinotecan או fluoropyrimidine / oxaliplatin כימותרפיה כימותרפיה עם פלואורופירימידין / אירינוטקאן או פלואורופירימידין / אוקסליפלאטין + אווסטין מספר חולים 410 409 הישרדות כוללת חציון (חודשים) 9,8 11,2 יחס סכנה (HR) (רווח סמך 95%) 0.81 (ערך p = 0.0062) הישרדות ללא התקדמות (PFS) חציון (חודשים) 4,1 5,7 יחס סכנה (HR) (רווח סמך 95%) 0.68 (0.59, 0.78) (ערך p שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) מטופלים שנכללו בניתוח 406 404 גִירִית 3,9% 5,4% (p-value = 0.3113)

5.0 מ"ג / ק"ג כל שבועיים או 7.5 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות

שיפורים מובהקים סטטיסטית נצפו גם בהישרדות ללא התקדמות. שיעור התגובה האובייקטיבי היה נמוך בשתי זרועות הטיפול וההבדל לא היה משמעותי.

מחקר E3200 השתמש במינון bevacizumab של 5 מ"ג / ק"ג / שבוע בחולים שטרם טופלו ב- bevacizumab, בעוד שבמחקר ML18147 נעשה שימוש במינון bevacizumab של 2.5 מ"ג / ק"ג לשבוע בחולים שעברו טיפול bevacizumab. השוואה בין מחקרים מבחינת יעילות ובטיחות מוגבלת על ידי ההבדלים בין המחקרים עצמם, במיוחד מבחינת אוכלוסיית המטופלים, שטופלו בעבר במשטרי bevacizumab וכימותרפיה. שני המינונים של bevacizumab של 5 מ"ג / ק"ג / שבוע ו -2.5 מ"ג / ק"ג / שבוע סיפקו תועלת מובהקת סטטיסטית במערכת ההפעלה (HR 0.751 במחקר E3200, HR 0.81 במחקר ML18147) ו- PFS (HR 0.518 במחקר E3200, HR 0.68 במחקר ML18147) . מבחינת בטיחות, הייתה שכיחות כללית גבוהה יותר של דרגות 3-5 AE במחקר E3200 בהשוואה למחקר ML18147.

סרטן שד גרורתי (mBC)

שני מחקרים שלב III גדולים נערכו במטרה להעריך את השפעת הטיפול באווסטין בשילוב עם שני משטרי כימותרפיה שונים מבחינת PFS כנקודת סיום עיקרית. בשני המחקרים נצפתה עלייה משמעותית ב- PFS. שניהם ממחקר קליני ונקודת מבט סטטיסטית.

תוצאות ה- PFS עבור הסוכנים הכימותרפיים בודדים הכלולים באינדיקציה מסוכמים להלן:

• לימוד E2100 (פקליטקסל)

• עלייה של 5.6 חודשים ב- PFS החציוני, HR 0.421 (עמ '

• למד AVF3694g (קפציטבין)

• עלייה של 2.9 חודשים ב- PFS החציוני, HR 0.69 (p = 0.0002, 95% CI 0.56, 0.84)

פרטים נוספים הנוגעים לכל מחקר מובאים להלן.

ECOG E2100

מחקר E2100 הוא מחקר קליני רב-מרכזי, פתוח, אקראי ומבוקר, המעריך את אווסטין בשילוב עם פקליטקסל לסרטן שד גרורתי או חוזר מקומי בחולים שטרם קיבלו טיפול כימותרפי למחלות גרורות וחוזרים על עצמם. המטופלים חולקו באקראי לפקליטקסל בלבד (90 מ"ג / מ"ר כעירוי של 1 שעה אחת לשבוע במשך שלושה שבועות מתוך ארבעה) או בשילוב עם אווסטין (10 מ"ג / ק"ג כעירוי IV כל שבועיים). טיפול הורמונלי קודם הותר לטיפול במחלות גרורות. טיפול טקסאן אדג'ובנטי מותר רק אם הושלם לפחות 12 חודשים לפני הכללת המחקר. בקרב 722 החולים במחקר, רוב החולים סבלו ממחלה שלילית ב- HER2 (90%), כאשר מספר קטן של חולים דיווחו על מחלה לא ידועה ( 8%) או מעמד HER2 חיובי (2%) שטופל בעבר ב- trastuzumab או שנחשב כבלתי כשיר לטיפול ב- trastuzumab. בנוסף, 65% מהחולים קיבלו טיפול כימותרפי מבוסס טקסאן אדג'ובנטי ב -19% מהמקרים ואנתרציקלינים ב 49% מהמקרים. חולים עם גרורות במערכת העצבים המרכזית, כולל נגעים מוחיים שטופלו בעבר או כורחו, לא נכללו.

במחקר E2100, מטופלים טופלו עד להתקדמות המחלה. במקרים הדורשים הפסקת כימותרפיה מוקדמת, הטיפול היחיד באווסטין נמשך עד להתקדמות המחלה. מאפייני החולה היו דומים בין שתי זרועות המחקר. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הישרדות ללא התקדמות (PFS), בהתבסס על הערכת חוקרי המחקר על התקדמות המחלה. בנוסף, נערכה גם הערכה עצמאית של נקודת הסיום העיקרית. תוצאות מחקר זה מדווחות בטבלה 10.

טבלה 10 תוצאות יעילות ממחקר E2100

הישרדות ללא התקדמות הערכת חוקר * הערכת IRF פקליטקסל (n = 354) פקליטקסל / אווסטין (n = 368) פקליטקסל (n = 354) פקליטקסל / אווסטין (n = 368) חציון PFS (חודשים) 5,8 11,4 5,8 11,3 יחס סיכון (95% CI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) ערך p שיעור התגובה (לחולים עם מחלה ניתנת למדידה) הערכת חוקר הערכת IRF פקליטקסל (n = 273) פקליטקסל / אווסטין (n = 252) פקליטקסל (n = 243) פקליטקסל / אווסטין (n = 229) % חולים עם תגובה אובייקטיבית 23,4 48,0 22,2 49,8 ערך p

* ניתוח ראשוני

השרדות כוללת פקליטקסל (n = 354) פקליטקסל / אווסטין (n = 368) חציון מערכת הפעלה (חודשים) 24,8 26,5 יחס סיכון (95% CI) 0,869 (0,722; 1,046) ערך p 0,1374

התועלת הקלינית של אווסטין שנבדקה במונחים של PFS נצפתה בכל קבוצות המשנה שהוגדרו מראש (כולל מרווח ללא מחלות, מספר אתרים גרוריים, צריכת כימותרפיה אדג'ובנטית קודמת ומצב קולטן אסטרוגן (RE)).

AVF3694g

AVF3694g הוא מחקר שלב III, רב מרכזי, אקראי, מבוקר פלסבו, שנועד להעריך את היעילות והבטיחות של אווסטין בשילוב עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה פלסבו בטיפול קו ראשון בחולים עם סרטן שד גרורתי או שלילי HER2.

משטר הכימותרפיה נבחר על פי שיקול דעתו של החוקר לפני האקראי, ביחס של 2: 1, לקבלת כימותרפיה פלוס אווסטין או כימותרפיה פלסבו. אפשרויות הכימותרפיה כללו קפציטבין, טקסאנים (קשור לחלבון paclitaxel, docetaxel) ומשטרים המכילים אנתרציקלין (doxorubicin / cyclophosphamide, epirubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / epirubicin / cyclophosphamide) ניתנים כל 3 שבועות. אווסטין או פלסבו ניתנו במינון של 15 מ"ג לק"ג כל שלושה שבועות.

מחקר זה כלל שלב טיפול מעוור, שלב אופציונלי פתוח לאחר התקדמות המחלה, וא תתעדכןלהעריך הישרדות. בשלב הטיפול המסנוור, המטופלים קיבלו טיפול כימותרפי ותרופות (אווסטין או פלסבו) כל 3 שבועות עד להתקדמות המחלה, רעילות מגבילה או מוות. עם התקדמות המחלה המתועדת, מטופלים שנמצאים בשלב האופציונלי של התווית הפתוחה יכולים לקבל Avastin עם תווית פתוחה בשילוב עם מגוון רחב של סוכני קו שני מאושרים.

ניתוחים סטטיסטיים נערכו באופן עצמאי עבור שתי קבוצות המטופלים: 1) מטופלים שקיבלו קפציטבין בשילוב עם אווסטין או פלסבו; 2) מטופלים שעברו משטרי טקסאן או אנתרציקלין בשילוב עם אווסטין או פלסבו. L "נקודת קצה המחקר העיקרי היה PFS כפי שהוערך על ידי החוקר. יתר על כן, "נקודת קצה פריימריז הוערכה גם על ידי ועדת סקירה עצמאית (IRC).

תוצאות מחקר זה מהניתוח הסופי שהוגדר בפרוטוקול ונערכו בקבוצת העוצמה הבלתי תלויה סטטיסטית של מטופלים שטופלו בקפציטבין ממחקר AVF3694g להישרדות ללא התקדמות ושיעורי תגובה מוצגים בטבלה 11. תוצאות מתוך "הישרדות כוללת חקרנית" ניתוח הכולל 7 חודשים נוספים תתעדכן (כ -46% מהחולים מתו) מצוינים גם הם. אחוז החולים שקיבלו את אווסטין בשלב הפתוח היה 62.1% בזרוע הקפציטבין + פלסבו ו -49.9% בזרוע הקפציטבין + אווסטין.

טבלה 11 תוצאות יעילות למחקר AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)

הישרדות ללא התקדמות (PFS) ב הערכת חוקר הערכת IRC כובע + פל (n = 206) כובע + אווסטין (n = 409) כובע + פל (n = 206) כובע + אווסטין (n = 409) חציון PFS (חודשים) 5,7 8,6 6,2 9,8 יחס סיכון (HR) לעומת זרוע פלסבו (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) ערך P 0,0002 0,0011 שיעור התגובה (לחולים עם מחלה ניתנת למדידה) ב כובע + פל (n = 161) כובע + אווסטין (n = 325) % מהחולים עם תגובה אובייקטיבית 23,6 35,4 ערך p 0,0097 הישרדות כוללת ב HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13) ערך p (חקר) 0,33

1000 מ"ג / מ"ר דרך הפה פעמיים ביום למשך 14 ימים הניתנים כל 3 שבועות

ב ניתוח מרובד הכולל את כל אירועי ההתקדמות והמוות, למעט אירועים שבגינם נפתח טיפול ללא פרוטוקול (NPT) לפני ההתקדמות המתועדת; נתוני מטופלים אלה צונזרו בהערכת הגידול האחרונה לפני תחילת ה- NPT.

בוצע ניתוח "לא מרובד של PFS (מוערך על ידי חוקר) ללא צנזורה של חולים שעבורם נפתח טיפול ללא פרוטוקול (NPT) לפני התקדמות המחלה. תוצאות הניתוחים הללו היו דומות מאוד לתוצאות הניתוח הראשוני. של ה- PFS.

סרטן ריאות של תאים קטנים (NSCLC)

הבטיחות והיעילות של אווסטין כתוספת לכימותרפיה המבוססת על פלטינה בטיפול קו ראשון בחולים עם סרטן ריאות שאינו קשקש (NSCLC) נחקרה במחקרים E4599 ו- BO17704. מחקר E4599 הוכיח יתרון כולל הישרדותי עם מינון bevacizumab של 15 מ"ג לק"ג אחת לשלושה שבועות. מחקר BO17704 הוכיח ששתי המינונים של bevacizumab של 7.5 מ"ג לק"ג ו -15 מ"ג / ק"ג אחת לשלושה שבועות מעלים את שיעור ההישרדות והתגובה ללא התקדמות.

E4599

מחקר E4599 היה ניסוי קליני רב-מרכזי, בעל תווית פתוחה, אקראי, מבוקר-פעיל, שהעריך את אווסטין כטיפול קו ראשון בחולים עם NSCLC מתקדם מקומי (שלב IIIb עם נפיחות פלורלית ממאירה) גרורתי או חוזר עם לא היסטולוגיה. תָא.

החולים חולקו באופן אקראי לטיפול בכימותרפיה המבוססת על פלטינה (פקליטקסל 200 מ"ג / מ"ר ו- carboplatin AUC = 6.0, שניהם באמצעות עירוי IV (PC) ביום הראשון של כל מחזור בין 3 שבועות עד 6 מחזורים או PC בשילוב עם Avastin ב מנה של 15 מ"ג / ק"ג עירוי IV ביום עירוי של כל מחזור בן 3 שבועות. עם סיום 6 מחזורים של כימותרפיה של קרבופלטין-פקליטקסל או הפסקת טיפול כימותרפי מוקדם, חולים בזרוע Avastin + carboplatin -paclitaxel המשיכו לקבל Avastin כטיפול יחיד כל 3 שבועות עד התקדמות המחלה 878 חולים חולקו באקראי לשתי הזרועות.

במהלך המחקר, מבין המטופלים שקיבלו טיפול במחקר, 32.2% (136/422) קיבלו 7-12 טיפולים של Avastin ו- 21.1% (89/422) קיבלו 13 או יותר של Avastin.

נקודת הסיום העיקרית הייתה משך ההישרדות. התוצאות מוצגות בטבלה 12.

טבלה 12 תוצאות יעילות ממחקר E4599

זרוע 1 קרבופלטין / פקליטקסל זרוע 2 קרבופלטין / פקליטקסל + אווסטין 15 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות מספר חולים 444 434 השרדות כוללת חציון (חודשים) 10,3 12,3 יחס סכנה 0.80 (p = 0.003) 95% CI (0.69, 0.93) הישרדות ללא התקדמות חציון (חודשים) 4,8 6,4 יחס סכנה 0.65 (עמ ' שיעור התגובה הכולל שיעור (אחוזים) 12,9 29.0 (עמ '

בניתוח חקרני, תועלת ההישרדות הכוללת של אווסטין הייתה פחות רלוונטית בתת -הקבוצה של חולים שלא היו להם היסטולוגיה של אדנוקרצינומה.

BO17704

מחקר BO17704 היה מחקר אקראי, כפול סמיות, שלב III של אווסטין בנוסף לציספלטין וגמסיטבין לעומת פלצבו, ציספלטין וגמסיטבין בחולים עם NSCLC שאינו מתקדם מקומי (שלב III b עם גרורות בלוטות לימפה תת-דמיות או התנפחות ממאירה פלורלית או קרום הלב), גרורתי או חוזר, שלא קיבל כימותרפיה קודמת. L "נקודת קצה העיקרית הייתה הישרדות ללא התקדמות; בין ה נקודת קצה מחקרים משניים כללו את משך ההישרדות הכולל.

החולים חולקו באופן אקראי לטיפול כימותרפי מבוסס פלטינה, עירוי תוך ורידי של 80 מ"ג / מ"ר ביום 1 ו עירוי תוך-ורידי של gemcitabine 1250 מ"ג / מ"ר בימים 1 ו -8 בכל מחזור בן 3 שבועות עד 6 מחזורים (CG) עם פלצבו או CG עם אווסטין במינון של 7.5 או 15 מ"ג / ק"ג על ידי עירוי IV ביום הראשון של כל מחזור בן 3 שבועות. בזרועות Avastin, החולים יכולים לקבל Avastin כטיפול יחיד כל 3 שבועות עד להתקדמות המחלה או רעילות בלתי נסבלת. תוצאות המחקר הראו כי 94% (277/296) מהחולים הזכאים המשיכו לקבל bevacizumab כטיפול יחיד במחזור 7. חלק גבוה מהחולים (כ -62%) עברו טיפולים רבים נגד סרטן, שלא צוינו בפרוטוקול, שאולי היו השפעה על ניתוח ההישרדות הכולל.

תוצאות היעילות מוצגות בטבלה 13.

טבלה 13 תוצאות יעילות ממחקר BO17704

ציספלטין / gemcitabine + פלצבו ציספלטין / gemcitabine + Avastin 7.5 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות ציספלטין / gemcitabine + Avastin 15 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות מספר חולים 347 345 351 הישרדות ללא התקדמות 6,1 חציון (חודשים) 6.7 (p = 0.0026) 6.5 (p = 0.0301) יחס סכנה 0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] שיעור התגובה הטוב ביותר א 20,1% 34.1% (עמ ' 30.4% (p = 0.0023)

חולים עם מחלה ניתנת למדידה בתחילת המחקר

השרדות כוללת חציון (חודשים) 13,1 13.6 (p = 0.4203) 13.4 (p = 0.7613) יחס סכנה 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]

קרצינומה של תאי כליות מתקדמים ו / או גרורתיים (mRCC)

Avastin בשילוב עם אינטרפרון אלפא -2a לטיפול קו ראשון של קרצינומה של תאי כליות מתקדמים ו / או גרורתיים (BO17705)

זה היה מחקר שלב III אקראי כפול סמיות להערכת היעילות והבטיחות של אווסטין בשילוב עם אינטרפרון (IFN) אלפא -2 א מול אינטרפרון (IFN) אלפא -2 לבדו בטיפול קו ראשון. 649 החולים האקראיים (641) היו במצב של Karnofsky Performance (KPS) ≥ 70%, ללא גרורות של מערכת העצבים המרכזית ו"תפקוד נאות של האיברים. "החולים חולקו לאחר כריתת תאי כליות ראשוניים. Avastin ניתנה במינון של 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים עד למחלה התקדמות IFN alfa-2a ניתנה למשך עד 52 שבועות או עד התקדמות המחלה במינון ההתחלתי המומלץ של 9 MIU שלוש פעמים בשבוע, מה שמאפשר הפחתת מינון של עד 3 MIU שלוש פעמים בשבוע בשני שלבים. החולים היו מרובדים. לפי קריטריונים של מדינה ומוצר וזרועות הטיפול היו מאוזנות היטב לגורמים פרוגנוסטיים ה.

נקודת הסיום העיקרי במחקר היה הישרדות כוללת, עם נקודת קצה משני כולל הישרדות ללא התקדמות. הוספת Avastin ל- IFN-alpha-2a הגדילה משמעותית את ה- PFS ואת שיעור התגובה האובייקטיבית. תוצאות אלו אושרו על ידי סקירה רדיולוגית בלתי תלויה. עם זאת, העלייה של חודשיים ב-נקודת קצה ההישרדות הכוללת העיקרית לא הייתה משמעותית (HR = 0.91). חלק גדול מהחולים (כ -63% IFN / פלסבו; 55% Avastin / IFN) קיבלו סדרה של טיפולים לא ספציפיים נגד סרטן, כולל תרופות אנטי -אופלסטיות שעלולות להשפיע על הערכת ההישרדות הכוללת, לאחר יציאת המחקר.

תוצאות היעילות מוצגות בטבלה 14.

טבלה 14 תוצאות יעילות ממחקר BO17705

BO17705 פלסבו + IFNa Bvb + IFNa מספר חולים 322 327 הישרדות ללא התקדמות חציון (חודשים) 5,4 10,2 יחס סכנה 0,63 95% CI 0,52; 0,75 (ערך עמ שיעור תגובה אובייקטיבי (%) בחולים עם מחלה ניתנת למדידה 289 306 שיעור התגובה 12,8% 31,4% (ערך עמ a Interferon alfa-2a 9 MIU 3 פעמים בשבוע bBevacizumab 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים השרדות כוללת חציון (חודשים) 21,3 23,3 יחס סכנה 0,91 95% CI 0,76, 1,10 (ערך p-0.3360)

ניתוח חקר רב משתני על פי מודל רגרסיה של קוקס באמצעות פרמטרים מוגדרים מראש, הצביע על כך שהגורמים הפרוגנוסטיים הבאים שהוערכו בתחילת המחקר היו בקורלציה הדוקה עם ההישרדות, ללא קשר לטיפול: מין, תאי דם לבנים וספירת טסיות דם, ירידה במשקל הגוף ב -6 חודשים לפני ההרשמה, מספר האתרים הגרוריים, סכום הקטרים ​​העיקריים של נגעי המטרה, קריטריונים של מוצר. התאמה לגורמים אלה הביאה ליחס סיכון של 0.78 (95% CI [0.63; 0.96], p = 0.0219), מה שמעיד על ירידה של 22% בסיכון המוות לחולים בזרוע Avastin + IFN alpha-2a בהשוואה לאלה בזרוע IFN alpha-2a.

תשעים ושבעה חולים בזרוע IFN alpha-2a ו -131 חולים בזרוע Avastin הפחיתו את המינון של IFN alpha 2a מ -9 MIU ל -6 או 3 MIU שלוש פעמים בשבוע כמפורט בפרוטוקול. נראה כי הפחתת המינון של IFN alpha-2a לא השפיעה על יעילות השילוב של Avastin ו- IFN alpha-2a במונחים של PFS, כפי שמעידים ניתוח תת קבוצות. 131 החולים בזרוע הטיפול Avastin + IFN alpha- 2a שהפחיתו ושמרו על המינון של IFN alpha-2a ל- 6 או 3 MIU במהלך המחקר היו בשיעורי הישרדות ללא מחלות של 6, 12 ו -18 חודשים של 73, 52 ו -21%בהתאמה, לעומת 61, 43 ו -17% באוכלוסיית החולים העולמית שטופלו ב- Avastin ו- IFN alfa-2a.

AVF2938

זה היה מחקר קליני אקראי, כפול סמיות, שלב II לחקר אווסטין 10 מ"ג / ק"ג בלוח זמנים של שבועיים לעומת אווסטין באותה המינון בשילוב עם erlotinib 150 מ"ג מדי יום, בחולים עם קרצינומה של תאי כליות. גרורות של תאים צלולים. . במחקר זה, סך הכל 104 חולים חולקו באופן אקראי לטיפול, 53 עם Avastin 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים בתוספת פלסבו ו -51 עם אווסטין 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים בתוספת erlotinib 150 מ"ג ליום. "הניתוח של"נקודת קצה העיקרי לא נבדל בין זרוע הפלסבו + Avastin לזרוע Avastin + erlotinib (חציון PFS 8.5 לעומת 9.9 חודשים). לשבעה מטופלים בכל זרוע הייתה תגובה אובייקטיבית. הוספת erlotinib ל- bevacizumab לא הביאה לשיפור במערכת ההפעלה (HR 1.764; p = 0.1789), משך התגובה האובייקטיבית (6.7 לעומת 9.1 חודשים) או זמן להתקדמות הסימפטומים (HR = 1.172; p = 0.5076).

AVF0890

זה היה מחקר שלב II אקראי להשוואת היעילות והבטיחות של bevacizumab לעומת פלסבו. סך של 116 חולים חולקו באקראי לקבלת bevacizumab ב -3 מ"ג / ק"ג כל שבועיים (n = 39), 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים ( n = 37) או פלסבו (n = 40) זְמַנִי הראה כי הייתה הארכה משמעותית של זמן להתקדמות המחלה בקבוצת 10 מ"ג / ק"ג בהשוואה לקבוצת הפלסבו (יחס סיכון 2.55; p

שחלות אפיתל, צינור החצוצרות וסרטן הצפק הראשי

טיפול קו ראשון בסרטן השחלות

הבטיחות והיעילות של אווסטין בטיפול קו ראשון בחולים עם שחלות אפיתל, צינור החצוצרות או סרטן הצפק הראשי הוערכו בשני ניסויים קליניים שלב III (GOG-0218 ו- BO17707) שהעריכו את ההשפעות של "תוספת אווסטין ל- משטר carboplatin ו- paclitaxel לעומת כימותרפיה בלבד.

GOG-0218

מחקר GOG-0218 היה מחקר שלב III, רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שלוש זרועות, שהעריך את ההשפעה של הוספת אווסטין למשטר כימותרפי מאושר (קרבופלטין ופקליטקסל) בחולים עם סרטן שחלות אפיתל, חצוצרות סרטן צינור או סרטן פריטוניאלי ראשוני מתקדם (FIGO שלב IIIB, IIIC ו- IV).

חולים שטופלו בעבר בסרטן השחלות עם bevacizumab או טיפול אנטיאופלסטי (למשל כימותרפיה, טיפול בנוגדנים חד שבטיים, טיפול במעכבי טירוזין קינאז או טיפול הורמונלי) או מטופלים שקיבלו בעבר הקרנות בבטן או בבטן לא נכללו במחקר.

סך של 1873 מטופלים חולקו באקראי, ביחסים שווים, לשלוש הזרועות הבאות:

• זרוע CPP: חמישה מחזורים של פלסבו (שיוצא ממחזור 2) בשילוב עם קרבופלטין (AUC 6) ופקליטקסל (175 מ"ג / מ"ר) למשך 6 מחזורים ואחריהם מתן פלסבו למשך עד 15 חודשי טיפול

• זרוע CPB15: חמישה מחזורים של אווסטין (15 מ"ג / ק"ג q3w החל מהמחזור השני) בשילוב עם carboplatin (AUC 6) ו paclitaxel (175 mg / m2) למשך 6 מחזורים ואחריהם מתן פלסבו למשך עד 15 חודשים בלבד של טיפול

• CPB15 + זרוע: חמישה מנות של אווסטין (15 מ"ג / ק"ג q3w החל מהמחזור השני) בשילוב עם קרבופלטין (AUC 6) ופקליטקסל (175 מ"ג / מ"ר) למשך 6 מחזורים ואחריו מתן טיפול רציף של אווסטין חד -פעמי (15 מ"ג / ק"ג q3w) עד 15 חודשי טיפול.

רוב החולים שנכללו במחקר היו לבנים (87% על פני שלוש הזרועות); הגיל החציוני עמד על 60 שנים בזרוע CPP ו- CPB15 ו -59 שנים בזרוע CPB15 +; 29% מהחולים במחיר CPP ו- CPB15 ו -26% בזרוע CPB15 + היו מעל 65 שנים. לכ -50% מכלל החולים היה GOG PS של 0 בתחילת המחקר, כ -43% ב- GOG PS של 1, וכ -7% ב- GOG PS של 2. לרוב החולים הייתה אבחנה של EOC (82% ב- CPP ו- CPB15, 85 % ב- CPB15 +), PPC (16% ב- CPP, 15% ב- CPB15 +) ו- FTC (1% ב- CPP, 3% ב- CPB15, 2% ב- CPB15 +). לרוב החולים היו אדנוקרצינומה מסוג serous (85% ב- CPP ו- CPB15, 86% ב- CPB15 +). כ -34% מכלל החולים שנרשמו היו בשלב FIGO III גודלו בצורה אופטימלית עם מחלה שיורית הניתנת להערכה, 40% בשלב FIGO III עם רדיקליזציה לא אופטימלית, ו -26% היו בשלב FIGO IV.

נקודת הסיום העיקרית הייתה PFS שהוערך על ידי החוקר בהתחשב בהתקדמות המחלה בהתבסס על הדמיה רדיולוגית, רמות CA 125, או החמרה בסימפטומים כהגדרתם בפרוטוקול.בנוסף, בוצע ניתוח צפי מראש של הנתונים וצנזורה לאירועי התקדמות שהוגדרו על פי ערכי ה- CA 125, וכן הערכה עצמאית של ה- PFS על פי הערכות רדיולוגיות בלבד.

המחקר עמד ביעד העיקרי של שיפור ב- PFS. בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד (קרבופלטין ופקליטקסל) בטיפול הקו הראשון, חולים שקיבלו bevacizumab במינון של 15 מ"ג / ק"ג בשעה 3W בשילוב עם כימותרפיה ואשר המשיכו לקבלת טיפול חד -פעמי מסוג bevacizumab (CPB15 +), הוכיח שיפור מובהק קלינית וסטטיסטית ב- PFS.

בחולים שטופלו ב- bevacizumab בלבד בשילוב עם כימותרפיה ואשר לא המשיכו ב- monotherapy bevacizumab (CPB15), לא נצפה שיפור משמעותי מבחינה קלינית ב- PFS.

תוצאות מחקר זה מסוכמות בטבלה 15.

טבלה 15 תוצאות יעילות ממחקר GOG-0218

הישרדות ללא התקדמות (PFS) 1 עלות (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) חציון PFS (חודשים) 10,6 11,6 14,7 יחס סכנה (95% CI) 2 0,89 0,70 ערך p 3, 4 0,0437 שיעור תגובה אובייקטיבי 5 עלות (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15 + (n = 403) % חולים עם תגובה אובייקטיבית 63,4 66,2 66,0 ערך p 0,2341 0,2041 הישרדות כוללת (OS) 6 עלות (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) חציון מערכת הפעלה (חודשים) 40,6 38,8 43,8 יחס סכנה (95% CI) 2 1,07 0.88 ערך p3 0,2197 0,0641

1 ניתוח PFS המוערך על ידי חוקר המבוסס על פרמטרי GOG המפורטים בפרוטוקול (מטופלים שלא מצונזרים לא בהתקדמות מוגדרת CA 125 או NPT לפני התקדמות המחלה) עם ניתוק נתונים החל מה -25 בפברואר 2010.

2 בהשוואה לזרוע השליטה; יחס סיכון מרובד.

3 בדיקת דירוג יומן חד צדדי, ערך p

4 ערך עמ גְבוּל שווה ל 0.0116.

5 חולים עם מחלה ניתנת להערכה בתחילת המחקר.

6 ניתוח הישרדות סופי הכולל בוצע כאשר 46.9% מהחולים מתו.

בוצעו ניתוחים מוגדרים מראש של ה- PFS, כאשר לכולם יש תאריך חיתוך של 29 בספטמבר 2009. תוצאות הניתוחים הללו הן כדלקמן:

• ניתוח PFS שהוערך על ידי החוקר המפורט בפרוטוקול (לא צנזר התקדמות המוגדרת על ידי סמן הגידול CA 125 וערכי NPT) הראה יחס סיכון מרובד של 0.71 (CI 95%: 0, 61-0.83; בדיקת דירוג יומן חד צדדי; , ערך p

• הניתוח העיקרי של PFS שהוערכו על ידי החוקרים (צנזורה בשנייה ההתקדמות שהוגדרה על ידי ערכי CA-125 ול NPT) הראה יחס סיכון מרובד של 0.62 (95% CI: 0.52- 0.75, יומן חד צדדי. מבחן דרגה, ערך p

• ניתוח PFS כפי שנקבע על ידי ועדת הבדיקה הבלתי תלויה (צנזורה ל- NPT) הוכיח יחס סיכון מרובד של 0.62 (95% CI: 0.50-0.77, מבחן דירוג דו צדדי ביומן, ערך p

ניתוחי PFS לפי קבוצות משנה הקשורות לשלב המחלה ולניתוחים ראשוניים מוצגים בטבלה 16. תוצאות אלו מאשרות את החוסן של ניתוח ה- PFS כפי שמוצג בטבלה 15.

טבלה 16 - תוצאות PFS1 לפי שלב המחלה והניתוח הנובעים ממחקר GOG -0218

חולי שלב III אקראיים עם כריתה אופטימלית של המחלה 2, 3 עלות (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15 + (n = 216) חציון PFS (חודשים) 12,4 14,3 17,5 יחס סיכון (95% CI) 4 0,81 0,66 חולים שלב III אקראיים עם כריתה של מחלה תת אופטימלית 3 עלות (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15 + (n = 242) חציון PFS (חודשים) 10,1 10,9 13,9 יחס סיכון (95% CI) 4 0,93 0,78 חולים אקראיים עם מחלת שלב IV עלות (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15 + (n = 165) חציון PFS (חודשים) 9,5 10,4 12,8 יחס סיכון (95% CI) 4 0,90 0,64

1 ניתוח PFS המוערך על ידי חוקר המבוסס על פרמטרי GOG המפורטים בפרוטוקול (מטופלים שלא מצונזרים לא בהתקדמות מוגדרת CA 125 או NPT לפני התקדמות המחלה) עם ניתוק נתונים החל מה -25 בפברואר 2010.

2 עם מחלה שיורית גסה

3 3.7% מכלל החולים האקראיים היו במחלת שלב IIIB

4 יחסי לזרוע השליטה

BO17707 (ICON7)

BO17707 הוא שלב III, דו-זרועי, רב-מרכזי, אקראי, מבוקר, בעל תווית פתוחה, שמטרתו להעריך את ההשפעה של הוספת אווסטין לקרבופלטין ופקליטקסל לאחר ניתוח בחולים עם סרטן שחלות אפיתל. קרצינומה של החצוצרות או קרצינומה פריטונאלית ראשונית או IIA לפי סיווג FIGO (כיתה 3 או תת -סוג היסטולוגי של תאים ברורים; n = 142), או שלב IIB - IV לפי סיווג FIGO (כל הציונים וכל סוגי ההיסטולוגיות, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .

מטופלים שטופלו בעבר ב- bevacizumab או בטיפול אנטיאופלסטי בסרטן השחלות (למשל כימותרפיה, טיפול בנוגדנים חד שבטיים, טיפול במעכבי טירוזין קינאז או טיפול הורמונלי) או חולים שקיבלו טיפול קרינתי בעבר לא נכללו במחקר.

1528 מטופלים חולקו באופן אקראי, ביחסים שווים, לשתי הזרועות הבאות:

• זרוע CP: קרבופלטין (AUC 6) ופקליטקסל (175 מ"ג / מ"ר) למשך 6 מחזורים בני 3 שבועות

• CPB7.5 + זרוע: קרבופלטין (AUC 6) ופקליטקסל (175 מ"ג / מ"ר) למשך 6 מחזורים כל 3 שבועות בשילוב עם אווסטין (7.5 מ"ג / ק"ג qw) למשך עד 12 חודשים (מתן הטיפול באווסטין מתחיל מהשני השני מחזור של כימותרפיה אם הטיפול התחיל תוך 4 שבועות מהניתוח או מהמחזור הראשון אם הטיפול התחיל יותר מ -4 שבועות לאחר הניתוח).

רוב המטופלים שנכללו במחקר היו לבנים קווקזים (96%), הגיל החציוני היה 57 שנים בשתי זרועות הטיפול, 25% מהחולים היו בני 65 ומעלה ולכ -50% מהחולים היה PS 1 על סולם ECOG ול -7%מהחולים בכל זרוע טיפולית היה עם ECOG PS של 2. לרוב החולים הייתה אבחנה של EOC (87.7%) ואחריה PPC (6.9%) ו- FTC (3.7%) או "היסטולוגיה מעורבת (1.7% רוב החולים היו בשלב III III (68% בשניהם) ואחריהם שלב IV לפי סיווג FIGO (13% ו -14%), שלב II לפי סיווג FIGO (10% ו -11%) ושלב I לפי סיווג FIGO (9% ו -7%). לרוב החולים בכל זרוע טיפולית (74% ו -71%) הייתה אבחנה ראשונית של ניאופלזמה לא מובחנת (דרגה 3). שכיחות תת -סוגים היסטוליים תסמיני ה- EOC היו דומים בין זרועות הטיפול; 69% מהחולים בכל זרוע סבלו מאדנוקרצינומה מסוג serous.

L "נקודת קצה העיקרי היה PFS, שהוערך על ידי החוקר באמצעות RECIST.

המחקר השיג את מטרתו העיקרית מבחינת שיפור ה- PFS. בהשוואה לחולים שטופלו בטיפול כימותרפי ראשון בלבד (קרבופלטין ופקליטקסל), מטופלים שקיבלו bevacizumab במינון של 7.5 מ"ג / ק"ג q3w בשילוב עם כימותרפיה והמשיכו ליטול bevacizumab עד 18 מחזורים הראו שיפור מובהק סטטיסטית ב- PFS.

תוצאות מחקר זה מסוכמות בטבלה 17.

טבלה 17 תוצאות יעילות ממחקר BO17707 (ICON7)

הישרדות ללא התקדמות CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) חציון PFS (חודשים) 2 16,9 19,3 יחס סכנה [95% CI] 2 0.86 [0.75; 0.98] (p-value = 0.0185) שיעור תגובה אובייקטיבי 1 CP (n = 277) CPB7.5 + (n = 272) שיעור התגובה 54,9% 64,7% (p-value = 0.0188) הישרדות כוללת 3 CP (n = 764) CPB7.5 + (n = 764) חציון (חודשים) 58,0 57,4 יחס סכנה [95% CI] 0.99 [0.85; 1.15] (ערך p = 0.8910)

בחולים עם מחלה ניתנת למדידה בתחילת המחקר.

2 ניתוח PFS שהוערך על ידי חוקר עם ניתוק נתונים נכון ל -30 בנובמבר 2010.

3 הניתוח הסופי של ההישרדות הכוללת בוצע עם ניתוק הנתונים ליום 31 במרץ 2013, כאשר 46.7% מהחולים מתו.

ניתוח ה- PFS שהוערך על ידי החוקר הראשי עם ניתוק נתונים החל מה -28 בפברואר 2010 הראה יחס סיכון לא מדויק של 0.79 (95% CI: 0.68-0.91, בדיקת דירוג יומן ב -2 צדדים, p-value 0.0010) עם חציון PFS של 16.0 חודשים בזרוע CP ו- 18.3 חודשים בזרוע CPB7.5 +.

ניתוח ה- PFS לפי קבוצות משנה הקשורות לשלב המחלה ולניתוחים ראשוניים מוצג בטבלה 18. תוצאות אלו מאשרות את החוסן של ניתוח ה- PFS כפי שדווח בטבלה 17.

טבלה 18 - תוצאות PFS1 לפי שלב מחלות וכירורגיה ממחקר BO17707 (ICON7)

חולי שלב III אקראיים עם כריתה אופטימלית של המחלה 2.3 CP (n = 368) CPB7.5 + (n = 383) חציון PFS (חודשים) 17,7 19,3 יחס סיכון (95% CI) 4 0,89 חולים שלב 3 אקראיים עם כריתה של מחלה תת אופטימלית 3 CP (n = 154) CPB7.5 + (n = 140) חציון PFS (חודשים) 10,1 16,9 יחס סיכון (95% CI) 4 0,67 חולים אקראיים עם מחלת שלב IV CP (n = 97) CPB7.5 + (n = 104) חציון PFS (חודשים) 10,1 13,5 יחס סיכון (95% CI) 4 0,74

1 ניתוח PFS המוערך על ידי חוקר עם ניתוק נתונים נכון ל -30 בנובמבר 2010.

2 עם או בלי מחלה שיורית גסה

3 5.8% מכלל החולים היו במחלת שלב IIIB

4 יחסי לזרוע השליטה

סרטן שחלות חוזר

הבטיחות והיעילות של Avastin בטיפול בסרטן שחלות אפיתל חוזר, סרטן החצוצרות או סרטן הצפק הראשי נחקרו בשני מחקרים שלב III (AVF4095g ו- MO22224) עם משטרי כימותרפיה שונים ואוכלוסיות חולים.

• מחקר AVF4095g העריך את היעילות והבטיחות של bevacizumab בשילוב עם carboplatin ו- gemcitabine בחולים עם שחלות אפיתל חוזרות ורגישות לפלטינה, צינור החצוצרות או סרטן פריטונאלי ראשוני.

• מחקר MO22224 העריך את היעילות והבטיחות של bevacizumab בשילוב עם paclitaxel, topotecan או doxorubicin liposomal pegylated בחולים עם שחלות אפיתל שחוזרות, צינור החצוצרות או סרטן פריטוניאלי ראשוני.

AVF4095g

המחקר האקראי שלב III, כפול סמיות, מבוקר פלסבו (AVF4095g) העריך את הבטיחות והיעילות של Avastin בטיפול בחולים עם הישנות מחלה רגישה לפלטינה של סרטן השחלות האפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן. אשר לא קיבל כימותרפיה קודמת להישנות או טיפול קודם ב- bevacizumab. המחקר השווה את ההשפעה של הוספת אווסטין לכימותרפיה של קרבופלטין וגמסיטבין ואחריו המשך השימוש באבסטין בלבד עד התקדמות המחלה, בהשוואה לכימותרפיה עם קרבופלטין וגמציטבין בלבד.

במחקר נכללו רק חולים עם סרטן השחלות, סרטן הצפק הראשי או סרטן החצוצרות המתועד מבחינה היסטולוגית שחזרו לפחות 6 חודשים לאחר סיום כימותרפיה המבוססת על פלטינה ושלא קיבלו כימותרפיה חוזרת או טיפול קודם. עם bevacizumab או VEGF אחר מעכבים או סוכני מיקוד אחרים לקולטן VEGF.

סך של 484 חולים עם מחלה הניתנת למדידה חולקו באקראי 1: 1 ל:

• קרבופלטין (AUC4, יום 1) וגמציטבין (1000 מ"ג / מ"ר בימים 1 ו -8) ופלסבו במקביל כל 3 שבועות למשך 6 מחזורים ועד 10 מחזורים ואחריהם פלצבו בלבד (כל 3 שבועות) עד התקדמות המחלה או רעילות לא מקובלת. .

• קרבופלטין (AUC4, יום 1) וגמציטבין (1000 מ"ג / מ"ר בימים 1 ו -8) ואווסטין במקביל (15 מ"ג / ק"ג ביום 1) כל 3 שבועות במשך 6 מחזורים ועד 10 מחזורים ואחריהם אווסטין (15 מ"ג) / ק"ג כל 3 שבועות) לבד עד התקדמות המחלה או רעילות בלתי קבילה.

L "נקודת קצה העיקרית הייתה הישרדות ללא התקדמות בהתבסס על הערכת חוקר עם RECIST 1.0 שהשתנה. יותרנקודת קצה הם כללו תגובה אובייקטיבית, משך התגובה, הישרדות כוללת ובטיחות. סקירה עצמאית של " נקודת קצה יְסוֹדִי.

תוצאות מחקר זה מסוכמות בטבלה 19.

טבלה 19 תוצאות יעילות ממחקר AVF4095

הישרדות ללא התקדמות הערכת חוקר הערכת IRC פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) לא מצונזר עבור NPT חציון PFS (חודשים) 8.4 12.4 8,6 12,3 יחס סכנה (95% CI) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613] ערך p לא מצונזר עבור NPT חציון PFS (חודשים) 8.4 12.4 8.6 12.3 יחס סכנה (95% CI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580] ערך P שיעור תגובה אובייקטיבי הערכת חוקר הערכת IRC פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) % חולים עם תגובה אובייקטיבית 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% ערך P השרדות כוללת פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) חציון מערכת הפעלה (חודשים) 32,9 33,6 יחס סכנה (95% CI) 0,952 [0,771; 1,176] ערך P 0,6479

ניתוחי PFS עבור קבוצות משנה שהוגדרו לפי הזמן להישנות מהטיפול האחרון בפלטינה מסוכמות בטבלה 20.

טבלה 20 הישרדות ללא התקדמות מהטיפול האחרון בפלטינה ועד הישנות

הערכת חוקר מרווח בין טיפול פלטינה אחרון להישנות פלסבו + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) 6-12 חודשים (n = 202) חֲצִיוֹן 8,0 11,9 יחס סכנה (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58) > 12 חודשים (n = 282) חֲצִיוֹן 9,7 12,4 יחס סכנה (95% CI) 0,55 (0,41 '.' 0,73)

MO22224

מחקר MO22224 העריך את היעילות והבטיחות של bevacizumab בשילוב עם כימותרפיה בטיפול בסרטן שחלות אפיתל חוזר, סרטן החצוצרות או סרטן פריטונאלי עמיד בפני פלטינה. עיצוב הניסוי כלל מחקר שלב III. דו זרועות אקראיות, פתוחות. תווית להערכת טיפול ב- bevacizumab בשילוב עם כימותרפיה (CT + BV) לעומת כימותרפיה בלבד (CT).

המחקר כלל 361 מטופלים שקיבלו כימותרפיה בלבד [פקליטקסל, טופוטקאן או ליפוזומל דוקסורוביצין (PLD)] או כימותרפיה בשילוב עם bevacizumab:

• זרוע CT (כימותרפיה בלבד):

• פקליטקסל 80 מ"ג / מ"ר כעירוי IV שעה אחת בימים 1, 8, 15 ו -22 כל 4 שבועות.

• טופוטקאן 4 מ"ג / מ"ר כ- iv. 30 דקות בימים 1, 8 ו -15 כל 4 שבועות. לחלופין, ניתן לתת מנה של 1.25 מ"ג / מ"ר למשך 30 דקות בימים 1-5 כל 3 שבועות.

• PLD 40 מ"ג / מ"ר כעירוי iv 1 מ"ג לדקה ביום הראשון רק כל 4 שבועות. לאחר מחזור 1, ניתן לתת את התרופה כעירוי של שעה אחת.

• זרוע CT + BV (כימותרפיה + bevacizumab):

• הכימותרפיה המועדפת ניתנה בשילוב עם bevacizumab 10 מ"ג / ק"ג i.v. כל שבועיים (או bevacizumab 15 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות בשילוב עם טופוטקאן 1.25 מ"ג / מ"ר בימים 1 "." 5 כל 3 שבועות).

מטופלים כשירים סבלו מסרטן שחלות אפיתל, סרטן החצוצרות או סרטן פרוטונאלי ראשוני פרוגרסיבי פחות משישה חודשים לאחר טיפול קודם המבוסס על פלטינה המורכב מ -4 קורסי טיפול לפחות.

תוחלת החיים של המטופלים הייתה בטווח של ≥12 שבועות, ודאי שלא הייתה לה טיפול קרינתי קודם באגן או בבטן. לרוב החולים הייתה מחלת FIGO שלב IIIC או IV. לרוב החולים בשתי הזרועות היה ECOG Status Status (PS) של 0 (CT: 56.4% לעומת CT + BV: 61.2%). אחוז החולים עם ECOG PS של 1 או ≥ 2 היה 38.7% ו -5.0% בזרוע ה- CT, ו -29.8% ו -9.0% בזרוע CT + BV. מידע על גזע זמין עבור 29.3% מהחולים וכמעט כל החולים היו קווקזים. הגיל הממוצע של החולים היה 61.0 (טווח: 25-84) שנים. סה"כ 16 מטופלים (4.4%) היו בגילאים> 75 שנים. שיעורי ההפסקה הכוללים עקב תופעות לוואי היו של 8.8% בזרוע ה- CT ו 43.6% בזרוע CT + BV (בעיקר עקב תופעות לוואי בדרגה 2-3) והזמן החציוני להפסקה בזרוע CT + BV עמד על 5.2 חודשים לעומת 2.4 חודשים בזרוע ה- CT. שיעורי ההפסקה עקב תופעות לוואי תת -קבוצת החולים> 65 שנים היו 8.8% בזרוע ה- CT ו -50.0% בזרוע CT + BV. שיעור המחירים ל- PFS היה 0.47 (95% CI: 0.35, 0.62) ו- 0.45 (95% CI: 0.31, 0.67) עבור תת קבוצות גיל, בהתאמה.

נקודת הסיום העיקרית הייתה הישרדות ללא התקדמות, בעוד שנקודות הקצה המשניות כללו שיעור תגובה אובייקטיבי והישרדות כוללת. התוצאות מוצגות בטבלה 21.

טבלה 21 תוצאות יעילות ממחקר MO22224

נקודת קצה ראשית הישרדות ללא התקדמות * CT (n = 182) CT + BV (n = 179) חציון (חודשים) 3,4 6,7 יחס סכנה (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485] ערך P נקודות קצה משניות שיעור תגובה אובייקטיבי ** CT (n = 144) CT + BV (n = 142) % מהחולים עם תגובה אובייקטיבית 18 (12,5%) 40 (28,2%) ערך P 0,0007 הישרדות כוללת (ניתוח סופי) *** CT (n = 182) CT + BV (n = 179) חציון מערכת הפעלה (חודשים) 13,3 16,6 יחס סיכון (95% CI) 0,870 [0,678; 1,1116] ערך P 0,2711

כל הניתוחים המוצגים בטבלה זו הינם ניתוחים מרובדים.

* תאריך חיתוך הנתונים בו בוצע הניתוח העיקרי הוא 14 בנובמבר 2011.

** חולים אקראיים עם מחלה ניתנת למדידה בתחילת המחקר.

*** הניתוח הסופי של ההישרדות הכוללת נערך לאחר שנצפו 266 מקרי מוות, שווים ל -73.7% מהחולים שנרשמו.

המחקר השיג את מטרתו העיקרית של שיפור PFS. בהשוואה למטופלים שטופלו בכימותרפיה בלבד (פקליטקסל, טופוטקאן או PLD) במקרה של הישנות עמידה לפלטינה, חולים שקיבלו bevacizumab במינון של 10 מ"ג / ק"ג כל שבועיים (או 15 מ"ג / ק"ג כל 3 שבועות בעת שימוש ב- שילוב עם טופוטקאן 1.25 מ"ג / מ"ר בימים 1 "." 5 כל 3 שבועות) בשילוב עם כימותרפיה ומי שהמשיך לקבל bevacizumab עד להתקדמות המחלה או התפתחות של רעילות בלתי מקובלת הראו שיפור משמעותי סטטיסטית ב- PFS. ניתוחי מחקר של PFS ומערכת ההפעלה בקבוצת הכימותרפיה (פקליטקסל, טופוטקאן ו- PLD) מסוכמים בטבלה 22.

טבלה 22: ניתוח חקר PFS ו- OS על ידי קבוצות כימותרפיות.

CT CT + BV פקליטקסל n = 115 חציון PFS (חודשים) 3,9 9,2 יחס סכנה (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72] חציון מערכת הפעלה (חודשים) 13,2 22,4 יחס סכנה (95% CI) 0,64[0,41; 0,99] טופוטקאן n = 120 חציון PFS (חודשים) 2,1 6,2 יחס סכנה (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44] חציון מערכת הפעלה (חודשים) 13,3 13,8 יחס סכנה (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63] PLD n = 126 חציון PFS (חודשים) 3,5 5,1 יחס סכנה (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77] חציון מערכת הפעלה (חודשים) 14.1 13,7 יחס סכנה (95% CI) 0,91 [0.61; 1,35]

קרצינומה של צוואר הרחם

GOG-0240

היעילות והבטיחות של אווסטין בשילוב עם כימותרפיה (פקליטקסל וציספלטין או פקליטקסל וטופוטקאן) בטיפול בחולים עם סרטן צוואר הרחם המתמשך, החוזר או הגרורתי, נחקרו במחקר GOG-0240, מחקר שלב III. זרוע, תווית פתוחה ורב מרכזית.

סך של 452 מטופלים חולקו באקראי לטיפול ב:

• פקליטקסל 135 מ"ג / מ"ר i.v. יותר מ -24 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר IV ביום 2, כל 3 שבועות (q3w); או

Paclitaxel 175 mg / m2 iv מעל 3 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר IV ביום 2 (q3w); או

Paclitaxel 175 mg / m2 iv מעל 3 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר כל יום ביום הראשון (q3w)

• פקליטקסל 135 מ"ג / מ"ר i.v. מעל 24 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר IV ביום 2 + bevacizumab 15 מ"ג / ק"ג IV ביום 2 (q3w); או

פקליטקסל 175 מ"ג / מ"ר מעל 3 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר IV ביום 2 + bevacizumab 15 מ"ג / ק"ג IV ביום 2 (q3w); או

פקליטקסל 175 מ"ג / מ"ר מעל 3 שעות ביום הראשון וציספלטין 50 מ"ג / מ"ר כל יום ביום הראשון + bevacizumab 15 מ"ג / ק"ג IV ביום 1 (q3w)

• פקליטקסל 175 מ"ג / מ"ר i.v. מעל 3 שעות ביום הראשון וטופוטקאן 0.75 מ"ג / מ"ר איי.איי במשך 30 דקות בימים 1-3 (q3w)

• פקליטקסל 175 מ"ג / מ"ר i.v. מעל 3 שעות ביום הראשון וטופוטקאן 0.75 מ"ג / מ"ר תוך 30 דקות בימים 1-3 + bevacizumab 15 מ"ג לק"ג ביום הראשון (q3w).

לחולים הזכאים הייתה קרצינומה של תאי קשקש מתמשכים, חוזרים או גרורתיים, קרצינומה אדנוסקוומית או אדנוקרצינומה של צוואר הרחם, שאינה ניתנת לכוונה מרפא על ידי ניתוח ו / או הקרנות, ולא טופלה עם bevacizumab או מעכבי VEGF אחרים או חומרים ממוקדי קולטן VEGF. .

הגיל החציוני עמד על 46.0 שנים (טווח: 20-83) בקבוצת הכימותרפיה בלבד ו -48.0 שנים (טווח: 22-85) בקבוצת הכימותרפיה + אווסטין, כאשר גיל מעל 65 שנים בהתאמה על ידי 9.3% בקבוצה המטופלת עם כימותרפיה בלבד ו -7.5% בקבוצה שטופלה בכימותרפיה + אווסטין.

רוב 452 המטופלים האקראיים בתחילת המחקר היו קווקזים (80.0% בקבוצת הטיפול הכימותרפי בלבד ו -75.3% בקבוצת הכימותרפיה + אווסטין), סבלו מקרצינומה של תאי קשקש (67.1% בקבוצת הכימותרפיה בלבד) ו- 69.6% בקבוצת הכימותרפיה. כימותרפיה + קבוצת אווסטין), התמדה / הישנות המחלה (83.6% בקבוצת הכימותרפיה בלבד ו -82.8% בקבוצת הכימותרפיה + אווסטין), 1-2 אתרים גרוריים (72.0% בקבוצת הכימותרפיה בלבד ו -76.2% בקבוצת הכימותרפיה) כימותרפיה + קבוצת אווסטין), מעורבות בלוטות הלימפה (50.2% בקבוצת הכימותרפיה בלבד ו -56.4% בקבוצת הכימותרפיה + אווסטין) ומרווח ללא פלטינה ≥ 6 חודשים (72.5% בקבוצת הכימותרפיה בלבד ו -64.4% בקבוצת הכימותרפיה כימותרפיה + קבוצת אווסטין).

נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה הישרדות כוללת. נקודות הסיום של היעילות המשנית כללו הישרדות ללא התקדמות ושיעור תגובה אובייקטיבי. תוצאות הניתוח הראשוני וניתוח המעקב מוצגות כפונקציה של הטיפול באווסטין. ומהטיפול הניסיוני בטבלה 23 ו -24, בהתאמה.

טבלה 23 תוצאות יעילות ממחקר GOG-0240 עם טיפול מבוסס אווסטין

כימותרפיה (n = 225) כימותרפיה + אווסטין (n = 227) נקודת קצה ראשית הישרדות כוללת - ניתוח ראשוני 6 חציון (חודשים) 1 12,9 16,8 יחס סכנה [95% CI] 0.74 [0.58; 0.94] (p-value = 0.0132) הישרדות כוללת - ניתוח מעקב 7 חציון (חודשים) 1 13,3 16,8 יחס סכנה [95% CI] 0.76 [0.62; 0.94] (p-value5.8 = 0.0126) נקודות קצה משניות הישרדות ללא התקדמות - ניתוח ראשוני 6 חציון PFS (חודשים) 1 6,0 8,3 יחס סכנה [95% CI] 0.66 [0.54; 0.81] (ערך p5 התגובה הכוללת הטובה ביותר - ניתוח ראשוני 6 מגיב (שיעור תגובה 2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 95% CI לשיעורי תגובה 3 [27,6%; 40,4% [38,8%; 52,1%] הבדל בשיעורי התגובה 11,60% 95% CI להבדל בשיעורי התגובה 4 [2,4%; 20,8%] ערך P (מבחן צ'י-מרובע) 0,0117

1 הערכות לפי קפלן-מאייר

2 חולים ואחוז החולים עם תגובה חלקית (PR) או תגובה מלאה (CR) אושרו כתגובה הכוללת הטובה ביותר; אחוז המחושב על חולים עם מחלה ניתנת למדידה בתחילת המחקר.

3 CI 95% לדגימה בינומית על פי שיטת פירסון-קלופר

4IC בשיעור 95% משוער להפרש בין שני התעריפים על פי שיטת האק-אנדרסון

5 מבחן דירוג יומן (מרובד)

ניתוח ראשוני 6L "בוצע עם תאריך חיתוך של 12 בדצמבר 2012 ונחשב לניתוח סופי.

7 ניתוח המעקב בוצע עם תאריך חיתוך של 7 במרץ 2014.

ערך 8P מוצג למטרות תיאוריות בלבד

טבלה 24 תוצאות הישרדות כוללת ממחקר GOG-0240 עם טיפול חקירתי

השוואת טיפולים גורם נוסף הישרדות כוללת - ניתוח ראשוני 1 יחס סיכון (95% CI) הישרדות כוללת - ניתוח מעקב 2 יחס סיכון (95% CI) Avastin לעומת טיפול ללא Avastin ציספלטין + פקליטקסל 0.72 (0.51, 1.02) (17.5 לעומת 14.3 חודשים; p = 0.0609) 0.75 (0.55, 1.01) (17.5 לעומת 15.0 חודשים: p = 0.0584) טופוטקאן + פקליטקסל 0.76 (0.55, 1.06) (14.9 לעומת 11.9 חודשים; p = 0.1061) 0.79 (0.59, 1.07) (16.2 מול 12.0 חודשים: p = 0.1342) טופוטקאן + פקליטקסל לעומת ציספלטין + פקליטקסל אווסטין 1.15 (0.82, 1.61) (14.9 לעומת 17.5 חודשים; p = 0.4146) 1.15 (0.85, 1.56) (16.2 מול 17.5 חודשים; p = 0.3769) טיפול ללא אווסטין 1.13 (0.81, 1.57) (11.9 לעומת 14.3 חודשים; p = 0.4825) 1.08 (0.80, 1.45) (12.0 לעומת 15.0 חודשים; p = 0.6267)

1 הניתוח העיקרי בוצע עם תאריך חיתוך של 12 בדצמבר 2012 והוא נחשב כניתוח הסופי.

2 בוצע ניתוח מעקב עם תאריך חיתוך של 7 במרץ 2014 כל ערכי p מוצגים למטרות תיאוריות בלבד

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם bevacizumab בכל תת קבוצות האוכלוסייה הילדים, בסרטן השד, באדנוקרצינומה של המעי הגס והרקטום, בסרטן ריאות (מיקרוציטומה ותאים לא קטנים), בכליות ובאגן הכליות. קרצינומה (למעט נפרובלסטומה, נפרובלסטומטוזיס, סרקומה של תאים צלולים, נפרום מרובלסטית, קרצינומה של כליות כליות וגידול ראבדואיד בכליות), סרטן השחלות (לא כולל גידולים של תאי נבט), קרצינומה של החצוצרות (לא כולל סרטן סרטן) (לא כולל בלסטומות וסרקומות) וקרצינומה של צוואר הרחם וגוף הרחם.

לא נצפתה פעילות אנטי-סרטנית בשני מחקרים שכללו בסך הכל 30 ילדים בגילאים> 3 שנים עם גליומה חוזרת או מתקדמת בדרגה גבוהה כאשר טופלו ב- bevacizumab וב- irinotecan. אין מספיק מידע לקביעת הבטיחות והיעילות של bevacizumab בילדים שאובחנו לאחרונה עם גליומה ברמה גבוהה.

במחקר חד-זרוע (PBTC-022), 18 ילדים עם גליומה בדרגה גבוהה חוזרת או מתקדמת שאינה פונטינית (כולל 8 עם גליובלסטומה [כיתה IV], 9 עם אסטרוציטומה אנאפלסטית [דרגה III] ואחד עם אוליגודנדרוגליומה אנפלסטית [ דרגה III]) טופלו ב- bevacizumab (10 מ"ג / ק"ג) בהפרש של שבועיים ולאחר מכן עם bevacizumab בשילוב עם CPT-11 (125-350 מ"ג / מ"ר) אחת לשבועיים עד להתקדמות. לא היו תגובות רדיולוגיות אובייקטיביות (חלקיות או מלאות) (קריטריונים של מקדונלד). רעילות ותגובות שליליות כללו יתר לחץ דם ועייפות עורקים וכן איסכמיה של מערכת העצבים המרכזית עם גירעון נוירולוגי חריף.

בסדרה רטרוספקטיבית שבוצעה במוסד יחיד טופלו 12 ילדים עם גליומה חוזרת או מתקדמת ברמה גבוהה (3 עם WHO בדרגה IV, 9 עם דרגה III) ברציפות (2005 עד 2008) עם bevacizumab (10 מ"ג / ק"ג) ואירינוטקאן. (125 מ"ג / מ"ר) כל שבועיים. היו 2 תגובות חלקיות וללא תגובות מלאות (קריטריונים של מקדונלד).

05.2 תכונות פרמקוקינטיות

קיימים נתונים פרמקוקינטיים של bevacizumab שנאספו בעשרה מחקרים קליניים שבוצעו בחולים עם ממאירות מוצקות. בכל המחקרים הקליניים, bevacizumab ניתנה כעירוי תוך ורידי. קצב החליטה היה תלוי בסבילות, עם משך עירוי ראשוני של 90 דקות. הפרופיל הפרמקוקינטי של bevacizumab היה לינארי במינונים שנעו בין 1 ל -10 מ"ג לק"ג.

הפצה

ערך נפח התא המרכזי הטיפוסי (Vc) היה 2.73 ליטר ו -3.28 ליטר לחולים ולגברים בהתאמה, ערכים בטווח שתוארו עבור IgG ונוגדנים חד שבטיים אחרים. נפח תא טיפוסי היקפי (Vp) היה 1.69 ליטר ו 2.35 ליטר לחולים ולגברים, בהתאמה, כאשר bevacizumab מנוהל עם תרופות אנטי -אופלסטיות. לאחר תיקון למשקל הגוף, חולים מגדריים לחולים גברים היו Vc גדול יותר (+ 20%) מאשר נשים.

ביו טרנספורמציה

מניתוח חילוף החומרים של bevacizumab בארנבות שטופלו במינון IV יחיד.מתוך 125I-bevacizumab, צץ פרופיל מטבולי הדומה לזה הצפוי למולקולת IgG מקומית, שאינה נקשרת ל- VEGF. חילוף החומרים והחיסול של bevacizumab דומים לזה של IgG אנדוגני, ולכן בעיקר באמצעות קטבוליזם פרוטאוליטי בכל הגוף, כולל תאי אנדותל, ואינו מבוסס בעיקר על חיסול דרך הכליות והכבד. קשירת IgG לקולטן FcRn מביאה להגנה מפני מטבוליזם סלולרי ומחצית חיים סופנית ארוכה.

חיסול

ערך הסליקה ממוצע של 0.188 ו- 0.220 ליטר ליום לחולים ולגברים בהתאמה. לאחר התיקון למשקל הגוף, לחולים הגברים הייתה פינוי גבוה יותר של bevacizumab (+ 17%) בהשוואה למטופלות. ביחס למודל הדו-מחוזי, מחצית החיים של חיסול היא 18 ימים למטופלת טיפוסית ו -20 ימים לחולה טיפוסית.

ערכי אלבומין נמוכים ועומס גידול גדול הם בדרך כלל אינדיקטורים לחומרת המחלה. הסליקה של bevacizumab הייתה מהירה יותר בכ -30% בחולים עם אלבומין נמוך בסרום ו -7% מהר יותר בנבדקים עם נטל גידול גדול בהשוואה לחולה טיפוסי עם ערכי אלבומין ועומס ממוצע של הגידול.

פרמקוקינטיקה בפרט אוכלוסיות חולים

פרמקוקינטיקה של אוכלוסייה נותחה כדי להעריך את ההשפעות של מאפיינים דמוגרפיים. תוצאות ניתוח זה לא גילו הבדל משמעותי בפרמקוקינטיקה של bevacizumab בהתבסס על גיל.

אי ספיקת כליות

לא בוצעו מחקרים לחקר הפרמקוקינטיקה של bevacizumab בחולים עם אי ספיקת כליות מכיוון שהכליות אינן איבר קריטי לחילוף החומרים או להפרשת bevacizumab.

אי ספיקת כבד

לא בוצעו מחקרים לחקר הפרמקוקינטיקה של bevacizumab בחולים עם אי ספיקת כבד מכיוון שהכבד אינו איבר קריטי לחילוף החומרים או להפרשת bevacizumab.

אוכלוסיית ילדים

הפרמקוקינטיקה של bevacizumab נחקרה במספר מצומצם של מטופלים בילדים. הנתונים הפרמקוקינטיים שהתקבלו מצביעים על כך שנפח ההפצה והפינוי של bevacizumab דומים לאלו של מבוגרים עם גידולים מוצקים.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

במחקרים שנמשכו עד 26 שבועות בקופי צינומולגוס, דיספלסיה אפיזיאלית נצפתה בבעלי חיים צעירים עם צלחות גדילה פתוחות בריכוז ממוצע של סרום של bevacizumab מתחת לריכוזי הסרום הטיפולי הממוצעים לבני אדם. בארנבות, ב- bevacizumab יש תהליך של ריפוי פצעים במינונים מתחת למינון הקליני המוצע, אך ההשפעות על תהליך ריפוי הפצע היו הפיכות לחלוטין.

לא בוצעו מחקרים להערכת הפוטנציאל המוטגני והמסרטן של bevacizumab.

לא בוצעו מחקרים ספציפיים בבעלי חיים על מנת להעריך את ההשפעה על הפוריות. עם זאת, סביר לצפות להשפעה שלילית על פוריות האישה, שכן המחקרים שנערכו על בעלי חיים על הרעילות הקשורה למתן מספר מנות הראו "עיכוב בהבשלה של זקיקי השחלות והפחתה / היעדרות. של corpora lutea, עם ירידה עקב במשקל השחלות והרחם, כמו גם במספר המחזורים.

Bevacizumab היה עוברי -טוקסי וטרטוגני בארנב. ההשפעות שנצפו כללו ירידה במשקל האם והעובר, עלייה במספר ספיגות העובר, ושכיחות מוגברת של מומים קשים ספציפיים ומומים בשלד העובר. תוצאות קטלניות המשפיעות על העובר נצפו בכל המינונים שנבדקו; המינון הנמוך ביותר שניתן גרם לריכוז ממוצע בסרום גבוה פי 3 מאלו שנמצאו בבני אדם לאחר מתן 5 מ"ג לק"ג כל שבועיים. מידע על מומים בעובר שנצפו לאחר השיווק ניתן בסעיף 4.6 פוריות, הריון והנקה ו -4.8 לא רצוי אפקטים.

06.0 מידע פרמצבטי

06.1 מרכיבים

טרוהלוז דיהידראט

נתרן פוספט

פוליסורבט 20

מים להזרקות

06.2 חוסר התאמה

אסור לערבב תרופה זו עם מוצרי תרופות אחרים למעט אלה המוזכרים בסעיף 6.6.

כאשר מדולל bevacizumab בתמיסות גלוקוז (5%), נצפה פרופיל השפלה תלוי ריכוז.

06.3 תקופת תוקף

בקבוקון (סגור)

2 שנים.

תרופה מדוללת

יציבות כימית ופיזית בשימוש הוכחה במשך 48 שעות בטמפרטורה של 2 עד 30 מעלות צלזיוס בתמיסת נתרן כלוריד 9 מ"ג / מ"ל ​​(0.9%) להזרקה. מיקרוביולוגי, יש להשתמש במוצר באופן מיידי. אם השימוש אינו באופן מיידי, על המשתמש להיות אחראי לזמני האחסון ולתנאי התנאי, שבדרך כלל לא יעלו על 24 שעות בטמפרטורה שבין 2 ° C ל- 8 ° C, אלא אם כן התרחשה דילול בתנאים אספטיים מבוקרים ותוקפים.

06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון

שומרים במקרר (2 ° C-8 ° C).

אל תקפא.

שמור את הבקבוקון בקרטון החיצוני על מנת להגן עליו מפני אור.

לתנאי אחסון לאחר דילול המוצר, ראה סעיף 6.3.

06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה

4 מ"ל של תמיסה בבקבוקון (זכוכית מסוג I) עם פקק (גומי בוטיל) המכיל 100 מ"ג bevacizumab.

16 מ"ל של תמיסה בבקבוקון (זכוכית מסוג I), עם פקק (גומי בוטיל) המכיל 400 מ"ג bevacizumab.

אריזה של בקבוקון אחד.

06.6 הוראות שימוש וטיפול

אווסטין חייב להיות מוכן על ידי גורם רפואי באמצעות טכניקה אספטית בכדי להבטיח את עקרותו של הפתרון הסופי שהוכן.

יש לסלק את הכמות הנדרשת של bevacizumab ולדלל אותה לנפח הניהול המתאים עם תמיסת הזרקת נתרן כלוריד 9 מ"ג / מ"ל ​​(0.9%). יש לשמור על ריכוז הפתרון הסופי של bevacizumab בטווח של 1.4 מ"ג / מ"ל ​​עד 16.5 מ"ג / מ"ל. ברוב המקרים ניתן לדלל את הכמות הנדרשת של אווסטין בתמיסת נתרן כלוריד 0.9% להזרקה לנפח כולל של 100 מ"ל.

יש לבצע בדיקת ראייה לפני מתן תרופות המיועדות לניהול פרנטרלי כדי לשלול הימצאות חלקיקים וסימני שינוי צבע.

לא נצפו חוסר תאימות בין שקיות או סטים של עירוי של אווסטין לפוליוויניל כלוריד או פוליאולפין.

Avastin מיועד לשימוש חד פעמי בלבד, מכיוון שהמוצר אינו מכיל חומרים משמרים. יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות.

מחזיק רשות השיווק 07.0

רוש רישום מוגבלת

דרך פלקון 6

פארק שיר

וולווין גארדן סיטי

AL7 1TW

בְּרִיטַנִיָה

08.0 מספר אישור השיווק

EU/1/04/300/001 - בקבוקון 100 מ"ג/4 מ"ל

036680015

EU/1/04/300/002 - בקבוקון 400 מ"ג/16 מ"ל

036680027

09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור

תאריך האישור הראשון: 12 בינואר 2005

תאריך החידוש האחרון: 14 בינואר 2015

10.0 תאריך עיון הטקסט

מרץ 2015

11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי

12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות.