מרכיבים פעילים: אימאטיניב
כמוסות קשיחות של Glivec 50 מ"ג
תוספות אריזה של Glivec זמינות למידות האריזה:- קפסולות קשות של Glivec 50 מ"ג
- כמוסות קשיחות של Glivec 100 מ"ג
אינדיקציות מדוע משתמשים ב- Glivec? לשם מה זה?
Glivec היא תרופה המכילה חומר פעיל בשם אימאטיניב. במחלות המפורטות להלן תרופה זו פועלת על ידי עיכוב צמיחת תאים חריגים. אלה כוללים סוגים מסוימים של סרטן.
Glivec מיועדת לחולים מבוגרים וילדים לטיפול ב:
- לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML). לוקמיה היא סרטן של תאי הדם הלבנים. תאי דם לבנים בדרך כלל מסייעים לגוף להילחם בזיהומים. לוקמיה מיאלואידית כרונית היא צורה של לוקמיה שבה תאי דם לבנים לא תקינים (הנקראים תאים מיאלואידים) מתחילים לצמוח ללא שליטה.
- לוקמיה לימפובלסטית חריפה של כרומוזום פילדלפיה (Ph + ALL). לוקמיה היא סרטן של תאי הדם הלבנים. תאי דם לבנים בדרך כלל מסייעים לגוף להילחם בזיהומים. לוקמיה לימפובלסטית חריפה היא צורה של לוקמיה שבה תאי דם לבנים חריגים מסוימים (הנקראים לימפובלסטים) מתחילים לצמוח ללא שליטה. Glivec מעכב את צמיחת התאים הללו.
Glivec מסומן גם בחולים מבוגרים לטיפול ב:
- מחלות מיאלודיספלסטיות / מיאלופרוליפרטיביות (MDS / MPD). מדובר בקבוצה של מחלות דם בהן כמה תאי דם מתחילים לצמוח ללא שליטה. Glivec מעכב את הצמיחה של תאים אלה בתת -סוגים מסוימים של מחלות אלה.
- תסמונת היפראוזינופילית (HES) ו / או לוקמיה אאוזינופילית כרונית (CEL). מדובר במחלות דם שבהן תאי הדם (הנקראים אאוזינופילים) מתחילים לצמוח ללא שליטה. Glivec מעכב את צמיחת התאים הללו בסוג מסוים של מחלות אלו.
- גידולים סטרומליים במערכת העיכול ממאירים (GIST). GIST הוא גידול של הקיבה והמעיים, שמקורו בגידול בלתי מבוקר של התאים התומכים ברקמות האיברים הללו.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP הוא גידול של הרקמה התת עורית בו חלק מהתאים מתחילים לצמוח ללא שליטה. Glivec מעכב את הצמיחה של תאים אלה.
במהלך שאר עלון זה, ישמשו קיצורים בדיון על מחלות אלו.
אם יש לך שאלות לגבי אופן הפעולה של Glivec או מדוע קיבלת מרשם Glivec, פנה לרופא.
התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Glivec
Glivec ייקבע לך רק על ידי רופאים בעלי ניסיון בתרופות לטיפול בסרטן דם וסרטן מוצק.
בצע את כל הוראות הרופא בזהירות, גם אם הן שונות מהמידע הכללי בעלון זה.
אין ליטול את Glivec:
- אם אתה אלרגי לאימטיניב או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים (המפורטים בסעיף 6).
אם זה חל עליך, התייעץ עם הרופא שלך מבלי לקחת Glivec.
אם אתה סבור שאתה אלרגי אך אינך בטוח, פנה לייעוץ מהרופא שלך
אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Glivec
שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Glivec:
- אם יש לך או היו לך בעבר בעיות בכבד, בכליות או בלב.
- אם אתה לוקח levothyroxine כי בלוטת התריס שלך הוסרה.
אם כל אלה חלים עליך, התייעץ עם הרופא שלך לפני נטילת Glivec.
במהלך הטיפול ב- Glivec, דווח לרופא מיד אם אתה עולה במשקל מהר מאוד. Glivec יכול לגרום לגוף שלך לשמור מים (החזקת נוזלים חמורה).
בזמן נטילת Glivec, הרופא יצטרך לבדוק באופן קבוע האם התרופה יעילה. בנוסף, תעשי בדיקות דם ותשקלל אותך באופן קבוע.
ילדים ומתבגרים
Glivec הוא גם טיפול לילדים עם CML. אין "ניסיון בילדים עם CML מתחת לגיל שנתיים. יש ניסיון מוגבל בילדים עם Ph + ALL וניסיון מוגבל מאוד בילדים עם MDS / MPD, DFSP, GIST ו- HES / CEL."
לחלק מהילדים והמתבגרים הנוטלים Glivec צמיחה איטית מהרגיל. הרופא יבדוק את הגדילה במרווחי זמן קבועים.
אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Glivec
ספר לרופא או לרוקח שלך אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, כולל תרופות שהושגו ללא מרשם (כגון אצטמינופן) ותרופות צמחיות (כגון סנט ג'ון). ההשפעה של Glivec כאשר נלקחים יחד. הם יכולים להגדיל או להקטין את ההשפעה של Glivec המובילה לתופעות לוואי רבות יותר או לגרום ל- Glivec להיות פחות יעיל. Glivec יכולה לעשות את אותו הדבר לתרופות אחרות.
ספר לרופא אם אתה משתמש בתרופות המונעות קרישי דם.
אזהרות חשוב לדעת כי:
הֵרָיוֹן. הנקה ופוריות
- אם הינך בהריון או מניקה, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא לפני נטילת התרופה.
- Glivec לא מומלץ במהלך ההריון אלא אם כן יש צורך בהחלט שכן הוא עלול להזיק לתינוק. הרופא שלך ידון איתך בסיכונים האפשריים של נטילת Glivec במהלך ההריון.
- לנשים שעלולות להיכנס להריון מומלץ להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול.
- אין להניק בזמן הטיפול ב- Glivec.
- למטופלים המודאגים מפוריותם בעת הטיפול ב- Glivec מומלץ להתייעץ עם רופא.
נהיגה ושימוש במכונות
אתה עלול להרגיש סחרחורת או ישנוניות או שיש לך ראייה מטושטשת בעת נטילת התרופה. אם זה קורה, אין לנהוג ברכב או להשתמש בכלים או מכונות עד שתרגיש טוב שוב.
מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש Glivec: מינון
הרופא שלך רשם לך Glivec מכיוון שיש לך מצב חמור. Glivec יכולה לעזור לך להילחם במצב זה.
עם זאת, קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא או הרוקח אמרו לך.
חשוב שתעשה זאת עד שהרופא או הרוקח יגידו לך. אם אינך בטוח, שאל את הרופא או הרוקח. אל תפסיק לתלות את Glivec אלא אם כן הרופא שלך יגיד לך. אם אינך יכול לקחת את התרופה כפי שנקבע. פני לרופא או מרגישה שאינך זקוק לו יותר, פנה לרופא מיד.
כמה Glivec לקחת
שימוש במבוגרים
הרופא שלך יגיד לך בדיוק כמה כמוסות Glivec לקחת.
- אם אתה מטופל ב- CML:
בהתאם למצבך, המינון ההתחלתי הרגיל הוא 400 מ"ג או 600 מ"ג:
- יש ליטול 400 מ"ג כ -8 כמוסות פעם ביום
- 600 מ"ג ליטול כ -12 כמוסות פעם ביום.
- אם אתה מטופל ב- GISTs:
המינון ההתחלתי הוא 400 מ"ג, יש ליטול אותו כ -8 כמוסות פעם ביום.
עבור CML ו- GIST, הרופא שלך עשוי לרשום מינון גבוה או נמוך יותר בהתאם לאופן שבו אתה מגיב לטיפול. אם המינון היומי הוא 800 מ"ג (16 כמוסות), יהיה עליך ליטול 8 כמוסות בבוקר ו -8 כמוסות בערב. - אם אתה מטופל עבור Ph + ALL: המינון ההתחלתי הוא 600 מ"ג ליטול כ -12 כמוסות פעם ביום. - אם אתה מטופל ב- MSD / MPD: המינון ההתחלתי הוא 400 מ"ג, יש ליטול אותו כ -8 כמוסות פעם ביום. - אם אתה מטופל ב- HES / CLE: המינון ההתחלתי הוא 100 מ"ג, ליטול כשתי כמוסות פעם ביום. הרופא שלך עשוי להחליט להגדיל את המינון ל -400 מ"ג, שייקח כ -8 כמוסות פעם ביום על סמך תגובתך לטיפול. - אם אתה מטופל ב- DFSP: המינון הוא 800 מ"ג ליום (16 כמוסות), להילקח כ -8 כמוסות בבוקר ו -8 כמוסות בערב. שימוש בילדים ובני נוער הרופא שלך יגיד לך כמה כמוסות Glivec לתת לילד שלך. כמות ה Glivec הניתנת תלויה במצבו של הילד, במשקלו ובגובהו. המינון היומי הכולל לא יעלה על 800 מ"ג לילדים עם CML ו- 600 מ"ג לילדים עם Ph + ALL. ניתן לתת את הטיפול לילד כמנה יומית אחת או לחילופין, ניתן לחלק את המינון היומי לשתי מנות (חצי בבוקר וחצי בערב). מתי ואיך לקחת Glivec כמה זמן לקחת Glivec המשך ליטול Glivec כל יום כל עוד הרופא שלך אומר לך. אם אתה לוקח יותר Glivec ממה שאתה צריך אם נטלת בטעות יותר מדי כמוסות, פנה לרופא מיד. ייתכן שתזדקק לטיפול רפואי. קח את קופסת התרופות איתך. אם שכחת לקחת Glivec אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא, לרוקח או לאחות. כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן. אלה בדרך כלל קלים עד בינוניים. חלק מתופעות הלוואי עלולות להיות חמורות. ספר לרופא מיד אם אתה נתקל באחד מהדברים הבאים: שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים) או נפוץ (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים): לא נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 100 אנשים) או נדיר (עשוי להשפיע על עד 1 מתוך 1,000 אנשים): לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים): אם אתה נתקל באחת ההשפעות המתוארות לעיל, אנא יידע זאת מיד עם הרופא שלך. תופעות לוואי אחרות יכולות לכלול: שכיח מאוד (עשוי להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים): אם אחד מאלה משפיע עליך באופן חמור, דווח לרופא. נפוץ (עשוי לפגוע בעד אחד מכל 10 אנשים): אם אחד מאלה משפיע עליך באופן חמור, דווח לרופא. לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים): דיווח על תופעות לוואי אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא, הרוקח או האחות שלך. זה כולל את כל תופעות הלוואי האפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. תופעות לוואי תוכל לעזור לספק מידע נוסף על בטיחות התרופה. מה מכיל Glivec תיאור המראה של Glivec ותכולת האריזה צבעם של Glivec 50 מ"ג בצבע צהוב בהיר עד צהוב-כתום ומסומן "NVR SH". הם מכילים אבקה לבנה עד צהובה. הם מסופקים באריזות של 30 כמוסות. עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016.יתכן והמידע הנוכחי אינו מעודכן. GLIVEC 50 MG קפסולות קשות כל כמוסה מכילה 50 מ"ג אימטיניב (כמזילט). לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1. כמוסה קשה אבקה לבנה עד צהובה בקפסולה אטומה עד צהובה-כתומה אטומה, מוטבעת עם "NVR SH". Glivec מיועדת לטיפול ב- • חולים מבוגרים וילדים עם כרומוזום פילדלפיה (bcr-abl) חיובי (Ph +) לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML) שאצלם השתלת מח עצם אינה נחשבת לטיפול קו ראשון. • חולים מבוגרים וילדים עם Ph + CML שלב כרוני לאחר כישלון בטיפול באינטרפרון-אלפא, או משבר מואץ או משבר פיצוץ. • חולים מבוגרים וילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה חיובית של כרומוזום פילדלפיה (Ph + ALL) בתוספת כימותרפיה. • חולים מבוגרים עם Ph + ALL חוזר או עקשן כטיפול יחיד. • חולים מבוגרים עם מחלות מיאלודיספלסטיות / מיאלופרוליפרטיביות (MDS / MPD) הקשורות לסידור מחדש של הגן לקולטן גורם הגדילה הנגזר טסיות (PDGFR). • חולים בוגרים עם תסמונת היפראוזינופילית מתקדמת (HES) ו / או לוקמיה אאוזינופילית כרונית (CEL) עם סידור מחדש של FIP1L1-PDGFRa. ההשפעה של Glivec על תוצאות השתלת מח עצם לא נקבעה. Glivec מסומן עבור • הטיפול בחולים מבוגרים עם גידולים סטרומטיים במערכת העיכול (GIST) שאינם ניתנים לניתוח ו / או גרורות, קיט חיובי (CD 117). • הטיפול המשלים בחולים מבוגרים עם סיכון משמעותי להישנות לאחר כריתה של GISTs positive GISTs (CD 117). חולים עם סיכון נמוך או נמוך מאוד להישנות לא צריכים לקבל טיפול משלים. • הטיפול בחולים בוגרים עם פרוטובראנים (DFSP) של dermatofibrosarcoma שאינם ניתנים לניתוח וחולים מבוגרים עם DFSP חוזר ו / או גרורתי שאינם כשירים לניתוח. בחולים מבוגרים וילדים, היעילות של Glivec מבוססת על תגובה המטולוגית וציטוגנטית כוללת ועל ערכי הישרדות ללא התקדמות ב- CML, על ערכי תגובה המטולוגית וציטוגנטית ב- Ph + ALL, MDS / MPD, על ערכי תגובה המטולוגית. ב- HES / CLE ועל ערכי תגובה אובייקטיביים בחולים מבוגרים עם GIST ו- DFSP בלתי ניתן לניתוח ו / או גרורות והישרדות נטולת הישנות בטיפול משלים ב- GIST. הניסיון עם Glivec בחולים עם MDS / MPD הקשורים לגן PDGFR הוא מאוד מוגבל (ראה סעיף 5.1). אין ניסויים קליניים מבוקרים המראים תועלת קלינית או הישרדות מוגברת לתנאים אלה, למעט אלה שנערכו ב- CML בשלב כרוני שאובחן לאחרונה. יש להתחיל בטיפול על ידי רופא המנוסה בטיפול בחולים עם גידולים המטולוגיים וסרקומות ממאירות, בהתאם לצורך. המינון שנקבע צריך להינתן דרך הפה, עם ארוחה ועם כוס מים גדולה כדי להפחית את הסיכון לגירוי במערכת העיכול. יש לתת 800 מ"ג ביום כ- 400 מ"ג פעמיים ביום, בבוקר ובערב. למטופלים (ילדים) שאינם יכולים לבלוע את הכמוסות, ניתן לדלל את התוכן בכוס מים דוממים או מיץ תפוחים. מכיוון שמחקרים בבעלי חיים הראו סימנים לרעילות הרבייה והסיכון הפוטנציאלי לעובר האנושי אינו ידוע, נשים בגיל הפוריות הפותחות את הכמוסות צריכות להתמודד עם התוכן בזהירות ולהימנע ממגע בעיניים או בשאיפה (ראה סעיף 4.6). נשטף מיד לאחר הטיפול בכמוסות שנפתחו. מינון ל- CML בחולים מבוגרים לחולים בוגרים עם CML שלב כרוני, המינון המומלץ של Glivec הוא 400 מ"ג ליום. CML מוגדר ככרוני כאשר מתקיימים כל הקריטריונים הבאים: תקיעות דם ומח עצם טסיות בזופיות דם היקפיות> 100 x 109 / ליטר. לחולים בוגרים בשלב מואץ המינון המומלץ של Glivec הוא 600 מ"ג ליום. השלב המואץ מוגדר על ידי נוכחות של כל אחד מהבאים: תקיעות בדם או במח העצם ≥15% אך לחולים בוגרים במשבר הפיצוץ המינון המומלץ של Glivec הוא 600 מ"ג ליום. משבר הפיצוץ מוגדר על ידי נוכחות של תקיעות דם או מח עצם ≥30% או על ידי מחלה חוץ -מוחית שאינה hepatosplenomegaly. משך הטיפול: במחקרים קליניים, הטיפול ב- Glivec נמשך עד להתקדמות המחלה. ההשפעה של הפסקת הטיפול לאחר השגת תגובה ציטוגנטית מלאה לא נחקרה. ניתן להגדיל את המינונים מ -400 מ"ג ל -600 מ"ג או 800 מ"ג בחולים עם מחלה בשלב הכרוני או מ -600 מ"ג למקסימום של 800 מ"ג (ניתן כ -400 מ"ג פעמיים ביום) בחולים עם מחלה בשלב הכרוני. משבר מואץ או פיצוץ היעדר תגובות שליליות חמורות של תרופות ונויטרופניה חמורה או טרומבוציטופניה שאינן קשורות ללוקמיה במצבים הבאים: התקדמות המחלה (בכל עת); אי קבלת תגובה המטולוגית מספקת לאחר 3 חודשי טיפול לפחות; אי קבלת תגובה ציטוגנטית לאחר 12 חודשי טיפול; או אובדן של תגובה המטולוגית ו / או ציטוגנטית שהושגה בעבר. יש לעקוב מקרוב אחר המטופלים להסלמת המינון בהתחשב בפוטנציאל לשכיחות מוגברת של תגובות שליליות במינונים גבוהים יותר. מינון ל- CML בחולי ילדים יש לחשב את המינון לחולי ילדים על בסיס שטח הגוף (מ"ג / מ"ר). מומלץ מינון יומי של 340 מ"ג / מ"ר לילדים עם CML שלב כרוני ומתקדם (לא יעלה על המינון הכולל של 800 מ"ג). ניתן ליטול את המינון היומי הכולל כמנה אחת או לחלק לשתי מנהלות, אחת בבוקר ואחת בערב. המלצות המינון מבוססות כיום על מספר מצומצם של חולי ילדים (ראו סעיפים 5.1 ו -5.2). אין נתונים בטיפול בילדים מתחת לגיל שנתיים. ניתן להגדיל את המינון היומי מ -340 מ"ג / מ"ר ל -570 מ"ג / מ"ר (לא לחרוג מהמינון הכולל של 800 מ"ג) באוכלוסיית הילדים בהיעדר תגובות שליליות חמורות של תרופות וניטרופניה חמורה או טרומבוציטופניה שאינה קשורה ללוקמיה. בנסיבות הבאות: התקדמות המחלה (בכל עת); אי השגת תגובה המטולוגית מספקת לאחר 3 חודשי טיפול לפחות, אי השגת תגובה ציטוגנטית לאחר 12 חודשי טיפול; או אובדן תגובה המטולוגית שהושגה בעבר ו / או תגובה צטוגנטית. יש לעקוב מקרוב אחר המטופלים לאחר העלאת המינון, בהתחשב בשכיחות פוטנציאלית מוגברת של תגובות שליליות במינונים גבוהים יותר. מינון ל- Ph + ALL בחולים מבוגרים לחולים בוגרים עם Ph + ALL המינון המומלץ של Glivec הוא 600 מ"ג ליום. המטולוגים מומחים בניהול מחלה זו חייבים לפקח על הטיפול בכל שלבי הטיפול. לוח הזמנים של הטיפול: בהתבסס על הנתונים הקיימים, Glivec הוכח כיעיל ובטוח כאשר הוא מנוהל ב- 600 מ"ג ליום בשילוב עם כימותרפיה בשלבי האינדוקציה, האיחוד והתחזוקה (ראה סעיף 5.1) המשמשים לטיפול בחולים מבוגרים. עם לאחרונה אובחן Ph + ALL משך הטיפול ב- Glivec עשוי להשתנות בהתאם למשטר הטיפול שנבחר, אך בדרך כלל הושגו תוצאות טובות יותר עם חשיפה ארוכה יותר ל- Glivec. למטופלים מבוגרים עם Ph + ALL חוזר או עקשן, טיפול יחיד מסוג Glivec ב -600 מ"ג ליום הינו בטוח, יעיל וניתן לניהול עד התקדמות המחלה. מינון ל- Ph + ALL בחולי ילדים יש לחשב את המינון לחולי ילדים על בסיס שטח הגוף (מ"ג / מ"ר). לילדים עם Ph + ALL המינון היומי המומלץ הוא 340 מ"ג / מ"ר (לא יעלה על המינון הכולל של 600 מ"ג). מינון עבור MDS / MPD לחולים בוגרים עם MDS / MPD המינון המומלץ של Glivec הוא 400 מ"ג ליום. משך הטיפול: במחקר הקליני היחיד שנערך עד כה, הטיפול בגליבק נמשך עד להתקדמות המחלה (ראה סעיף 5.1). בזמן הניתוח, משך הטיפול החציוני היה 47 חודשים (24 ימים - 60 חודשים). מינון ל- HES / CLE לחולים בוגרים עם HES / CEL המינון המומלץ של Glivec הוא 100 מ"ג ליום. ניתן לשקול עלייה במינון מ -100 מ"ג ל -400 מ"ג בהעדר תגובות שליליות של תרופות אם ההערכות מוכיחות תגובה טיפולית לא מספקת. יש להמשיך בטיפול כל עוד המטופל ממשיך להפיק ממנו תועלת. מינון ל- GISTs למטופלים בוגרים עם GIST ממאיר בלתי ניתן לניתוח ו / או גרורתי המינון המומלץ של Glivec הוא 400 מ"ג ליום. קיימים נתונים מוגבלים על השפעת העלייה במינון מ -400 מ"ג ל -600 מ"ג או 800 מ"ג בחולים המתקדמים למינון הנמוך יותר (ראה סעיף 5.1). משך הטיפול: בניסויים קליניים בחולי GIST, הטיפול ב- Glivec נמשך עד להתקדמות המחלה. בזמן הניתוח, משך הטיפול בממוצע 7 חודשים (7 ימים עד 13 חודשים) .ההשפעה של הפסקת הטיפול לאחר שהושגה תגובה לא נחקרה. לחולים מבוגרים עם GIST, לאחר הכריתה, המינון המומלץ של Glivec לטיפול עזר הוא 400 מ"ג ליום. משך הטיפול האופטימלי לא נקבע עדיין. משך הטיפול במחקר הקליני התומך באינדיקציה זו היה 36 חודשים (ראה סעיף 5.1). מינון ל- DFSP לחולים בוגרים עם DFSP המינון המומלץ של Glivec הוא 800 מ"ג ליום. התאמת המינון במקרה של תגובות שליליות תגובות שליליות לא המטולוגיות במקרה של תגובה שלילית שאינה המטולוגית עם השימוש ב- Glivec, יש להפסיק את הטיפול עד שהאירוע ייפתר. לאחר מכן, ניתן לחדש את הטיפול לפי הצורך, בהתאם לחומרתו הראשונית של האירוע. אם מתרחשות עליות של רמות הבילירובין הגדולות מפי 3 מהגבול העליון של "IULN המוסדי לנורמלי" או רמות טרנסמינאז בכבד העולות על פי 5 ממגבלת ה- IULN, יש להשעות את Glivec כל עוד הבילירובין חזר לערכים מתחת פי 1.5 מגבלת ה- IULN ורמות הטרנסמינאז מתחת פי 2.5 ממגבלת ה- IULN. ניתן להמשיך בטיפול Glivec במינון יומי מופחת. אצל מבוגרים יש להפחית את המינון מ -400 ל -300 מ"ג או מ -600 ל -400 מ"ג, או מ -800 מ"ג ל -600 מ"ג ולילדים מ -340 ל -260 מ"ג / מ"ר ליום. תגובות שליליות המטולוגיות מומלץ להפחית את המינון או להפסיק את הטיפול בנויטרופניה חמורה וטרומבוציטופניה כפי שמצוין בטבלה שלהלן. התאמות מינון לנויטרופניה וטרומבוציטופניה: קטגוריות מיוחדות של מטופלים שימוש בילדים: אין ניסיון בילדים עם CML מתחת לגיל שנתיים ובילדים עם Ph + ALL מתחת לגיל שנה (ראה סעיף 5.1). ניסיון בילדים עם MDS / MPD, DFSP, GIST ועם HES / LEC הוא מוגבל מאוד. הבטיחות והיעילות של אימטיניב בילדים עם MDS / MPD, DFSP, GIST ו- HES / CEL מתחת לגיל 18 לא נקבעו במחקרים קליניים. הנתונים המפורסמים הזמינים כעת מסוכמים בסעיף 5.1 אך לא ניתן לתת המלצות בנוגע לפוסולוגיה. . כשל בכבד: אימטיניב עוברת חילוף חומרים בעיקר דרך הכבד. לחולים הסובלים מתפקוד לקוי בכבד, בינוני או חמור, יש לתת את המינון המינימלי המומלץ של 400 מ"ג ליום. ניתן להפחית את המינון אם אינו נסבל (ראה סעיפים 4.4, 4.8 ו -5.2). סיווג תפקוד לקוי של הכבד: ULN = הגבול העליון של הנורמלי של המוסד AST = aminotransferase אספרטט אי ספיקת כליות: לחולים הסובלים מתפקוד כלייתי או שעוברים דיאליזה יש לתת את המינון המינימלי המומלץ של 400 מ"ג ליום כמנת התחלה. עם זאת, זהירות מומלצת בחולים אלה. ניתן להפחית את המינון אם לא סובלים אותו. אם נסבול, המינון עשוי להיות מוגבר בשל חוסר יעילות (ראה סעיפים 4.4 ו -5.2). אנשים מבוגרים יותר: הפרמקוקינטיקה של אימטיניב בקרב קשישים לא נחקרה באופן ספציפי. בחולים מבוגרים לא נצפו הבדלים פרמקוקינטיים משמעותיים הקשורים לגיל בניסויים קליניים שכללו יותר מ -20% מהחולים בני 65 ומעלה. אין צורך בהמלצת מנה ספציפית לאנשים מבוגרים. רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1. כאשר ניתנת Glivec יחד עם תרופות אחרות, יתכנו אינטראקציות בין תרופות. יש לנקוט משנה זהירות בעת מתן Glivec עם מעכבי פרוטאז, תרופות אנטי פטרייתיות לאזול, כמה מקרולידים (ראה סעיף 4.5), מצעים של CYP3A4 עם חלון טיפולי צר (למשל ציקלוספורין, פימוזיד, טקרולימוס, סירולימוס, ארגוטמין, דירגוטמין, פנטניל, אלפנטניל, טרפנאדין, , דוקטקסל, כינידין) או וורפרין ונגזרות קומריות אחרות (ראה סעיף 4.5). השימוש בו זמנית באימטיניב ומוצרי תרופות המעוררים CYP3A4 (למשל דקסמתזון, פניטואין, קרבמזפין, ריפמפיצין, פנוברביטל אוHypericum perforatum, המכונה גם יוחנן הקדוש) יכולה להפחית באופן משמעותי את החשיפה ל- Glivec, ועלולה להעלות את הסיכון לכישלון בטיפול. לכן יש להימנע משימוש במקביל במעוררי CYP3A4 חזקים ובאימטיניב (ראה סעיף 4.5). תת פעילות בלוטת התריס מקרים קליניים של תת פעילות של בלוטת התריס דווחו בחולים עם כריתת בלוטת התריס שקיבלו החלפת לבוטירוקסין במהלך הטיפול ב- Glivec (ראה סעיף 4.5). יש לעקוב מקרוב אחר רמות הורמון גירוי בלוטת התריס (TSH) בחולים כאלה. הפטוטוקסיות חילוף החומרים של Glivec הוא בעיקר בכבד, ורק 13% מההפרשה מתרחשת דרך הכליות. בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד (קל, בינוני או חמור) יש לעקוב מקרוב אחר בדיקות דם היקפיות ואנזימי כבד (ראה סעיפים 4.2, 4.8 ו -5.2 ). נמצא כי לחולים עם GIST עשויות להיות גרורות בכבד שעלולות לגרום לפגיעה בכבד. מקרים של פגיעה בכבד, כולל אי ספיקת כבד ונמק בכבד, נצפו עם אימטיניב. כאשר אימטיניב משולב עם שיטות טיפול כימותרפיות במינון גבוה, דווח על עלייה בתגובות כבדות חמורות. יש לעקוב מקרוב אחר תפקודי הכבד במצבים בהם אימטיניב משולב עם שיטות טיפול כימותרפיות, הידועות גם כקשורות לתפקוד כבד (ראה סעיפים 4.5 ו -4.8). החזקת נוזלים מקרים של החזקת נוזלים חמורה (נפיחות pleural, בצקת, בצקת ריאות, מיימת, בצקת שטחית) דווחו בכ -2.5% מחולי CML שאובחנו לאחרונה שטופלו ב- Glivec. לכן מומלץ מאוד לשקול מטופלים באופן קבוע. עלייה מהירה במשקל מהירה לא צפויה צריכה להיבדק בקפידה ולנקוט טיפול תומך ואמצעים טיפוליים מתאימים במידת הצורך. בניסויים קליניים, ישנה שכיחות מוגברת של אירועים אלו בקרב קשישים ובעלי היסטוריה קודמת של מחלות לב, לכן יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם תפקוד לקוי של הלב. חולים עם מחלת לב יש לעקוב מקרוב אחרי חולים עם מחלת לב, גורמי סיכון לאי ספיקת לב או היסטוריה של אי ספיקת כליות ויש להעריך את כל החולים עם סימנים או תסמינים הקשורים לאי ספיקת לב או כליות. בחולים עם תסמונת היפראוזינופילית (HES) עם חדירה סמויה של תאי HES בתוך שריר הלב, מקרים בודדים של הלם קרדיוגני / תפקוד של חדר שמאל נקשרו לפחתת תאי HES זמן קצר לאחר תחילת הטיפול באימטיניב. המצב דווח כי הוא הפיך עם מתן סטרואידים סיסטמי, אמצעים תומכים המודינמיים ועם הפסקת זמני של אימטיניב. היות ודיווחו על תופעות לב שליליות עם אימטיניב באופן בלתי נדיר, יש לשקול היטב את יתרת התועלת / סיכון של טיפול באימטיניב באוכלוסיית חולי HES / CEL לפני תחילת הטיפול. מחלות מיאלודיספלסטיות / מיאלופרוליפרטיביות עם סידורי גנים PDGFR עשויים להיות קשורים לרמות גבוהות של אאוזינופילים. לכן, בחולים עם HES / CEL ובחולים עם MDS / MPD הקשורים לרמות גבוהות של אאוזינופילים, יש לשקול הערכה של קרדיולוג, ביצוע אקו לב וקביעת הטרופונין בסרום לפני מתן אימטיניב. מהנורמה, בתחילת הטיפול יש לשקול בדיקה תקופתית של קרדיולוג ושימוש מניעתי בסטרואידים סיסטמיים (1-2 מ"ג / ק"ג) במשך שבוע עד שבועיים במקביל ל"תחילת הטיפול. דימום במערכת העיכול במחקר על מטופלים עם GIST שאינו ניתן לניתוח ו / או גרורתי, דווחו דימומים במערכת העיכול והן תוך-גידול (ראה סעיף 4.8). בהתבסס על הנתונים הקיימים, לא זוהו גורמים מקדמים (למשל גודל הגידול, מיקום הגידול, שינויים בקרישה) שמציבים חולים עם GIST בסיכון גבוה יותר לשני סוגי הדימום. מכיוון שכלי דם מוגברת ונטייה לדמם הם חלק מהאופי ומהמהלך הקליני של GISTs, יש לאמץ שיטות רפואיות ונהלים רפואיים נפוצים לניטור וטיפול בדימום עבור כל החולים. תסמונת תמונת גידול בשל התרחשות אפשרית של תסמונת Lysis Tumor (TLS), מומלץ לתקן התייבשות משמעותית מבחינה קלינית וטיפול ברמות חומצת שתן גבוהות לפני תחילת Glivec (ראה סעיף 4.8). ניתוח מעבדה במהלך הטיפול ב- Glivec יש לבצע ספירת דם מלאה על בסיס קבוע. טיפול בחולי CML עם Glivec נקשר לנויטרופניה או טרומבוציטופניה. עם זאת, התרחשותם של ציטופניות אלה קשורה כנראה לשלב של המחלה שטופלה והייתה תכופה יותר בחולים עם CML שלב מואץ או משבר פיצוץ מאשר בחולים עם CML בשלב כרוני. ניתן להפסיק את הטיפול ב- Glivec או להפחית את המינון כמומלץ בסעיף 4.2. יש לעקוב באופן קבוע אחר תפקודי הכבד (טרנסמינאז, בילירובין, פוספטאז אלקליין) בחולים שטופלו ב- Glivec. בחולים עם תפקוד כלייתי לקוי נראה כי החשיפה לפלסמה של אימטיניב גבוהה מזו שנצפתה בחולים עם תפקוד כלייתי תקין, אולי בשל רמות פלזמה גבוהות של חומצת אלפא חומצה גליקופרוטאין (AGP), חלבון שאליו נקשר אימטיניב, בחולים אלה .למטופלים עם ליקוי בכליות יש לתת את המינון ההתחלתי הנמוך ביותר. יש לטפל בחולים עם ליקוי כלייתי חמור בזהירות. ניתן להפחית את המינון אם אינו נסבל (ראה סעיפים 4.2 ו- 5.2). אוכלוסיית ילדים מקרים של עיכוב גדילה דווחו בקרב ילדים וטרום-מתבגרים שטופלו באימאטיניב. ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול ממושך באימאטיניב על גדילה בילדים אינן ידועות. לכן, מומלץ לעקוב אחר צמיחה בילדים המקבלים אימטיניב (ראה סעיף 4.8). חומרים פעילים העלולים להעלות את ריכוזי הפלזמה של imatinib: חומרים המעכבים את הפעילות של איזוטנזים CYP3A4 של ציטוכרום P450 (למשל מעכבי פרוטאז כגון אינדינאוויר, לופינאוויר / ריטונוויר, ריטונוויר, סקינאוויר, טלפרביר, נלפינאביר, בוצפרוויר; תרופות אנטי -פטרייתיות לאזול כולל קטוקונזול, איטוליקרוזול, חלק כמו פסיקון, , קלריטרומיצין וטלתרומיצין) יכולים להפחית את חילוף החומרים ולהגדיל את ריכוזי האימטיניב. חלה עלייה משמעותית בחשיפה לאימטיניב (ממוצע ערכי Cmax ו- AUC של אימטיניב עלה ב -26% ו -40% בהתאמה) בנבדקים בריאים כאשר ניתנה יחד עם מנה אחת של קטוקונזול (מעכב CYP3A4). יש צורך בזהירות בעת מתן Glivec עם משפחת מעכבי CYP3A4. חומרים פעילים שעשויים להפחית את ריכוזי הפלזמה של imatinib: חומרים הממריצים את פעילות CYP3A4 (למשל דקסמתזון, פניטואין, קרבמזפין, ריפמפיצין, פנוברביטל, פוספניטואין, פרימידון אוHypericum perforatumידועה גם בשם יוחנן הקדוש) יכולה להפחית באופן משמעותי את החשיפה ל- Glivec, דבר שעלול להגדיל את הסיכון לכישלון בטיפול. (0-∞) של לפחות 54% ו -74% ביחס לערכיהם ללא טיפול בריפמפיצין. תוצאות דומות נצפו בחולים עם גליומות ממאירות שטופלו ב- Glivec תוך נטילת תרופות אנטי-אפילפטיות מעוררות אנזים (EIAED) כגון קרבמזפין, אוקסקרבזפין. AUC פלזמה של Imatinib הופחתה ב -73% בהשוואה לחולים שלא טופלו ב- EIAED. יש להימנע משימוש במקביל בריפמפיצין או בממריצי CYP3A4 חזקים ובאימטיניב. חומרים פעילים שניתן לשנות את ריכוז הפלזמה שלהם על ידי Glivec אימטיניב מגדילה את ערכי Cmax ו- AUC הממוצעים של סימבסטטין (מצע CYP3A4) פי פי 3.5 בהתאמה, מה שמעיד על עיכוב של CYP3A4 על ידי אימטיניב. לכן מומלץ להיזהר בעת מתן Glivec עם מצעים CYP3A4 עם חלון טיפולי קרוב ( למשל cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel and quinidine). מעכבי רדוקטאז HMG-CoA, למשל סטטינים וכו '). בגלל הסיכון המוגבר לדימום בשילוב עם שימוש באימאטיניב (למשל דימום), חולים הדורשים נוגדי קרישה צריכים לקבל הפרין סטנדרטי או נמוך מולקולרית, במקום נגזרות קומריות כמו וורפרין. בַּמַבחֵנָה Glivec מעכב את פעילות איזוטנזום CYP2D6 של ציטוכרום P450 בריכוזים דומים לאלו המשפיעים על פעילות CYP3A4. לאימטיניב 400 מ"ג פעמיים ביום הייתה השפעה מעכבת על המטבוליזם המתווך של CYP2D6 של מטופרולול, עם עלייה ב- Cmaxe של AUC בכ -23% (90 % CI [1.16-1.30]). נראה כי אין צורך בהתאמות המינון כאשר אימטיניב מנוהל יחד עם מצעים של CYP2D6, אולם יש להיזהר ממצעים של CYP2D6 עם חלון טיפולי צר כגון מטופרולול. יש לשקול ניטור קליני בחולים שטופלו ב- metoprolol. בַּמַבחֵנָה, Glivec מעכב את O-glucuronidation של אקמול עם ערך Ki של 58.5 מיקרומול / ליטר. עיכוב זה לא נצפה in vivo לאחר מתן 400 מ"ג Glivec ו -1000 מ"ג אקמול. מינונים גבוהים יותר של Glivec ואקמול לא נחקרו. לכן, יש לנקוט משנה זהירות כאשר משתמשים במקביל במינונים גבוהים של Glivec ואצטמול. בחולים עם כריתת בלוטת התריס שקיבלו levothyroxine, החשיפה לפלזמה ל- levothyroxine עשויה להיות מופחתת בשיתוף עם Glivec (ראה סעיף 4.4). לכן מומלץ להיזהר.אולם מנגנון האינטראקציה הנצפית כרגע אינו ידוע. קיים ניסיון קליני ב- Glivec הניתנת במקביל לכימותרפיה בחולים עם Ph + ALL (ראה סעיף 5.1), אך אינטראקציות התרופות בין אימטיניב ומשטרי כימותרפיה לא תואפו במלואן. תופעות לוואי של אימטיניב, כגון hepatotoxicity, דיכוי מיאלוס או אחרות, עשויות להיות מוגברות ודווח כי שימוש במקביל ל- L-asparaginase עשוי להיות קשור להגברת הפטוטוקסיות (ראה סעיף 4.8). לכן השימוש ב- Glivec בשילוב דורש אמצעי זהירות מיוחדים. נשים בעלות יכולת ללדת יש להודיע לנשים בנות הפוריות על הצורך להשתמש באמצעי מניעה יעיל במהלך הטיפול. הֵרָיוֹן ישנם נתונים מוגבלים מהשימוש באימטיניב בנשים בהריון. עם זאת, מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראה סעיף 5.3) והסיכון הפוטנציאלי לעובר אינו ידוע. אין להשתמש ב- Glivec במהלך ההריון. אלא אם יש צורך בהחלט אם ניתנת במהלך בהריון, הודע למטופל על הסיכון האפשרי לעובר. זמן האכלה קיים מידע מוגבל לגבי התפלגות האימטיניב בחלב אם. הערכות בשתי נשים סיעודיות הראו כי ניתן לחלק את האימטיניב ואת המטבוליט הפעיל שלו לחלב אם. יחס החלב / פלזמה, שהוערך בחולה בודד, נקבע כ- 0.5 עבור imatinib ו- 0.9 עבור המטבוליט, מה שמרמז על התפלגות גדולה יותר של המטבוליט בחלב. בהתחשב בריכוז המשולב של אימטיניב והמטבוליט וצריכת החלב היומית המרבית של תינוקות, החשיפה הכוללת תיראה נמוכה (כ -10% מהמינון הטיפולי). עם זאת, מכיוון שההשפעות של מינוני חשיפה נמוכים בתינוקות הם לא ידוע, נשים הנוטלות אימטיניב אינן צריכות להניק. פוריות במחקרים לא קליניים, פוריותם של חולדות ונקבות לא נפגעה (ראה סעיף 5.3). לא נערכו מחקרים על מטופלים שטופלו ב- Glivec כדי להעריך את השפעתו על פוריות וזרע. יש ליידע את המטופלים כי במהלך הטיפול ב- imatinib עלולות להתרחש תופעות לא רצויות כגון סחרחורת, ראייה מטושטשת או שינה. לכן מומלץ להיזהר בעת נהיגה ברכבים ושימוש במכונות. לחולים הסובלים מסרטן מתקדם עשויים להיות מספר מצבים קליניים לא ברורים המקשים על הערכת הגורם לתגובות שליליות בהתחשב במגוון התסמינים הקשורים למחלה הבסיסית, התקדמותה וניהול במקביל של תרופות רבות. במחקרים קליניים של CML, נסיגה של תרופות עקב תגובות שליליות הקשורות לתרופות נצפתה ב -2.4% מהחולים שאובחנו לאחרונה, ב -4% מהחולים בשלב כרוני מתקדם לאחר כישלון של טיפול באינטרפרון, ב -4% מהחולים בשלב כרוני מתקדם. חולי שלב לאחר כישלון של טיפול באינטרפרון וב -5% מהחולים עם משבר פיצוץ לאחר כישלון של טיפול באינטרפרון. במחקרי GIST הופסקה מתן התרופות ב -4% מהחולים עקב תגובות שליליות הקשורות לתרופות. תגובות שליליות היו דומות בכל האינדיקציות, למעט שני יוצאים מן הכלל. בקרב חולי CML נצפתה יותר דיכוי מיאלוס מאשר בחולי GIST, מה שכנראה נובע מהמחלה הבסיסית. במחקר על מטופלים עם GIST שאינו ניתן לניתוח ו / או גרורתי, 7 חולים (5%) חוו דימום CI בדרגה 3/4 ב- GTC (3 חולים), דימום תוך גידול (3 חולים), או שניהם (מטופל אחד). מיקום גידולים במערכת העיכול עשוי להיות הגורם לדימום במערכת העיכול (ראה סעיף 4.4). דימום במערכת העיכול ודימום הגידול עלולים להיות רציניים ולעתים קטלניים. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר (≥10%) הקשורות לתרופות שדווחו בשתי ההפרעות היו בחילות קלות, הקאות, שלשולים, כאבי בטן, עייפות, מיאלגיה, התכווצויות שרירים ופריחה. בצקת שטחית, המתוארת בעיקר כבצקת periorbital או איבר תחתון, נמצאה בדרך כלל בכל המחקרים. עם זאת, בצקות אלה היו לעיתים רחוקות קשות וניתנות לניהול בעזרת משתנים, אמצעים תומכים אחרים או על ידי הפחתת מינון Glivec. כאשר אימטיניב שולב עם כימותרפיה במינון גבוה בחולים עם Ph + ALL, נצפתה רעילות בכבד חולפת מבחינת טרנסמינאזות גבוהות והיפרבילירובינמיה. בהתחשב במידע הבטיחות המוגבל, תופעות לוואי שדווחו עד כה על ילדים תואמות את פרופיל הבטיחות שהוקם בחולי Ph + ALL בוגרים. מידע הבטיחות לילדים עם Ph + ALL מוגבל מאוד, אולם לא זוהו בעיות בטיחות חדשות. תגובות לוואי שונות כגון התנפחות pleural, מיימת, בצקת ריאות ועלייה מהירה במשקל עם או בלי בצקת שטחית ניתן לתאר באופן קולקטיבי כ"החזקת נוזלים ". בדרך כלל ניתן לנהל תגובות אלו על ידי מניעה זמנית של Glivec ומשתנים ואמצעים טיפוליים תומכים אחרים. אולם חלק מהתגובות הללו עלולות להיות חמורות או מסכנות חיים, וכמה חולים עם משבר פיצוץ מתו עם תמונה קלינית מורכבת של נפיחות pleural, אי ספיקת לב ואי ספיקת כליות. שום היבט בטיחותי לא עלה מהמחקרים הקליניים שנערכו בחולי ילדים. תגובות שליליות תגובות שליליות שדווחו כיותר ממקרה מבודד אחד מפורטות להלן לפי סוג איבר המערכת ותדירותן. קטגוריות תדרים מוגדרות באמצעות המוסכמה הבאה: נפוץ מאוד (≥ 1/10), נפוץ (≥1 / 100, בתוך כל מחלקת תדרים, תופעות בלתי רצויות מופיעות לפי סדר התדירות, התדירות הנפוצה ביותר. תגובות הלוואי ותדירותן המדווחות בטבלה 1 מבוססות על המחקרים המרכזיים העיקריים. טבלה 1 תגובות שליליות במחקרים קליניים 1 דלקת ריאות דווחה לרוב בחולים עם CML מתקדם ובחולים עם GIST. כאב ראש היה שכיח יותר בחולי GIST. על בסיס שנת מטופל, אירועי לב כולל אי ספיקת לב נצפו בשכיחות רבה יותר בחולים עם CML מתקדם מאשר בחולים עם CML כרוני. 4 שטיפה הייתה שכיחה יותר בחולי GIST ודימום (המטומה, דימום) היה שכיח יותר בקרב חולי GIST ומתקדמים ב- CML (AP-CML ו- CMLBC). 5 דליפה פלוראלית דווחה בשכיחות רבה יותר בחולים עם GIST ובחולים עם CML מתקדם (CML-AP ו- CML-BC) מאשר בחולים עם CML כרוני. 6 + 7 כאבי בטן ודימום במערכת העיכול נצפו בדרך כלל בחולים עם GIST. 8 דווחו כמה מקרים קטלניים של אי ספיקת כבד ונמק בכבד. 9 כאבי שרירים ושלד ואירועים קשורים נצפו בשכיחות רבה יותר בקרב חולי CML מאשר בחולי GIST. סוגי התגובות הבאות דווחו בעיקר מניסיון שלאחר השיווק ב- Glivec. הן כוללות דיווחים ספונטניים ותופעות לוואי חמורות שדווחו במחקרים מתמשכים, תוכניות גישה מורחבות, מחקרים פרמקולוגיים קליניים ומחקרים חקריים בהתוויות שאינן מאושרות. דיווחים על תגובות באוכלוסייה בגודל לא ידוע, לא תמיד ניתן להעריך באופן מהימן את תדירותם או ליצור קשר סיבתי עם חשיפה לאימאטיניב. טבלה 2 תגובות שליליות מדוחות לאחר השיווק 1 דווח על מקרים קטלניים בחולים עם מחלה מתקדמת, זיהומים חמורים, נויטרופניה קשה ומצבים חמורים במקביל. חריגות בניתוחי מעבדה: המטולוגיה ב- CML, ציטופניה, ובפרט נויטרופניה וטרומבוציטופניה, היו שכיחות בכל המחקרים, מה שמעיד על תדירות גבוהה יותר במינונים גבוהים של ≥750 מ"ג (מחקר שלב I). עם זאת, נמצא כי התרחשות הציטופניה תלויה בבירור בשלב המחלה, תדירות הנויטרופניה (ANC ב- CML בשלב כרוני שאובחן לאחרונה, נויטרופניה (ANC אולם במקרים נדירים הם עלולים להוביל להשעיה קבועה של הטיפול. בחולים ילדים עם CML, הרעילות הנפוצה ביותר שנצפתה הייתה ציטופניה בדרגה 3 או 4 כולל נויטרופניה, טרומבוציטופניה ואנמיה. בדרך כלל הם התרחשו במהלך החודשים הראשונים של הטיפול. במחקר על מטופלים עם GIST בלתי ניתן לניתוח ו / או גרורתי, דווח על אנמיה בדרגה 3 ו -4 בקרב 5.4% ו -0.7% מהחולים, בהתאמה, שיכולה להיות קשורה לדימום במערכת העיכול או תוך גידול לפחות אצל חלק מהחולים הללו. נויטרופניה בדרגה 3 ו -4 נצפתה ב -7.5% ו -2.7% מהחולים, בהתאמה, ובטרומבוציטופניה בדרגה 3 ב -0.7% מהחולים. אף מטופל לא פיתח טרומבוציטופניה בדרגה 4. לויקוציטים (WBC) וספירות נויטרופילים התרחשו בעיקר במהלך ששת השבועות הראשונים של טיפול, עם ערכים שנותרו יציבים יחסית לאחר מכן. בִּיוֹכִימִיָה בחולים עם CML נצפתה עלייה חמורה של טרנסמינאז בדרגה 3 או 4 (אלנין אמינוטרנספראז) ו- 4.8% עלייה באמינוטרנספראז אספרטט בדרגה 3 או 4 (AST). 3%. היו מקרים של הפטיטיס הציטוליטית והכולסטטית ואי ספיקת כבד; בחלקם התוצאה הייתה קטלנית, כולל מטופל אחד שטופל במינונים גבוהים של אקמול. דיווח על חשדות לתגובות שליליות דיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב מכיוון שהוא מאפשר ניטור רציף של איזון התועלת / הסיכון של המוצר. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית. הניסיון עם מינונים גבוהים מהמינון הטיפולי המומלץ מוגבל. מקרים בודדים של מנת יתר של Glivec דווחו באופן ספונטני ובספרות. במקרה של מנת יתר יש להתייחס למטופל ולתת לו טיפול סימפטומטי מתאים. בדרך כלל התוצאה המדווחת באלה המקרים "שופרו" או "תוקנו". האירועים הבאים דווחו במרווחי מינון שונים: אוכלוסייה בוגרת 1200-1600 מ"ג (משך הטיפול הנע בין 1 ל -10 ימים): בחילה, הקאות, שלשולים, פריחה, אריתמה, בצקת, נפיחות, עייפות, התכווצויות שרירים, טרומבוציטופניה, פנקיטופניה, כאבי בטן, כאבי ראש, ירידה בתיאבון. 1800-3200 מ"ג (עד 3200 מ"ג ליום למשך 6 ימים): חולשה, מיאלגיה, עלייה בקריטין פוספוקינאז, בילירובין מוגבר, כאבי מערכת העיכול. 6400 מ"ג (מנה אחת): דווח על מקרה בספרות של מטופל שהציג בחילות, הקאות, כאבי בטן, חום, נפיחות בפנים, ירידה במספר הנויטרופילים, עלייה בטרנסמינאזות. 8-10 גרם (מנה אחת): דווחו על הקאות וכאבי מערכת העיכול. אוכלוסיית ילדים ילד אחד בן 3 שנחשף למינון יחיד של 400 מ"ג סבל מהקאות, שלשולים ואנורקסיה וילד נוסף בן 3 שנחשף למנה אחת של 980 מ"ג, ירד במספר תאי הדם הלבנים ושלשולים. במקרה של מנת יתר, יש להתייחס למטופל ולתת לו טיפול תומך מתאים. קבוצה פרמקותרפית: מעכב טירוזין קינאז חלבון, קוד ATC: L01XE01 מנגנון הפעולה אימטיניב היא מולקולה מעכבת חלבון-טירוזין קינאז קטנה המעכבת באופן פעיל את הפעילות של Bcr-Abl טירוזין קינאז, כמו גם מספר קולטני טירוזין קינאז: קיט, קולטן גורם הגזע (SCF) המקודד על ידי פרוטו-אונקוגן c-Kit , קולטני תחום הדיסקואידין (DDR1 ו- DDR2), קולטן הגורם לגירוי המושבה (CSF-1R) וקולטני האלפא והבטא לגורם גדילה הנגזר טסיות (PDGFR-alpha ו- PDGFR-beta). אימטיניב יכול גם לעכב אירועים סלולריים המתווכים על ידי הפעלת קולטני קינאז אלה. השפעות פרמקודינמיות אימטיניב הוא מעכב חלבון-טירוזין קינאז המעכב בעוצמה את הטירוזין קינאז Bcr-Abl ברמות בַּמַבחֵנָה, ברמה הסלולרית ה in vivo. התרכובת מעכבת באופן סלקטיבי את התפשטות וגורמת לאפופטוזיס בשורות תאים חיוביות Bcr-Abl ותאי לוקמיה טריים מחולי CML חיוביים של כרומוזום פילדלפיה ולוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL). In vivo המתחם מפגין פעילות נוגדת גידול כסוכן יחיד במודלים של בעלי חיים עם תאי גידול חיוביים Bcr-Abl. אימטיניב הוא גם מעכב קולטן טירוזין קינאז לגורם גדילה הנגזר טסיות (PDGF), PDGF-R ופקטור תאי גזע (SCF), c-Kit ומעכב אירועים סלולריים בתיווך PDGF ו- SCF. בַּמַבחֵנָה, אימטיניב מעכב ריבוי וגורם לאפופטוזיס בתאי גידול סטרומה של מערכת העיכול (GIST), המבטאים מוטציה פעילה של קִיט. הפעלה מכוננת של קולטן PDGF או חלבון טירוזין קינאז Abl כתוצאה מהיתוך חלבונים שונים של שותפים או ייצור מכונן של PDGF היו מעורבים בפתוגנזה של MDS / MPD, HES / CLE ו- DFSP. אימטיניב מעכב איתות והתפשטות תאים. על ידי פירוק PDGFR ופעילות קינאז Abl. מחקרים קליניים בנושא לוקמיה מיאלואידית כרונית היעילות של Glivec מבוססת על הערכים הכוללים של תגובה המטולוגית וציטוגנטית והישרדות ללא התקדמות של המחלה. למעט CML בשלב כרוני שאובחן לאחרונה, אין ניסויים קליניים מבוקרים המוכיחים יתרון קליני, כלומר שיפור של הסימפטומים הקשורים למחלה או הישרדות מוגברת. שלושה מחקרים בינלאומיים גדולים, פתוחים, לא מבוקרים, נערכו בחולי CML חיוביים (Ph +) בפילדלפיה עם מחלת משבר מתקדמת, מואצת או מתפרצת. שלב CML, אך אשר לא הועיל מטיפול קודם ב- interferon-alpha (IFN). מחקר בינלאומי גדול, אקראי, פתוח III, נערך בחולים עם Ph + CML שאובחנו לאחרונה. בנוסף, מטופלים ילדים טופלו בשני מחקרים שלב I ושלב II. בכל המחקרים הקליניים, 38-40% מהחולים היו בני 60+ ו- 10-12% מהחולים היו בני 70+. שלב כרוני, אבחון חדש: מחקר שלב III זה בחולים מבוגרים השווה את הטיפול ב- Glivec בלבד ואת השילוב של אינטרפרון-אלפא (IFN) וציטרבין (Ara-C). חולים שלא הגיבו (אין תגובה המטולוגית מלאה (REC) לאחר 6 חודשים, עלייה במספר תאי הדם הלבנים (WBC), אין תגובה ציטוגנטית גדולה (MCR) לאחר 24 חודשים), שחוו אובדן תגובה (אובדן REC ו- MCR) או אי סבילות חמורה לטיפול, הורשו לעבור לטיפול האלטרנטיבי. בזרוע Glivec, המטופלים טופלו במינונים יומיים של 400 מ"ג. בזרוע IFN, המטופלים ניתנו תת עורית במינוני IFN של 5 MIU / m2 / day בשילוב עם Ara-C במינון של 20 mg / m2 / day במשך 10 ימים בחודש. בסך הכל 1,106 מטופלים חולקו באקראי, 553 לכל זרוע. המאפיינים הבסיסיים של שתי הקבוצות היו דומים. הגיל החציוני עמד על 51 שנים (טווח 18-70 שנים), עם 21.9% מהחולים בני 60+. 59% היו גברים ו -41% נשים; 89.9% היו קווקזים ו -4.7% שחורים. שבע שנים לאחר שנרשם המטופל האחרון, משך הטיפול החציוני של טיפול קו ראשון היה 82 ו -8 חודשים בזרוע Glivec ובזרוע IFN, בהתאמה. משך החציון של טיפול קו שני עם Glivec היה 64 חודשים. בסך הכל, בחולים המטופלים בקו ראשון עם Glivec, המינון היומי הממוצע שניתן היה 406 ± 76 מ"ג. נקודת הסיום העיקרית של היעילות של המחקר היא הישרדות ללא התקדמות. ההתקדמות הוגדרה כאחת מהבאות: התקדמות לשלב מואץ או משבר פיצוץ, מוות, אובדן תגובה המטולוגית מלאה (REC) או תגובה ציטוגנטית גדולה (MCR) או, בחולים שאינם משיגים REC, עלייה במספר תאי הדם הלבנים למרות ניהול טיפולי מתאים. נקודות הסיום המשניות העיקריות הן תגובה ציטוגנטית גדולה, תגובה המטולוגית, תגובה מולקולרית (הערכה מינימאלית של המחלה), זמן עד שלב מואץ ומשבר פיצוץ. והישרדות התוצאות מוצגות בטבלה 3. טבלה 3 תגובה במחקר CML שאובחן לאחרונה (נתונים של 84 חודשים) * עמ ' ** שיעורי התגובה המולקולרית מבוססים על דגימות זמינות קריטריונים של תגובה המטולוגית (יש לאשר את כל התגובות לאחר 4 שבועות לפחות): WBC קריטריונים של תגובה ציטוגנטית: מלאים (0%Ph + מטאפאסות), חלקיות (1-35%), מינוריות (36-65%) או מינימליות (66-95%). התגובה העיקרית (0-35%) משלבת תגובות מלאות וחלקיות כאחד. קריטריוני תגובה מולקולריים עיקריים: בדם היקפי ≥ 3 הפחתת יומן בפרוטוקול Bcr-Abl (נמדד על ידי טרנסקריפטאז כמותי RT-PCR) מהבסיס הסטנדרטי. שיעורי התגובה ההמטולוגית המלאה, התגובה הציטוגנטית העיקרית והתגובה הציטוגנטית המלאה בטיפול קו ראשון חושבו על פי שיטת קפלן-מאייר, לפיה אי-תגובות נקטעו במועד ההערכה האחרונה. בשיטה זו, תגובה מצטברת השיעורים, הנאמדים לטיפול קו ראשון ב- Glivec, היו טובים יותר מ -12 חודשים עד 84 חודשי טיפול כדלקמן: CHR מ 96.4% ל 98.4%, בהתאמה ו- CCyR מ 69, בהתאמה, 5% ל 87.2%. לאחר 7 שנות מעקב היו 93 (16.8%) התקדמות בזרוע Glivec: 37 (6.7%) משבר התקדמות / פיצוץ מואץ, 31 (5.6%) אובדן MCyR, 15 (2.7%) אובדן CHR או עלייה בכדוריות הדם הלבנות, ו -10 מקרים (1.8%) של מוות שאינו קשור ל- CML. היו 165 אירועים (29.8%) בטיפול IFN + Ara-C, מתוכם 130 התרחשו במהלך טיפול קו ראשון ב- IFN + Ara-C. השיעור המשוער של חולים ללא התקדמות למשבר מואץ או משבר פיצוץ לאחר 84 חודשים היה גבוה משמעותית בזרוע Glivec מאשר בזרוע IFN (92.5% מול 85.1%, p היו 71 (12.8%) ו -85 (15.4%) מקרי מוות בזרועות Glivec ו- IFN + Ara-C, בהתאמה. ההישרדות הכוללת המשוערת ב -84 חודשים היא 86.4% בזרוע האקראיות של Glivec ו -83.3% בזרוע IFN + Ara-C, בהתאמה (מבחן דירוג יומן p = 0.073). נקודת הסיום "זמן לאירוע" מושפעת מאוד מ"אחוז המעבר הגבוה מהזרוע IFN + Ara-C לזרוע Glivec. ההשפעה של טיפול Glivec על ההישרדות ב- CML שלב כרוני שאובחן לאחרונה הוערכה עוד יותר על ידי "ניתוח רטרוספקטיבי של נתוני Glivec שדווחו לעיל והנתונים הראשוניים ממחקר שלב III אחר באמצעות IFN + Ara-C (n = 325) עם משטר מינון זהה. הוכחה עליונות בניתוח רטרוספקטיבי זה של Glivec נגד IFN + Ara -C מבחינת הישרדות כוללת (עמ למידת התגובה הציטוגנטית והמולקולרית הייתה השפעה ניכרת על התוצאות לטווח ארוך בחולים שקיבלו Glivec. בעוד שכ -96% (93%) מהחולים עם CCyR (PCyR) בגיל 12 חודשים היו ללא התקדמות למשבר שלב / פיצוץ מואץ לאחר 84 חודשים, רק 81% מהחולים ללא MCyR לאחר 12 חודשים היו ללא התקדמות ל- CML ב שלב מתקדם בגיל 84 חודשים (עמוד גלובלי במחקר זה, העלייה במינון המורשה הייתה מ 400 מ"ג ליום ל -600 מ"ג ליום, ולאחר מכן מ -600 מ"ג ליום ל -800 מ"ג ליום. לאחר 42 חודשי מעקב, 11 חולים חוו אובדן מאושר (מעל 4 שבועות) של התגובה הציטוגנטית שלהם. מתוך 11 החולים הללו, 4 מטופלים עלו במינון של עד 800 מ"ג ליום, שניים מהם עם התאוששות התגובה הציטוגנטית (אחד חלקי ואחד מלא, האחרון הגיע גם לתגובה המולקולרית), ואילו מתוך 7 החולים שהם לא הייתה עליה במינון, רק אחד התאושש בתגובה הציטוגנטית המלאה. שיעור תופעות הלוואי היה גבוה יותר בקרב 40 החולים בהם המינון היומי עלה ל -800 מ"ג בהשוואה לאוכלוסיית המטופלים לפני הסלמה במינון (n = 551). תגובות הלוואי השכיחות ביותר כללו דימום במערכת העיכול, דלקת הלחמית והעלאות של טרנסמינאזות או בילירובין דווחו על תופעות לוואי אחרות בתדירות שווה או פחותה. שלב כרוני, כישלון של טיפול באינטרפרון: 532 מטופלים בוגרים טופלו במינון התחלתי של 400 מ"ג. החולים חולקו לשלוש קטגוריות עיקריות: אי ספיקה המטולוגית (29%), אי ספיקה ציטוגנטית (35%) או אי סבילות לאינטרפרון (36%).המטופלים קיבלו בעבר 14 חודשים של טיפול IFN בממוצע במינונים ≥25 x 106 IU / שבוע וכולם היו בשלב מתקדם כרוני, עם זמן חציוני מאבחון של 32 חודשים. משתנה היעילות העיקרי של המחקר היה שיעור התגובה הציטוגנטית העיקרית (תגובה מלאה חלקית, 0 עד 35% מטאפאסות Ph + במח העצם). במחקר זה, 65% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנטית מרכזית שהושלמה ב -53% מהחולים (אושרו על 43%) (טבלה 4). תגובה המטולוגית מלאה הושגה ב -95% מהחולים. שלב מואץ: 235 חולים בוגרים עם מחלה בשלב מואץ נרשמו למחקר. 77 החולים הראשונים החלו בטיפול של 400 מ"ג, מאוחר יותר הפרוטוקול הותאם כך שיאפשר מינונים גבוהים יותר ו -158 החולים הנותרים החלו בטיפול של 600 מ"ג. משתנה היעילות העיקרי היה שיעור התגובה ההמטולוגית, שדווח כתגובה המטולוגית מלאה, ללא עדות ללוקמיה (כלומר פינוי פיצוצים ממח ודם אך ללא התאוששות מלאה של דם היקפי כמו במקרה של תגובות מלאות), או חזרה ל- CML שלב כרוני. . תגובה המטולוגית מאושרת הושגה ב -71.5% מהחולים (טבלה 4). חשוב לציין כי תגובה ציטוגנטית רלוונטית הושגה גם ב -27.7% מהחולים, שהושלמה ב -20.4% מהחולים (אושרה על 16%). עבור מטופלים שטופלו ב- 600 מ"ג, ההישרדות החציונית הנוכחית ללא התקדמות ואומדני ההישרדות הכוללים היו 22.9 ו -42.5 חודשים בהתאמה. משבר פיצוץ מיאלואיד: נרשמו 260 חולים עם משבר פיצוץ מיאלואידי. 95 (37%) עברו בעבר כימותרפיה לטיפול במחלות שלב מואץ או במשבר פיצוץ ("חולים שעברו טיפול"), ואילו 165 (63%) לא טופלו ("מטופלים לא מטופלים"). 37 החולים הראשונים החלו בטיפול עם 400 מ"ג, מאוחר יותר הפרוטוקול הותאם לאפשר מינונים גבוהים יותר ו -223 החולים הנותרים החלו בטיפול עם 600 מ"ג. משתנה היעילות העיקרי היה שיעור תגובה המטולוגי, שדווח כתגובה המטולוגית מלאה, ללא עדות ללוקמיה או חזרה ל- CML שלב כרוני, תוך שימוש באותם קריטריונים כמו במחקר השלב המואץ. במחקר זה, 31% מהחולים השיגו תגובה המטולוגית (36% בחולים שטרם טופלו ו -22% בחולים שטופלו בעבר). שיעור התגובה היה אפוא גבוה יותר בחולים שטופלו ב- 600 מ"ג (33%) מאשר בחולים שטופלו ב- 400 מ"ג (16%, p = 0.0220). אומדן ההישרדות הממוצע של מטופלים שטרם טופלו וטופלו בעבר היה 7.7 ו -4.7 חודשים, בהתאמה. משבר פיצוץ לימפה: מספר מצומצם של מטופלים נרשמו למחקרי שלב I (n = 10). ערך התגובה ההמטולוגית היה 70%, עם משך של 2-3 חודשים. טבלה 4 תגובה במחקרי CML למבוגרים חולים ילדים: בסך הכל 26 חולי ילדים בגילאים החולים טופלו במינונים של Glivec של 260 מ"ג / מ"ר ליום (n = 5), 340 מ"ג / מ"ר ליום (n = 9), 440 מ"ג / מ"ר ליום (n = 7) ו -570 מ"ג / מ"ר ליום. למות (n = 5). בין 9 החולים עם CML שלב כרוני שעבורם היו נתונים ציטוגנטיים, 4 (44%) ו -3 (33%) השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה וחלקית, בהתאמה, לשיעור תגובה ציטוגנטי גבוה יותר (MCR) מ -77%. בסך הכל 51 חולים ילדים עם CML שלב כרוני שאובחן לאחרונה ולא טופלו נרשמו למחקר שלב II, בעל זרוע אחת, רב מרכזית, פתוח. החולים טופלו ב- Glivec 340 מ"ג / מ"ר ליום, ללא הפרעות בהיעדר רעילות מגבילה במינון. בחולים ילדים עם CML שאובחנו לאחרונה, טיפול ב- Glivec גרם לתגובה מהירה עם תגובה המטולוגית מלאה (REC) של 78% לאחר 8 שבועות של טיפול. השיעור הגבוה של REC היה קשור לפיתוח תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR) של 65%, בהשוואה לתוצאות שנצפו במבוגרים. בנוסף, תגובה ציטוגנטית חלקית (PCyR) נצפתה ב -16% מהמקרים לתגובה . גבוה יותר (MCyR) מ- 81%. במרבית החולים שהשיגו תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR), CCyR התרחש בין חודש 3 לחודש 10 עם זמן חציוני לתגובה, בהתבסס על הערכת קפלן-מאייר, של 5.6 חודשים. סוכנות התרופות האירופית ויתרה על החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Glivec בכל תת קבוצות אוכלוסיית הילדים ב לוקמיה מיאלואידית כרונית בכרומוזומים חיוביים (bcr-abl טרנסלוקציה) (ראה סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים). מחקרים קליניים ב- Ph + ALL Ph + ALL שאובחן לאחרונה: במחקר מבוקר (ADE10) של אימטיניב לעומת כימותרפיה אינדוקטיבית ב -55 חולים שאובחנו לאחרונה, בני 55 ומעלה, אימטיניב המשמש כסוכן יחיד גרם לשיעור גבוה יותר באופן משמעותי של תגובות המטולוגיות מלאות מכימותרפיה (96.3% מול 50%; p = כאשר טיפול הצלה באימטיניב ניתן לחולים שאינם מגיבים או לא מגיבים מספיק לכימותרפיה, נצפו 9 מטופלים (81.8%) מתוך 11 שהשיגו תגובה המטולוגית מלאה. השפעה קלינית זו הייתה קשורה לירידה גדולה יותר ב- bcr- תמליל abl בחולים שטופלו באימטיניב מאשר בחולים שטופלו בכימותרפיה לאחר שבועיים של טיפול (p = 0.02) .כל החולים קיבלו אימטיניב וכימותרפיה קונסולידציה (ראו טבלה 5) לאחר שלב האינדוקציה ורמות התמליל של bcr-abl בשבוע. 8 היו זהים בשתי הזרועות. כפי שנחזה בעיצוב המחקר, לא נצפה הבדל בין משך ההפוגה, ההישרדות ללא מחלה או ההישרדות הכוללת, אם כי לחולים עם תגובה מולקולרית מלאה ונשארים עם מחלות שיורית מינימליות הייתה תוצאה טובה יותר מבחינת משך הזמן. הפוגה ( p = 0.01) והישרדות ללא מחלות (p = 0.02). התוצאות שנצפו באוכלוסייה של 211 חולי Ph + ALL שאובחנו לאחרונה בארבעה ניסויים קליניים בלתי מבוקרים (AAU02, ADE04, AJP01 ו- AUS01) תואמים את התוצאות שתוארו לעיל. אימטיניב בשילוב עם כימותרפיה אינדוקטיבית (ראו טבלה 5) השיגה שיעור תגובה המטולוגי מלא של 93% (147 מתוך 158 מטופלים הניתנים להערכה) ושיעור תגובה ציטוגנטית העולה על 90% (19 מתוך 21 מטופלים הניתנים להערכה). היה 48% (49 מתוך 102 חולים הניתנים להערכה). בשני המחקרים (AJP01 ו- AUS01) משך ההישרדות ללא מחלות (DFS) וההישרדות הכוללת (OS) עלו בעקביות על שנה אחת והיו עדיפים על הבקרות ההיסטוריות (p DFS טבלה 5 משטרי כימותרפיה המשמשים בשילוב עם Glivec חולים ילדים: בסך הכל 93 מטופלים ילדים, מתבגרים וצעירים עם Ph + ALL (בגילאי 1 עד 22 שנים) נרשמו למחקר שלב III I2301, רב מרכזי, פתוח, לא אקראי ורציף, וטופלו ב- Glivec ( 340 מ"ג / מ"ר / יום) בשילוב עם כימותרפיה אינטנסיבית לאחר טיפול אינדוקציה. Glivec ניתנה לסירוגין בקבוצות 1-5, עם הגדלת משך הזמן וההתחלה מוקדמת יותר של Glivec ממחזור למדורג; קבוצה 1 קיבלה את עוצמת המינון הנמוכה ביותר של Glivec וקבוצת 5 קיבלה את עוצמת המינון הגבוהה ביותר (משך הזמן הארוך ביותר בימים של טיפול ב- Glivec מנוהל באופן יומיומי במהלך הקורסים הראשונים של טיפול כימותרפי). בחולים בקבוצת 5 (n = 50), חשיפה יומית מתמשכת של Glivec בתחילת מהלך הטיפול בשילוב עם כימותרפיה שיפרה את ההישרדות ללא אירועים (EFS) למשך 4 שנים. בהשוואה לבקרות היסטוריות (n = 120), שקיבלו כימותרפיה סטנדרטית ללא Glivec (בהתאמה 69.6% לעומת 31.6%). מערכת ההפעלה המשוערת ל -4 שנים בקבוצת 5 הייתה 83.6% לעומת 44.8% בבקרות היסטוריות. 20 מתוך 50 החולים (40%) בקבוצת 5 קיבלו השתלת תאי גזע המטופויטית. טבלה 6 משטרי כימותרפיה המשמשים בשילוב עם Glivec במחקר I2301 G-CSF = גורם גדילה של גרנולוציטים, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexate, IV = תוך ורידי, SC = תת עורית, IT = intrathecal, PO = אוראלי, IM = תוך שרירי, ARA-C = ציטראבין, CPM = ציקלופוספמיד, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegylated asparaginase, MESNA = sodium-2-mercaptoethane sulfonate, iii = or up when הרמה של MTX היא מחקר AIT07 היה מחקר שלב II / III, רב מרכזי, בעל תווית פתוחה ואקראי, בו נרשמו 128 חולים (1 עד Ph + הישנות / עקשן ALL: כאשר imatinib שימש כסוכן יחיד בחולים עם Ph + ALL חוזר / עקשן, היה שיעור תגובה המטולוגי של 30% (9% שלם) ושיעור תגובה ציטוגנטית גבוה ב -23% ב -53 חולים, מתוך 411 להערכת התשובה. (ליתר דיוק, מתוך 411 חולים 353 טופלו במסגרת "תוכנית גישה מורחבת שלא סיפקה לאסוף נתונים על תגובה ראשונית.) בכל אוכלוסיית 411 החולים עם Ph + ALL חוזר / עקשן, חציון הזמן להתקדמות נע בין 2.6 ל -3.1 חודשים, וב -401 המטופלים הניתנים להערכה חציון ההישרדות הכוללת נע בין 4.9 ל -9 חודשים. מחקרים קליניים ב- MDS / MPD הניסיון עם Glivec באינדיקציה זו מוגבל מאוד ומבוסס על שיעורי תגובה המטולוגית וציטוגנטית. אין מחקרים קליניים מבוקרים המוכיחים תועלת קלינית או הישרדות מוגברת. מחקר קליני שלב II רב-מרכזי פתוח (מחקר B2225) נערך להערכת Glivec באוכלוסיות חולים שונות עם מחלות בסיכון הקשורות ל- Abl, Kit או PDGFR חלבון טירוזין קינאזות. 7 מטופלים נכללו במחקר זה. עם MDS / MPD שטופל ב- Glivec 400 מ"ג מדי יום. לשלושה מטופלים הייתה תגובה המטולוגית מלאה (CHR) ולמטופל אחד הייתה תגובה חלקית המטולוגית (PHR). בזמן הניתוח המקורי, שלושה מתוך ארבעת החולים עם זיהוי של סידור הגן PDGFR הם פיתחו תגובה המטולוגית (2 CHR ו- 1 PHR). גילם של חולים אלה נע בין 20 ל -72 שנים. בנוסף, דווחו על 24 חולים נוספים עם MDS / MPD ב -13 פרסומים. 21 חולים טופלו ב- Glivec 400 מ"ג ביום, בעוד ש -3 החולים האחרים קיבלו מינונים נמוכים יותר. נמצאו 11 מטופלים סידור מחדש של הגן PDGFR, 9 מתוכם השיגו CHR ו- PHR 1. גילם של חולים אלה נע בין 2 ל -79 שנים. בפרסום שפורסם לאחרונה, מידע מעודכן על 6 מתוך 11 החולים הללו גילה כי כל החולים נותרו ברמיסיה ציטוגנטית (טווח 32-38 חודשים). אותו פרסום דיווח על נתוני מעקב ארוכי טווח של 12 חולים (כולל 5 חולים ממחקר B2225) עם MDS / MPD עם סידורי גנים PDGFR. מטופלים אלה קיבלו Glivec במשך חציון של 47 חודשים (טווח 24 ימים - 60 חודשים). ב -6 מחולים אלה המעקב עולה כעת על 4 שנים. אחד עשר מטופלים השיגו במהירות CHR, עשרה קיבלו פתרון מלא של הפרעות ציטוגנטיות וירידה או היעלמות של תמלילי היתוך שנמדדו על ידי RT-PCR. תגובות המטולוגיות וציטוגנטיות נשמרו במשך חציון של 49 חודשים (טווח 19-60) ו -47 חודשים (טווח 16-59), בהתאמה. ההישרדות הכוללת היא 65 חודשים מהאבחון (טווח 25-234). מתן Glivec לחולים ללא טרנסלוקציה גנטית אינו מוביל בדרך כלל לשיפור. אין מחקרים מבוקרים בחולי ילדים עם MDS / MPD. דווח על חמישה חולים עם MDS / MPD הקשורים לסידור גנים PDGFR ב -4 פרסומים. גילם של חולים אלה נע בין 3 חודשים ל -4 שנים, ואימטיניב ניתנה במינון של 50 מ"ג ליום או במינונים שנעו בין 92.5 ל -340 מ"ג / מ"ר מדי יום. כל החולים השיגו תגובה המטולוגית מלאה, תגובה ציטוגנטית. ו / או תגובה קלינית. מחקרים קליניים ב- HES / CLE מחקר קליני שלב II רב-מרכזי פתוח II (מחקר B2225) נערך להערכת Glivec באוכלוסיות מטופלים שונות עם מחלה קשה הקשורה ל- Abl, Kit או PDGFR חלבון טירוזין קינאזות. במחקר זה טופלו 14 חולים עם HES / CEL מינונים יומיים של Glivec מ -100 מ"ג ל -1,000 מ"ג. 162 חולים נוספים עם HES / CEL, שדווחו ב -35 דיווחי מקרים ופרסמו סדרות מקרים, קיבלו את Glivec במינונים יומיים מ -75 מ"ג ל -800 מ"ג. מכלל האוכלוסייה של 176 חולים. ב -61 מתוך 117 חולים אלה זוהה פיוז'ן קינאז FIP1L1 -PDGFRα. בעוד 3 מאמרים שפורסמו, ארבעה חולים נוספים עם HES נבדקו חיוביים ל- FIP1L1 פיוז'ן קינאז -PDGFRα. כל 65 החולים, חיוביים עבור FIP1L1-PDGFRα fusion kinase, השיגה CHR שנשמר במשך חודשים (טווח 1+ עד 44+ חודשים קטוע בזמן הדיווח). ודיווחו בפרסום שפורסם לאחרונה, 21 מתוך 65 החולים הללו השיגו גם הפוגה מולקולרית מלאה עם מעקב חציוני של 28 חודשים (טווח 13-67 חודשים). הגילאים של חולים אלו נעו בין 25 ל -72 שנים. בנוסף, דיווחו החוקרים על מקרים קליניים של שיפור בסימפטומים וחריגות איברים תפקודיים אחרים. דווח על שיפורים במערכת הלב, מערכת העצבים, העור / רקמה תת עורית, דרכי הנשימה / בית החזה / המדיאסטינל, שריר / שלד / חיבור / כלי דם ומערכת העיכול. אין מחקרים מבוקרים בחולי ילדים עם HES / CEL. שלושה חולים עם HES ו- CLE הקשורים לסידור גנים PDGFR דווחו ב -3 פרסומים. הגילאים של חולים אלה נעו בין 2 ל -16 שנים, ואימטיניב ניתנה במינון של 300 מ"ג / מ"ר ליום או במינונים של 200 עד 400 מ"ג ביום. כל החולים השיגו תגובה המטולוגית, תגובה ציטוגנטית מלאה ו / או תגובה מולקולרית מלאה. מחקרים קליניים ב- GIST שאינו ניתן לפעולה ו / או גרורתית מחקר בינלאומי, אקראי, בלתי מבוקר, שלב II, בעל תווית פתוחה, נערך בחולים עם גידולים סטרומטיים של מערכת העיכול במערכת העיכול (GIST). במחקר זה נרשמו 147 חולים ואקראיים. קיבלו אוראלי 400 מ"ג או 600 מ"ג פעם ביום. עד 36 חודשים. חולים אלה היו בגילאי 18 עד 83 שנים ואובחנו פתולוגית של GISTs ממאירים שאינם ניתנים לניתוח ו / או גרורתי חיוביים עבור קִיט. בדיקות אימונוהיסטוכימיות נערכו מעת לעת עם נוגדן קיט (A-4502, ארנבת מנופחת ארנבת, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) בהתאם לניתוח עם שיטת מורכבות avidin-biotin-peroxidase לאחר התאוששות האנטיגן. עדות ראשית ליעילות התבססה על ערכי תגובה אובייקטיביים. הגידולים היו צריכים להיות ניתנים למדידה לפחות בנקודה אחת במחלה, ואפיון התגובה התבסס על קריטריונים של קבוצת Southwestern Oncology Group (SWOG). התוצאות מדווחות בטבלה 7. טבלה 7 תגובת הגידול הטובה ביותר במחקר STIB2222 (GIST) לא היו הבדלים בשיעור התגובה בין שתי קבוצות הטיפול. מספר משמעותי של חולים שעברו ייצוב מחלות בזמן ניתוח הביניים השיגו תגובה חלקית עם טיפול ארוך יותר (חציון מעקב של 31 חודשים). חציון הזמן לתגובה היה 13 שבועות (95% CI 12-23). החציון הזמן עד כישלון הטיפול בחולים שהגיבו היה 122 שבועות (95% CI 106-147) בעוד שבאוכלוסיית המחקר הכוללת היה 84 שבועות (95% CI 71-109) החציון הכולל החציוני לא הושג אומדן ההישרדות של קפלן-מאיר. לאחר 36 חודשי מעקב הוא 68%. בשני המחקרים הקליניים (מחקר B2222 ומחקר בין קבוצות S0033) המינון היומי של Glivec עלה עד 800 מ"ג בחולים המתקדמים למינון יומי של 400 מ"ג או 600 מ"ג. המינון היומי עלה ל -800 מ"ג בסך הכל 103 חולים; 6 מטופלים השיגו תגובה חלקית וייצוב המחלה לאחר הסלמה במינון לתועלת קלינית כוללת של 26%. מנתוני הבטיחות הקיימים נראה כי פרופיל הבטיחות של Glivec אינו מושפע מעליית המינון היומית. ל 800 מ"ג בחולים. התקדמות למינון יומי של 400 מ"ג או 600 מ"ג. מחקרים קליניים לטיפול המשלים ב- GIST טיפול אדג'ובנטי ב- Glivec הוערך במחקר שלב III רב-מרכזי, כפול סמיות, ארוך טווח, מבוקר פלסבו (Z9001) שכלל 773 חולים. גילם של חולים אלה נע בין 18 ל -91 שנים. למטופלים שנכללו במחקר הייתה אבחנה היסטולוגית, על ידי אימונוהיסטוכימיה, של GIST ראשוני עם ביטוי של חלבון הקיט וקוטר הגידול העולה על 3 ס"מ, עם כריתה מלאה של הבסיס GIST. בתוך 14-70 ימים לפני ההרשמה. לאחר כריתת ה- GIST העיקרי, החולים חולקו באקראי לאחת משתי קבוצות טיפול: Glivec 400 מ"ג ליום או פלסבו למשך שנה אחת. נקודת הסיום העיקרית של היעילות של המחקר הייתה הישרדות ללא הישנות (RFS), המוגדרת כזמן ממועד האקראיות ועד למועד ההישנות או המוות מכל סיבה שהיא. Glivec האריך את ה- RFS באופן משמעותי, כאשר 75% מהחולים היו ללא הישנות לאחר 38 חודשים בקבוצת Glivec לעומת 20 חודשים בקבוצת הפלסבו (95% CI בהתאמה [30 - לא ניתן להעריך]; [14 - לא ניתן להעריך)]); (יחס סיכון = 0.398 [0.259-0.610], עמ ' הסיכון להישנות בחולים לאחר כריתה של ה- GIST העיקרי הוערך בדיעבד על בסיס הגורמים הפרוגנוסטיים הבאים: גודל הגידול, אינדקס מיטוטי, מיקום הגידול. נתוני אינדקס מיטוטי היו זמינים עבור 556 מתוך 713 מטופלים [אוכלוסיית כוונה לטיפול]. , מוצגים בטבלה 8. לא נצפתה תועלת בקבוצות הסיכון הנמוכות והנמוכות מאוד לא נצפתה יתרון הישרדות כולל. טבלה 8 סיכום של מחקר Z9001 ניתוחי RFS על פי סיווגי הסיכון של NIH ו- AFIP * תקופת מעקב מלאה; NS - לא ניתן להעריך מחקר שלב III, פתוח, ורב מרכזי (SSG XVIII / AIO), השווה 12 חודשי טיפול ב- Glivec 400 מ"ג ליום לעומת 36 חודשי טיפול בחולים לאחר כריתה כירורגית של ה- GIST ועם אחד מהגורמים הבאים: גידול > 5 ס"מ וספירה מיטוטית> 5/50 שדות בעלי עוצמה גבוהה (HPF); o קוטר הגידול> 10 ס"מ וכל ספירה מיטוטית או גידול בכל גודל עם ספירה מיטוטית> 10/50 HPF או קרע בגידול בחלל הצפק.בסך הכל, 397 חולים הסכימו ואקראו במחקר (199 חולים בזרוע 12 חודשים ו -198 חולים בזרוע של 36 חודשים), הגיל החציוני היה 61 שנים (טווח 22-84 שנים). -העלייה הייתה 54 חודשים (ממועד האקראיות ועד תאריך חיתוך הנתונים), עם סך של 83 חודשים בין החולה האקראי הראשון לתאריך החיתוך. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה הישרדות ללא הישנות (RFS), המוגדרת כזמן ממועד האקראיות ועד למועד הישנות או מוות מכל סיבה שהיא. טיפול ב- Glivec במשך שלושים ושישה חודשים ממושך ב- RFS בהשוואה לטיפול ב- Glivec במשך 12 חודשים (עם יחס הסיכון הכולל (HR) = 0.46 [0.32; 0.65], p בנוסף, טיפול ב- Glivec במשך שלושים ושישה חודשים האריך את ההישרדות הכוללת (OS) בהשוואה לטיפול ב- Glivec במשך 12 חודשים (HR = 0.45 [0.22; 0.89], p = 0.0187) (טבלה 9). משך טיפול ארוך יותר (> 36 חודשים) עשוי לעכב את הופעת ההתקפים הנוספים; עם זאת, ההשפעה של עדויות אלה על ההישרדות הכוללת לא ידועה. מספר מקרי המוות הכולל היה 25 בזרוע הטיפול של 12 חודשים ו -12 בזרוע הטיפול של 36 חודשים. בניתוח ITT, כלומר כולל כל אוכלוסיית המחקר, הטיפול ב- imatinib למשך 36 חודשים היה עדיף על הטיפול במשך 12 חודשים. בניתוח תת קבוצות מתוכנן לפי סוג מוטציה, בחולים עם מוטציה הקשורה לאקסון 11, HR ל- RFS למשך 36 חודשי טיפול היה 0.35 [95% CI: 0.22; 0.56]. לא ניתן להסיק מסקנות לגבי תת קבוצות פחות נפוצות של מוטציות בשל המספר הנמוך של אירועים שנצפו. טבלה 9 טיפול ב- Glivec למשך 12 חודשים ו -36 חודשים (מחקר SSGXVIII / AIO) אין מחקרים מבוקרים בחולים ילדים עם c-Kit חיובי GISTs. שבע חולים עם GIST (עם או בלי מוטציות של Kit ו- PDGFR) דווחו ב -7 פרסומים. הגילאים של מטופלים אלה נע בין 8 ל -18 שנים ואימאטיניב ניתנה בצורות עזר והן בגרורות במינונים יומיים הנעים בין 300 ל -800 מ"ג. לרוב המטופלים בילדים שטופלו ב- GIST חסרו נתונים אישורים לגבי מוטציות c-kit או PDGFR אשר עלולות להוביל לתוצאות קליניות סותרות. מחקרים קליניים ב- DFSP נערך מחקר קליני שלב II רב-מרכזי שלב II (מחקר B2225) שכלל 12 חולים עם DFSP שטופלו ב- Glivec 800 מ"ג מדי יום. גיל החולים עם DFSP נע בין 23 ל -75 שנים; ה- DFSP היה גרורתי, עם הישנות מקומית לאחר כריתה כירורגית ראשונית ונחשבה לא ניתנת לניתוח נוסף בכניסת המחקר. עדויות ראשיות ליעילות התבססו על שיעורי תגובה אובייקטיביים. מתוך 12 חולים שנרשמו, 9 קיבלו תגובה, אחת מהן הושלמה ו -8 היו חלקיות. שלושה מהחולים בתגובה חלקית קיבלו לאחר מכן את המחלה ללא ניתוח. משך הטיפול החציוני במחקר B2225 היה 6.2 חודשים, עם משך מרבי של 24.3 חודשים. 6 חולים נוספים עם DFSP שטופלו ב- Glivec דווחו ב -5 מקרים קליניים שפורסמו, גילם נע בין 18 חודשים ל -49 שנים. מטופלים מבוגרים המתוארים בספרות שפורסמה טופלו ב- Glivec 400 מ"ג (4 מקרים) או 800 מ"ג ליום (מקרה אחד). לחמישה מטופלים הייתה תגובה, 3 מהם היו שלמים ו -2 היו חלקית. משך הטיפול החציוני בספרות שפורסמה נע בין 4 שבועות ליותר מ -20 חודשים. טרנסלוקציה t (17:22) [(q22: q13)] או תוצר הגן שלה נמצאה כמעט בכל החולים שהגיבו לטיפול ב- Glivec. אין מחקרים מבוקרים בחולי ילדים עם DFSP. חמישה חולים עם סידור גנים DFSP ו- PDGFR דווחו ב -3 פרסומים. הגילאים של חולים אלה נעו בין יילודים ל -14 שנים ואימטיניב ניתנה במינון של 50 מ"ג ליום או במינונים הנעים בין 400 ל -520 מ"ג / מ"ר מדי יום. כל החולים השיגו תגובה חלקית ו / או מלאה. פרמקוקינטיקה של Glivec פרמקוקינטיקה של Glivec הוערכה בטווח מינון של 25 עד 1,000 מ"ג. פרופילים פרמקוקינטיים פלזמה נותחו ביום 1 וביום 7 או ביום 28, אז הגיעו ריכוזי הפלזמה למצב יציב. קְלִיטָה הזמינות הביולוגית הממוצעת עבור ניסוח הקפסולה היא 98%. קיימת שונות גבוהה בין המטופלים ברמות ה- AUC בפלסמה של imatinib לאחר מינון אוראלי. כאשר ניתנה עם ארוחה עתירת שומן, קצב הספיגה של imatinib הופחת באופן מינימלי (ירידה של 11% ב- Cmax והארכת Tmax ב- 1.5 שעות), עם ירידה קלה ב- AUC (7.4%) ביחס לתנאי הצום ההשפעה של ניתוח קודם על ספיגת תרופות לא נחקרה. הפצה בריכוזים רלוונטיים קליניים של אימטיניב, קשירת חלבון פלזמה, המבוססת על ניסויים בַּמַבחֵנָה, היה כ -95%, בעיקר לאלבומין ולגליקופרוטאינים של חומצת אלפא, עם קשר מינימלי לליפופרוטאינים. ביו טרנספורמציה המטבוליט העיקרי במחזור הדם בבני אדם הוא הנגזרת N-demethylated של piperazine המציג פעילות במבחנה הדומה למולקולה ממנה היא נובעת. נמצא כי ה- AUC בפלזמה של מטבוליט זה הוא 16% בלבד מה- AUC של אימטיניב. קישור חלבון הפלזמה של מטבוליט N-דזמתיל דומה לזה של תרכובת האב. אימאטיניב והמטבוליט N-desmethyl היוו יחד כ -65% מהרדיואקטיביות במחזור (AUC (0-48h)). שאר הרדיואקטיביות במחזור נבעה ממספר מטבוליטים קטנים. התוצאות בַּמַבחֵנָה הראה ש- CYP3A4 הוא האנזים P450 האנושי העיקרי שמזרז את הביו -טרנספורמציה של אימטיניב. מקבוצה שלמה של קומיקציות אפשריות (אקמול, אציקלוביר, אלופורינול, אמפוטריצין, ציטראבין, אריתרומיצין, פלוקונזול, הידרוקסיאוריאה, נורפלוקסין, פניצילין V), רק אריתרומיצין (50 מ"ק ICM) ופלוקונאזול (IC50 118 מק"מ) יכול להיות רלוונטי מבחינה קלינית. אימאטיניב בַּמַבחֵנָה הוכח כמעכב תחרותי של מצעים המסומנים עבור CYP2C9, CYP2D6 ו- CYP3A4 / 5. ערכי ה- Ki במיקרוזומים של הכבד האנושי היו 27, 7.5 ו -7.9 מיקרול / ליטר בהתאמה. ריכוזי הפלזמה המרביים של אימטיניב בחולים הם 2-4 מיקרול / ליטר, ולכן CYP2D6 ו / או CYP3A4 / 5 עיכוב מטבולי בתיווך של התרופות הנלוות אפשרי. אימטיניב לא התערב בביו-טרנספורמציה של 5-פלואורורציל, אך הוא עיכב. חילוף החומרים של פקליטקסל, כתוצאה מהעיכוב התחרותי של CYP2C8 (Ki = 34.7 mcM). ערך Ki זה גבוה בהרבה מרמות הפלזמה של אימטיניב הצפויות בחולים ולכן לא צפויה אינטראקציה עם מתן שיתוף של 5-fluorouracil או paclitaxel ו- imatinib. חיסול בהתבסס על התאוששות תרכובות לאחר מינון אוראלי של אימטיניב עם תווית 14C, כ -81% מהמינון התאושש תוך 7 ימים בצואה (68% מהמינון) ובשתן (13% מהמינון). המינון כלל אימטיניב שאינו משתנה (5% שתן, 20% צואה), שאר המטבוליטים. פרמקוקינטיקה של פלזמה לאחר מתן אוראלי במתנדבים בריאים, t½ היה כ- 18 שעות, מה שמרמז כי מינון פעם ביום מתאים. העלייה הממוצעת ב- AUC לאחר הסלמת המינון הייתה לינארית ומינון ביחס לטווח של 25-1,000 מ"ג אימטיניב לאחר מתן אוראלי. הצטברות הייתה פי 1.5-2.5 מההתרחשות במצב יציב לאחר מינון פעם ביום. פרמקוקינטיקה בחולים עם GIST בחולי GIST, החשיפה למצב יציב הייתה גבוהה פי 1.5 מזו שנצפתה עבור חולי CML באותה מינון (400 מ"ג ליום). בהתבסס על ניתוחים פרמקוקינטיים ראשוניים של אוכלוסייה בחולי GIST, היו שלושה משתנים (אלבומין, WBC ובילירובין) שהוכח שיש להם מתאם מובהק סטטיסטית עם הפרמקוקינטיקה של אימטיניב. ירידה בערכי אלבומין גרמה לירידה בפינוי (CL / f); ורמות WBC גבוהות יותר. הביאו לירידה ב- CL / f. עם זאת, מתאמים אלה. באוכלוסיית חולים זו, נוכחות גרורות בכבד עלולה להוביל לכשל בכבד ולפגיעה במטבוליזם. פרמקוקינטיקה של אוכלוסייה ניתוח פרמקוקינטי לאוכלוסייה בחולי CML גילה השפעה מוגבלת של גיל על נפח ההפצה (עלייה של 12% בחולים מעל גיל 65). וריאציה זו אינה נחשבת למשמעותית קלינית. ההשפעה של משקל הגוף על פינוי אימטיניב היא כזו שאצל מטופל של 50 ק"ג, המרווח הממוצע הצפוי הוא 8.5 ליטר לשעה, בעוד שחולה במשקל של 100 ק"ג, המרווח יגדל עד ל -11.8 ליטר לשעה. וריאציות אלה אינן נחשבות מספיקות כדי לאפשר התאמת מינון על בסיס קילוגרמים ממשקל הגוף. למגדר אין כל השפעה על הקינטיקה של אימטיניב. פרמקוקינטיקה אצל ילדים כמו בחולים מבוגרים, אימטיניב נספג במהירות בחולי ילדים לאחר מתן אוראלי הן במחקרי שלב I והן שלב II. על ידי מתן לילדים מינונים של 260 ו -340 מ"ג / מ"ר ליום, הושגה חשיפה דומה לזו שהושגה אצל מבוגרים שטופלו במינונים של 400 מ"ג ו -600 מ"ג, בהתאמה. השוואה בין רמות AUC (0-24) לרמות היום 8 והיום 1 במינון של 340 מ"ג / מ"ר ליום הראתה הצטברות של התרופה פי 1.7 מהמתרחשת לאחר מתן מנה חד פעמית חוזרת. מדי יום. בהתבסס על ניתוח פרמקוקינטי אוכלוסיה משולב בחולים ילדים עם הפרעות המטולוגיות (CML, Ph + ALL או הפרעות המטולוגיות אחרות המטופלות באימטיניב), הסליקה של אימטיניב עולה עם הגדלת שטח הגוף (BSA).) לאחר תיקון ההשפעה של BSA, גורמים דמוגרפיים אחרים כגון גיל, משקל גוף ומדד מסת גוף לא הראו השפעות קליניות משמעותיות על החשיפה לאימאטיניב. הניתוח אישר כי חשיפת אימטיניב בקרב מטופלים בילדים שקיבלו 260 מ"ג / מ"ר פעם ביום (לא יעלה על 400 מ"ג פעם ביום) או 340 מ"ג / מ"ר פעם ביום (לא יעלה על 600 מ"ג פעם ביום) הייתה דומה לחולי מבוגרים שקיבלו אימטיניב 400 מ"ג. או 600 מ"ג פעם ביום. תפקוד איברים לקוי אימטיניב והמטבוליטים שלה אינם מופרשים באופן משמעותי דרך הכליות. נראה כי לחולים עם ליקוי כלייתי קל עד בינוני יש חשיפה לפלזמה גבוהה מזו שנצפתה בחולים עם תפקוד כלייתי תקין. הגידול הוא פי 1.5 עד פי 2, המקביל לעלייה פי 1.5 ב- AGP פלזמה, שאליו נקשר אימטיניב חזק. הפרשת הכליות מייצגת רק דרך חיסול מינורית לאימטיניב (ראה סעיפים 4.2 ו -4.4). למרות שתוצאות הניתוחים הפרמקוקינטיים הראו כי קיימת שונות ניכרת בין נושאים, החשיפה הממוצעת לאימטיניב לא עלתה בחולים עם תפקוד לקוי של הכבד בהשוואה לחולים עם תפקוד כבד תקין (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו -4.8). פרופיל הבטיחות הפרה -קליני של אימטיניב הוערך בעכברים, כלבים, קופים וארנבות. מחקרי רעילות מרובים גילו שינויים מתמטיים עד מתונים בעכברים, כלבים וקופים, המלווים בשינויים במח העצם בעכברים ובכלבים. הכבד היה איבר מטרה בעכברים ובכלבים. עלייה קלה עד בינונית ברמות הטרנסמינאז וירידה קלה ברמות הכולסטרול, הטריגליצרידים, רמות החלבון והאלבומין הכוללות נצפו בשני המינים. לא נצפו שינויים היסטופתולוגיים בכבד בעכברים. נצפה שינוי בכבד היסטופתולוגי בעכברים. רמה חמורה של רעילות בכבד אצל כלבים שטופלו במשך שבועיים, עם ערכים גבוהים של אנזימי כבד, נמק hepatocellular, נמק והיפרפלזיה של צינורות המרה. תופעות רעילות הכליות נמצאו בקופים שעברו טיפול במשך שבועיים, עם מינרליזציה מוקדית והרחבה של צינורות הכליה ונפרופתיה צינרית. רמות מוגברות של חנקן אוריאה בדם (BUN) וקריאטינין נצפו בכמה מבעלי חיים אלה. היפרפלזיה אפיתלית מעבר בפפילה הכלית ובשלפוחית השתן נמצאה בעכברים במינונים ≥6 מ"ג / ק"ג במחקר בן 13 שבועות, ללא דיווח. כל שינוי בפרמטרים בסרום ובשתן. עם טיפול כרוני באימטיניב, נצפתה עלייה בשיעור הזיהומים האפורטוניסטיים. במחקר של קוף בן 39 שבועות, לא נקבע NOAEL (ללא רמת השפעה שלילית שנצפתה) במינון הנמוך ביותר של 15 מ"ג לק"ג, התואם כשליש מהמינון המקסימלי לאדם של 800 מ"ג. מחושב על בסיס פני הגוף. טיפול שנעשה בבעלי חיים אלה גרם להחמרה של זיהומים מלריה המודחקים בדרך כלל. אימטיניב לא נחשב לגנוטוקסי כאשר נבדק במבחן תאים חיידקיים אני מזמין (בדיקת איימס), עם "ניתוח תאי יונקים בַּמַבחֵנָה (לימפומה של עכבר) ועם בדיקת מיקרו -גרעין עכבר in vivo. השפעות גנוטוקסיות חיוביות התקבלו עבור imatinib במבחן תאים של יונקים בַּמַבחֵנָה (שחלת אוגר סינית) עקב קלסטוגניות (סטייה כרומוזומלית) בנוכחות הפעלה מטבולית. שתי תרכובות ביניים של תהליך ההכנה, הנמצאות גם הן בתוצר הסופי, הוכיחו כי הן חיוביות למוטגנזה בבדיקת איימס ואחת מהן הייתה חיובית גם בניתוח של לימפומה של עכבר. במחקר פוריות שנערך בעכברים זכרים, במינונים המתאימים בקירוב למינון הקליני היומי המרבי של 800 מ"ג, שנקבע על בסיס שטח הגוף, מנוהל במשך 70 יום לפני ההזדווגות, משקל האשכים, זה של האפידידימיס. ואחוז הזרע התנועתי ירד ל -60 מ"ג לק"ג. תופעה זו לא זוהתה במינונים ≤20 מ"ג / ק"ג. ירידה קלה עד בינונית של זרע הזרע נצפתה גם אצל הכלב במינונים אוראליים של 30 מ"ג לק"ג. כאשר נקבה עכברים נקבה במשך 14 ימים, לפני ההזדווגות ועד ליום השישי להריון, לא הייתה השפעה על ההזדווגות או על מספר ההריונות. במינונים של 60 מ"ג לק"ג, עכברי נקבה הראו אובדן עובר לאחר ההשתלה ופחות עוברים חיים. הדבר לא נראה במינונים ≤20 מ"ג לק"ג. במחקר הפרעות התפתחותיות לפני ואחרי הלידה שנערך בחולדות, עם מתן אוראלי, נצפתה הפרשות נרתיק אדומות בקבוצת 45 מ"ג / ק"ג ליום ביום 14 או ביום 15 להריון. באותו מינון, מספר לידות המת והנבדקים שמתו בין הימים 0 עד 4 לאחר הלידה גדל. באותה רמת מינון, משקל הגוף הממוצע מלידה להקרבה סופנית ירד בצאצאי F1 ומספר הנבדקים העונים לקריטריונים להפרדת העורלה הופחת מעט. פוריות דור ה- F1 לא הושפעה ואילו עלייה במספר הספיגה והירידה במספר העוברים קיימים נצפתה במינון של 45 מ"ג / ק"ג ליום. הן עבור האמהות והן לדור ה- F1, רמת האפקט ללא תצפית (NOEL) הייתה 15 מ"ג / ק"ג ליום (רבע מהמינון המקסימלי לאדם של 800 מ"ג). אימאטיניב הייתה טרטוגנית בעכברים כאשר ניתנה במהלך אורגנוגנזה במינונים ≥100 מ"ג / ק"ג, השווים בערך למינון הקליני המרבי של 800 מ"ג ליום, כפי שנקבע לפי שטח פני הגוף. ההשפעות הטרטוגניות כללו exencephaly או encephalocele, היעדר / הפחתה של עצמות פרונטאליות והעדר עצמות פריטאליות השפעות אלו לא נצפו במינונים ≤30 מ"ג / ק"ג. במחקר טוקסיקולוגי התפתחותי בחולדות צעירות (יום 10 עד יום 70 לאחר הלידה) לא זוהו איברי מטרה חדשים בהשוואה לאיברי מטרה ידועים בחולדות בוגרות. במחקר הרעלים של בעלי חיים לנוער, השפעות על הגדילה, עיכוב פתיחת הנרתיק והפרדת העורלה נצפו בכ 0.3-2 פעמים החשיפה הממוצעת לילדים במינון המקסימלי המומלץ של 340 מ"ג / מ"ר. בנוסף, תמותה נצפתה בבעלי חיים צעירים (סביב גמילה) בערך פי 2 מהחשיפה הממוצעת לילדים במינון המומלץ המרבי של 340 מ"ג / מ"ר. מחקר שנתיים של סרטן בחולדות שטופלו במינונים של 15, 30 ו -60 מ"ג / ק"ג ליום של אימטיניב הראה ירידה מובהקת סטטיסטית באורך החיים של זכרים שטופלו ב -60 מ"ג / ק"ג / יום ונקבות. שטופלו במינונים ≥30 מ"ג / ק"ג / יום. בדיקה היסטופתולוגית של גופות העלתה קרדיומיופתיה (משני המינים), נפרופתיה פרוגרסיבית כרונית (נקבות) ופפילומה של בלוטת המוח כגורמי המוות או ההקרבה. איברי המטרה לשינויים ניאופלסטיים היו הכליות., שלפוחית השתן, השופכה, בלוטות המוח והקטגורל, המעי הדק, בלוטת התריס, בלוטת יותרת הכליה והחלק הלא-בלוטתי של הקיבה. פפילומות / קרצינומות של בלוטות המוח והקליטור נצפו במינונים מ -30 מ"ג / ק"ג / יום ואילך, המייצגים בערך 0.5 או 0.3 פעמים את החשיפה היומית לאדם ב -400 מ"ג ליום או 800 מ"ג ליום, בהתאמה. יום (בהתבסס על AUC), ופי 0.4 מהחשיפה היומית בילדים ב -340 מ"ג / מ"ר / יום (בהתבסס על AUC). רמת האפקט הנצפה (NOEL) הייתה 15 מ"ג / ק"ג ליום. אדנומה כלייתית / קרצינומה, פפילומה של שלפוחית השתן. ושופכה, אדנוקרצינומה של המעי הדק, אדנומות של בלוטות הפרוטידים, גידולים שפירים וממאירים של החלק המדולרי של בלוטת האדרנל ופפילומות / קרצינומות של החלק הבלתי-בלוטתי של הקיבה נצפו ב- 60 מ"ג / ק"ג / יום אשר מייצג כ -1.7 או פי 1 מהחשיפה היומית לאדם ב 400 מ"ג ליום או 800 מ"ג ליום, בהתאמה (בהתבסס על AUC)., ופי 1.2 מהחשיפה היומית בילדים ב -340 מ"ג / מ"ר ליום (בהתבסס על AUC). אין השפעה שנצפתה (NOEL) הייתה 30 מ"ג / ק"ג / יום. עבור בני אדם, המנגנון והרלוונטיות של ממצאים אלה במחקר סרטן החולדות טרם הובהרו. נגעים לא ניאופלסטיים שלא זוהו במחקרים פרה-קליניים קודמים כללו את המערכת הלב וכלי הדם, הלבלב, האיברים האנדוקריניים והשיניים. השינויים הבולטים כללו היפרטרופיה לבבית והתרחבות שהובילו לסימנים של אי ספיקת לב אצל כמה בעלי חיים. החומר הפעיל אימטיניב מציג סיכון סביבתי לאורגניזמים של משקעים. תכולת הקפסולה: תאית מיקרו -גבישית קרוספובידון מגנזיום סטיארט סיליקה קולואידית, נטולת מים מעטפת קפסולה: ג'לטין תחמוצת ברזל צהובה (E172) דו תחמוצת טיטניום (E171) דיו: תחמוצת ברזל אדומה (E172) לַכָּה לציטין סויה לא רלוונטי. 2 שנים אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס. יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני לחות. שלפוחית PVC / אלומיניום אריזות של 30 כמוסות. יש להיפטר מתרופות שאינן בשימוש ופסולת המופקת מתרופה זו בהתאם לתקנות המקומיות. Novartis Europharm Limited כביש ווימבלהרסט חורשם ווסט סאסקס, RH12 5AB בְּרִיטַנִיָה האיחוד האירופי/1/01/198/001 035372010 תאריך האישור הראשון: 07 בנובמבר 2001 תאריך החידוש האחרון: 07 בנובמבר 2006 יולי 2014
מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי Glivec
תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Glivec
תפוגה ושמירה
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי. 01.0 שם התרופה
02.0 הרכב איכותי וכמותי
03.0 טופס פרמצבטי
04.0 מידע קליני
04.1 אינדיקציות טיפוליות
04.2 מינון ושיטת הניהול
HES / CEL (מינון התחלתי של 100 מ"ג) ANC 1. החזק Glivec עד ANC ≥ 1.5 x 109 / L וטסיות ≥ 75 x 109 / L. 2. המשך הטיפול ב- Glivec במינון הקודם (למשל לפני תגובה שלילית חמורה). שלב כרוני CML, MDS / MPD ו- GIST (מינון התחלתי 400 מ"ג) HES / CEL (מינון 400 מ"ג) ANC 1. החזק Glivec עד ANC ≥1.5 x 109 / L וטסיות ≥75 x 109 / L. 2. המשך הטיפול ב- Glivec במינון הקודם (למשל לפני תגובה שלילית חמורה). 3. במקרה של התרחשות חוזרת של ה- ANC CML שלב כרוני ילדים (מנה 340 מ"ג / מ"ר) ANC 1. החזק Glivec עד ANC ≥1.5 x 109 / L וטסיות ≥75 x 109 / L. 2. המשך הטיפול ב- Glivec במינון הקודם (למשל לפני תגובה שלילית חמורה). 3. במקרה של חזרה NCA 2. שלב מואץ CML ומשבר פיצוץ ו- Ph + ALL (מינון התחלתי 600 מ"ג) aANC 1. בדוק אם ציטופניה קשורה ללוקמיה (שאיפת מח או ביופסיה). 2. אם ציטופניה אינה קשורה ללוקמיה יש להפחית את המינון של Glivec ל -400 מ"ג. 3. אם הציטופניה נמשכת 2 שבועות יש להפחית עוד יותר ל 300 מ"ג. 4. אם הציטופניה נמשכת 4 שבועות ועדיין אינה קשורה ללוקמיה, יש להפסיק את השימוש ב- Glivec עד ל- ANC ≥1 x 109 / L וטסיות ≥20 x 109 / L, ואז להמשיך את הטיפול ב -300 מ"ג. CML שלב מואץ ומשבר פיצוץ (מינון התחלתי של 340 מ"ג / מ"ר) aANC 1. בדוק אם ציטופניה קשורה ללוקמיה (שאיפת מח עצם או ביופסיה). 2. אם ציטופניה אינה קשורה ללוקמיה יש להפחית את מינון Glivec ל -260 מ"ג / מ"ר. 3. אם הציטופניה נמשכת 2 שבועות, יש להפחית עוד יותר ל 200 מ"ג / מ"ר. 4. אם הציטופניה נמשכת 4 שבועות ועדיין אינה קשורה ללוקמיה, יש להפסיק את השימוש ב- Glivec עד ל- ANC ≥1 x 109 / L וטסיות ≥20 x 109 / L, ואז להמשיך את הטיפול ב 200 מ"ג / מ"ר. DFSP (מנה 800 מ"ג) ANC 1. החזק Glivec עד ANC ≥1.5 x 109 / L וטסיות ≥75 x 109 / L. 2. המשך הטיפול ב- Glivec ב 600 מ"ג. 3. במקרה של התרחשות חוזרת של ה- ANC ANC = ספירת נויטרופילים מוחלטת
כאב מתרחש לאחר טיפול של חודש אחד לפחות תפקוד לקוי של הכבד ניתוח תפקודי הכבד מָתוּן סה"כ בילירובין: 1.5 ULN AST:> ULN (יכול להיות רגיל או ULN) לְמַתֵן סה"כ בילירובין:> 1.5-3.0 ULN AST: כל רְצִינִי סה"כ בילירובין:> 3-10 ULN
AST: כל
04.3 התוויות נגד
04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש
04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות
04.6 הריון והנקה
04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות
04.8 תופעות לא רצויות
זיהומים ונגעים נָדִיר: הרפס זוסטר, הרפס סימפלקס, דלקת אף, דלקת ריאות 1, סינוסיטיס, צלוליטיס, דלקת בדרכי הנשימה העליונות, שפעת, דלקת בדרכי השתן, דלקת קיבה, אלח דם נָדִיר: זיהום פטרייתי ניאופלזמות שפירות, ממאירות ולא מוגדרות (כולל ציסטות ופוליפים) נָדִיר: תסמונת תמונת גידול הפרעות במערכת הדם והלימפה מאד שכיח: נויטרופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה מְשׁוּתָף: פנסיטופניה, נויטרופניה חום נָדִיר: טרומבוציטמיה, לימפופניה, דיכאון מוח עצם, אאוזינופיליה, לימפדנופתיה נָדִיר: אנמיה המוליטית מטבוליזם והפרעות תזונה מְשׁוּתָף: אנורקסיה נָדִיר: היפוקלמיה, תיאבון מוגבר, היפופוספטמיה, ירידה בתיאבון, התייבשות, צנית, היפרוריצמיה, היפרקלצמיה, היפרגליקמיה, היפונתרמיה נָדִיר: היפרקלמיה, היפומגנזיה הפרעות פסיכיאטריות מְשׁוּתָף: נדודי שינה נָדִיר: דיכאון, ירידה בחשק המיני, חרדה נָדִיר: מצב מבלבל הפרעות במערכת העצבים מאד שכיח: כאב ראש 2 מְשׁוּתָף: סחרחורת, paresthesia, הפרעות בטעם, hypoesthesia נָדִיר: מיגרנה, קהות, סינקופה, נוירופתיה היקפית, פגיעה בזיכרון, סיאטיקה, תסמונת רגליים חסרות מנוחה, רעד, דימום מוחי נָדִיר: לחץ תוך גולגולתי מוגבר, עוויתות, דלקת עצבית אופטית הפרעות בעיניים מְשׁוּתָף: בצקת בעפעפיים, עלייה ברקמות, דימום בלחמית, דלקת הלחמית, עיניים יבשות, ראייה מטושטשת נָדִיר: גירוי בעיניים, כאבי עיניים, בצקת מסלולית, דימומים ברקמה, דימום ברשתית, דלקת בפה, בצקת מקולרית נָדִיר: קטרקט, גלאוקומה, פפילדמה הפרעות אוזניים ומבוך נָדִיר: ורטיגו, טינטון, אובדן שמיעה פתולוגיות לב נָדִיר: דפיקות לב, טכיקרדיה, אי ספיקת לב 3, בצקת ריאות נָדִיר: הפרעות קצב, פרפור פרוזדורים, דום לב, אוטם בשריר הלב, אנגינה פקטוריס, נפיחות קרום הלב הפרעות בכלי הדם 4 מְשׁוּתָף: הסמקה, דימום נָדִיר: יתר לחץ דם, המטומה, המטומה תת -טבעית, קירור הגפיים, תת לחץ דם, תופעת ריינו הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal מְשׁוּתָף: קוצר נשימה, אפיסטקסיס, שיעול נָדִיר: התפלה פלורלית 5, כאבי גרון, דלקת הלוע נָדִיר: כאבים פלוריטים, פיברוזיס ריאתי, יתר לחץ דם ריאתי, דימום ריאתי הפרעות במערכת העיכול מאד שכיח: בחילות, שלשולים, הקאות, הפרעות בעיכול, כאבי בטן 6 מְשׁוּתָף: גזים, מתיחות בטן, ריפלוקס גסטרו -וושט, עצירות, יובש בפה, דלקת קיבה נָדִיר: דלקת סטומטיטיס, כיבים בפה, דימום במערכת העיכול נָדִיר: קוליטיס, איליוס, מחלות מעי דלקתיות הפרעות בכבד מְשׁוּתָף: אנזימי כבד מוגברים נָדִיר: היפרבילרובינמיה, הפטיטיס, צהבת נָדִיר: כשל בכבד 8, נמק בכבד הפרעות עור ורקמות תת עוריות מאד שכיח: בצקת periorbital, דרמטיטיס / אקזמה / פריחה מְשׁוּתָף: גירוד, בצקת בפנים, עור יבש, אריתמה, התקרחות, הזעות לילה, תגובות רגישות. נָדִיר: פריחה פוסטולרית, חבורות, הזעה מוגברת, כוורות, אכמימוזיס, נטייה מוגברת לחבורות, היפוטריכוזיס, היפפיגמנטציה בעור, דרמטיטיס פילינג, אוניצ'וקלאזיס, פוליקוליטיס, פטכיה, פסוריאזיס, פורפורה, היפרפיגמנטציה בעור, התפרצויות בולוס. נָדִיר: דרמטוזה נויטרופילית חריפה (חום חום), תספורת של ציפורניים, בצקת angioneurotic, פריחה שלפוחית, אריתמה multiforme, דלקת כלי דם leukocytoclastic, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, pustulosis exanthematous exanthematous חריפה (AGEP) הפרעות שריר ושלד וחיבור מאד שכיח: התכווצויות והתכווצויות שרירים, כאבי שרירים ושלד כולל מיאלגיה, ארתרלגיה, כאבי עצמות 9 מְשׁוּתָף: נפיחות משותפת נָדִיר: נוקשות מפרקים ושרירים נָדִיר: חולשת שרירים, דלקת פרקים, רבדומיוליזה / מיופתיה הפרעות בכליות ובשתן נָדִיר: כאבי כליות, המטוריה, אי ספיקת כליות חריפה, פולקיוריה מחלות של מערכת הרבייה והשד נָדִיר: גינקומסטיה, זיקפה, זיקפה, מחזור לא סדיר, תפקוד מיני, כאבי פטמות, הגדלת חזה, בצקת ברזל. נָדִיר: ציסטה שחלתית מדממת / ציסטה שחלתית מדממת הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול מאד שכיח: אגירת מים ובצקת, עייפות מְשׁוּתָף: חולשה, חום, אנאסארקה, צמרמורות, רעד נָדִיר: כאבים בחזה, חולשה בדיקות אבחון מאד שכיח: עלייה במשקל מְשׁוּתָף: ירידה במשקל נָדִיר: עלה קריאטינין בדם, עלה קריאטין פוספוקינאז בדם, עלה דהידרוגנאז לקטט בדם, עלה פוספטאז בסיסי בדם
נָדִיר: הגברת עמילאז בדם ניאופלזמות שפירות, ממאירות ולא מוגדרות (כולל ציסטות ופוליפים) לא ידוע: דימום בגידול / נמק הגידול הפרעות במערכת החיסון לא ידוע: הלם אנפילקטי הפרעות במערכת העצבים לא ידוע: בצקת מוחית הפרעות בעיניים לא ידוע: דימום בזגוגית פתולוגיות לב לא ידוע: דלקת קרום הלב, טמפונדה לבבית פתולוגיות כלי דם לא ידוע: פקקת / תסחיף הפרעות נשימה, בית חזה ו mediastinal לא ידוע: אי ספיקת נשימה חריפה 1, מחלת ריאות ביניים הפרעות במערכת העיכול לא ידוע: אילוס / חסימת מעיים, ניקוב במערכת העיכול, דיברטיקוליטיס הפרעות עור ורקמות תת עוריות לא ידוע: תסמונת erythrodysaesthesia Palmar-plantar לא ידוע: קרטוזיס ליכנואידי, ליצ'ן פלנוס לא ידוע: נקרוליזה אפידרמיס רעילה לא ידוע: תגובה של תרופות עור עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (DRESS) הפרעות שריר ושלד וחיבור לא ידוע: נמק אווסקולרי / נמק ירך
לא ידוע: עיכוב גדילה אצל ילדים
04.9 מנת יתר
05.0 נכסים פרמקולוגיים
05.1 תכונות פרמקודינמיות
(אחוזי התגובה הטובים ביותר) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 תגובה המטולוגית REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] תגובה ציטוגנטית תגובה עיקרית n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] CyR מלא (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* CyR חלקי n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) תגובה מולקולרית ** תגובה גדולה לאחר 12 חודשים (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% תגובה גדולה לאחר 24 חודשים (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
תגובה גדולה לאחר 84 חודשים (%) 102/116=87,9% 3/4=75% מחקר 0110 נתונים של 37 חודשים שלב כרוני, כישלון IFN (n = 532) למד נתוני 0109 לאחר 40.5 חודשים שלב מואץ (n = 235) מחקר 0102 נתוני 38 חודשים משבר פיצוץ מיאלואידי (n = 260) % מהחולים (95% CI) תגובה המטולוגית 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) תגובה המטולוגית מלאה (REC) 95% 42% 8% אין עדות ללוקמיה (NEL) לא רלוונטי 12% 5% חזור לשלב הכרוני (RFC) לא רלוונטי 17% 18% תגובה ציטוגנטית מרכזית 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) לְהַשְׁלִים 53% 20% 7% (אישר 3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] חלקי 12% 7% 8% 1 קריטריונים לתגובה המטולוגית (יש לאשר את כל התגובות לאחר ≥4 שבועות): REC Studio 0110 [WBC NEL אותם קריטריונים כמו REC אך ANC ≥1 x 109 / L וטסיות ≥20 x 109 / L (0102 ו- 0109 בלבד) RFC הטחול והכבד (רק עבור 0102 ו- 0109). MO = מח עצם, SP = דם היקפי 2 קריטריונים של תגובה ציטוגנטית: תגובה רלוונטית משלבת תגובות מלאות וחלקיות כאחד: שלמות (0% P Ph + מטאפאסות), חלקיות (1-35%).
3 תגובה ציטוגנטית מלאה שאושרה על ידי בדיקה ציטוגנטית של מח עצם שנערכה מדי חודש לפחות לאחר סקר מוח העצם הראשוני. למד ADE10 טיפול מקדים DEX 10 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-5; CP 200 mg / m2 iv, ימים 3, 4, 5; MTX 12 מ"ג intrathecal, יום 1 הַשׁרָאָה DEX 10 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 6-7, 13-16; מכשיר וידיאו 1 מ"ג IV, ימים 7, 14; IDA 8 מ"ג / מ"ר i.v. (0.5 שעות), ימים 7, 8, 14, 15; CP 500 מ"ג / מ"ר IV (שעה) יום 1; Ara-C 60 מ"ג / מ"ר IV, ימים 22-25, 29-32 איחוד I, III, V MTX 500 מ"ג / מ"ר (24 שעות), ימים 1, 15; 6 מגה פיקסל 25 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-20 איחוד II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (שעה אחת), ימים 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (שעה אחת), ימים 1-5 למד AAU02 אינדוקציה (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 מ"ג / מ"ר IV, ימים 1-3, 15-16; המינון הכולל של מכשיר הווידיאו 2 מ"ג iv, ימים 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 iv, ימים 1, 8; פרדניזון 60 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-7, 15-21; IDA 9 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-28; MTX 15 מ"ג intrathecally, ימים 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 מ"ג intrathecally, ימים 1, 8, 15, 22; מתילפרדניסולון 40 מ"ג תוך -אנתרולי, ימים 1, 8, 15, 22 איחוד (de novo Ph + ALL) Ara-C 1,000 mg / m2 / 12 h iv (3 שעות), ימים 1-4; Mitoxantrone 10 מ"ג / מ"ר i.v. 3-5 ימים; MTX 15 מ"ג intrathecally, יום 1; מתיל פרדניזולון 40 מ"ג באופן אנתרלי, יום 1 למד ADE04 טיפול מקדים DEX 10 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-5; CP 200 mg / m2 iv, ימים 3-5; MTX 15 מ"ג intrathecal, יום 1 הַשׁרָאָה I DEX 10 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-5; מכשיר וידיאו 2 מ"ג IV, ימים 6, 13, 20; Daunorubicin 45 מ"ג / מ"ר IV, ימים 6-7, 13-14 הַשׁרָאָה II CP 1 g / m2 i.v. (שעה), ימים 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (שעה אחת), ימים 28-31, 35-38, 42-45; 6 מגה פיקסל 60 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 26-46 קונסולידציה DEX 10 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-5; Vindesine 3 מ"ג / מ"ר IV, יום 1; MTX 1.5 גרם / מ"ר i.v. (24 שעות), יום 1; אטופוסיד 250 מ"ג / מ"ר (שעה אחת) ימים 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 שעות, ש 12 שעות), יום 5 למד AJP01 הַשׁרָאָה CP 1.2 גרם / מ"ר i.v. (3 שעות), יום 1; Daunorubicin 60 מ"ג / מ"ר i.v. (שעה אחת), ימים 1-3; וינסקריסטין 1.3 מ"ג / מ"ר IV, ימים 1, 8, 15, 21; פרדניסולון 60 מ"ג / מ"ר ליום דרך הפה קונסולידציה קורס כימותרפי חלופי: כימותרפיה במינון גבוה של MTX 1 גרם / מ"ר (24 שעות), יום 1 ו- Ara-C 2 g / m2 i.v. (ש 12 שעות), ימים 2-3, במשך 4 מחזורים תחזוקה מכשיר וידיאו 1.3 גרם / מ"ר IV, יום 1; פרדניסולון 60 מ"ג / מ"ר דרך הפה, ימים 1-5 למד AUS01 אינדוקציה-קונסולידציה לוח הזמנים למינון Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 iv (3 שעות, ש 12 שעות), ימים 1-3; וינסקריסטין 2 מ"ג iv, ימים 4, 11; Doxorubicin 50 מ"ג / מ"ר (24 שעות), יום 4; DEX 40 מ"ג ליום בימים 1-4 ו-11-14, לסירוגין עם MTX 1 גרם / מ"ר i.v. (24 שעות), יום 1, Ara-C 1 גרם / מ"ר i.v. (2 שעות, 12 שעות), ימים 2-3 (בסך הכל 8 מחזורים) תחזוקה מכשיר צילום 2 מ"ג i.v. פעם בחודש במשך 13 חודשים; פרדניסולון 200 מ"ג דרך הפה, 5 ימים בחודש במשך 13 חודשים כל משטרי הטיפול כוללים מתן סטרואידים למניעת מערכת העצבים המרכזית.
Ara-C: ציטראבין; CP: ציקלופוספמיד; DEX: דקסמתזון; MTX: מתוטרקסט; 6 מגה-פיקסל: 6-מרקפטופורין; VM & SUP2; 6: teniposide; מכשיר וידיאו: vincristina; IDA: idarubicin; iv: תוך ורידי בלוק איחוד 1 (3 שבועות) VP-16 (100 mg / m2 / day, IV): ימים 1-5 איפוספמיד (1.8 גרם / מ"ר ליום, IV): ימים 1-5 MESNA (360 מ"ג / מ"ר / מנה q3h, x 8 מנות ליום, IV): ימים 1-5 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 6-15 או עד ANC> 1500 פוסט נאדיר Methotrexate IT (מותאם לגיל): ביום הראשון טיפול IT משולש (מותאם גיל): יום 8, 15 בלוק איחוד 2 (3 שבועות) מתוטרקסט (5 גרם / מ"ר למשך 24 שעות, IV): יום 1 Leucovorin (75 מ"ג / מ"ר לאחר 36 שעות, IV; 15 מ"ג / מ"ר IV או PO q6h x 6 מנות) iii: ימים 2 ו -3 טיפול IT משולש (מותאם גיל): יום 1 ARA-C (3 גרם / מ"ר / מנה q 12 שעות x 4, IV): ימים 2 ו -3 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 4-13 או עד ANC> 1500 פוסט נאדיר בלוק 1 של חידוש מחדש (3 שבועות) מכשיר צילום (1.5 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 1, 8 ו -15 DAUN (45 מ"ג / מ"ר ליום בולוס, IV): ימים 1 ו -2 CPM (250 מ"ג / מ"ר / מנה q12h x 4 מנות, IV): ימים 3 ו -4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): יום 4 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 5-14 או עד ANC> 1500 לאחר הנאדיר טיפול IT משולש (מותאם גיל): ימים 1 ו -15 DEX (6 mg / m2 / day, PO): ימים 1-7 ו- 15-21 בלוק 1 של התעצמות (9 שבועות) מתוטרקסט (5 גרם / מ"ר למשך 24 שעות, IV): ימים 1 ו -15 Leucovorin (75 מ"ג / מ"ר לאחר 36 שעות, IV, 15 מ"ג / מ"ר IV או PO q6h x 6 מנות) iii: ימים 2, 3, 16 ו -17 טיפול IT משולש (מותאם גיל): ימים 1 ו -22 VP-16 (100 מ"ג / מ"ר / יום, IV): ימים 22-26 עלות לאלף הופעות (300 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 22-26 MESNA (150 מ"ג / מ"ר / יום, IV): ימים 22-26 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 27-36 או עד ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): ימים 43, 44 L-ASP (6000 יחידות / מ"ר, IM): יום 44 בלוק 2 של חידוש מחדש (3 שבועות) מכשיר צילום (1.5 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 1, 8 ו -15 DAUN (45 מ"ג / מ"ר ליום בולוס, IV): ימים 1 ו -2 CPM (250 מ"ג / מ"ר / מנה q12h x 4 מנות, iv): ימים 3 ו -4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): יום 4 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 5-14 או עד ANC> 1500 לאחר הנאדיר טיפול IT משולש (מותאם גיל): ימים 1 ו -15 DEX (6 mg / m2 / day, PO): ימים 1-7 ו- 15-21 בלוק 2 של התעצמות (9 שבועות) מתוטרקסט (5 גרם / מ"ר למשך 24 שעות, IV): ימים 1 ו -15 Leucovorin (75 מ"ג / מ"ר לאחר 36 שעות, IV, 15 מ"ג / מ"ר IV או PO q6h x 6 מנות) iii: ימים 2, 3, 16 ו -17 טיפול IT משולש (מותאם גיל): ימים 1 ו -22 VP-16 (100 מ"ג / מ"ר / יום, IV): ימים 22-26 עלות לאלף הופעות (300 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 22-26 MESNA (150 מ"ג / מ"ר / יום, IV): ימים 22-26 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 27-36 או עד ANC> 1500 post nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): ימים 43, 44 L-ASP (6000 יחידות / מ"ר, IM): יום 44 תחזוקה (8 מחזורים) מחזורים 1-4 MTX (5 גרם / מ"ר למשך 24 שעות, IV): יום 1 Leucovorin (75 מ"ג / מ"ר לאחר 36 שעות, IV; 15 מ"ג / מ"ר IV או PO q6h x 6 מנות) iii: ימים 2 ו -3 טיפול IT משולש (מותאם גיל): ימים 1, 29 מכשיר צילום (1.5 מ"ג / מ"ר, IV): ימים 1, 29 DEX (6 mg / m2 / day PO): ימים 1-5; 29-33 6 מגה פיקסל (75 מ"ג / מ"ר ליום, PO): ימים 8-28 מתוטרקסט (20 מ"ג / מ"ר / שבוע, PO): ימים 8, 15, 22 VP-16 (100 מ"ג / מ"ר, IV): ימים 29-33 עלות לאלף הופעות (300 מ"ג / מ"ר, IV): ימים 29-33 חודש רביעי ימים 29-33 G-CSF (5 מק"ג / ק"ג, SC): ימים 34-43 תחזוקה (8 מחזורים) מחזור 5 הקרנת גולגולת (בלוק 5 בלבד) 12 Gy בשמונה שברים לכל החולים שהם CNS1 ו- CNS2 באבחון 18 Gy ב -10 שברים עבור כל החולים שהם CNS3 בעת האבחון מכשיר צילום (1.5 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 1, 29 DEX (6 mg / m2 / day, PO): ימים 1-5; 29-33 6 מגה פיקסל (75 מ"ג / מ"ר ליום, PO): ימים 11-56 (מניעת 6 מגה פיקסל במהלך ימים 6-10 של קרינה גולגולת שהחלה ביום הראשון למחזור 5. התחל 6 מגה פיקסל ביום הראשון לאחר השלמת הקרנה גולגולתית.) מתוטרקסט (20 מ"ג / מ"ר / שבוע, PO): ימים 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 תחזוקה (8 מחזורים) מחזורים 6-12 מכשיר צילום (1.5 מ"ג / מ"ר ליום, IV): ימים 1, 29 DEX (6 mg / m2 / day, PO): ימים 1-5; 29-33 6 מגה פיקסל (75 מ"ג / מ"ר ליום, PO): ימים 1-56
מתוטרקסט (20 מ"ג / מ"ר / שבוע, PO): ימים 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 התגובה הטובה ביותר כל המינונים (n = 147) 400 מ"ג (n = 73) 600 מ"ג (n = 74) n (%) תשובה מלאה 1 תגובה חלקית 98 מחלה יציבה 23 התקדמות המחלה 18 לא ניתן להערכה 5
לא ידוע 2 קריטריונים לסיכון סוג סיכון % מהחולים מספר אירועים / לא. של מטופלים יחס סיכון כולל (95% CI) * ערכי RFS (%) 12 חודשים 24 חודשים Glivec vs. תרופת דמה Glivec vs. תרופת דמה Glivec vs. תרופת דמה NIH בַּס 29,5 0/86 מול 2/90 נ.ש. 100 מול 98.7 100 מול 95.5 ביניים 25,7 4/75 מול 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 מול 94.8 97.8 מול 89.5 גובה 44,8 21/140 מול 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 מול 64.0 80.7 מול 46.6 AFIP מאוד נמוך 20,7 0/52 מול 2/63 נ.ש. 100 מול 98.1 100 מול 93.0 בַּס 25,0 2/70 מול 0/69 נ.ש. 100 מול 100 97.8 מול 100 לְמַתֵן 24,6 2/70 מול 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9 מול 90.8 97.9 מול 73.3
גובה 29,7 16/84 מול 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7 מול 56.1 79.9 מול 41.5 RFS % זרוע טיפול 12 חודשים (CI) 36% טיפול בזרוע טיפול (CI) 12 חודשים 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 חודשים 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 חודשים 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 חודשים 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 חודשים 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) הישרדות 36 חודשים 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 חודשים 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 חודשים 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "תכונות פרמקוקינטיות
05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים
06.0 מידע פרמצבטי
06.1 מרכיבים
06.2 חוסר התאמה
06.3 תקופת תוקף
06.4 אמצעי זהירות מיוחדים לאחסון
06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה
06.6 הוראות שימוש וטיפול
מחזיק רשות השיווק 07.0
08.0 מספר אישור השיווק
09.0 תאריך האישור הראשון או חידוש האישור
10.0 תאריך עיון הטקסט
11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הקרינה הפנימי
12.0 לתרופות רדיו, הוראות מפורטות נוספות בנושא הכנה זמנית ובקרת איכות.