TECFIDERA - עלון לאריזה - עלונים

none / עלונים / 2021

Tecfidera - עלון לאריזה

אינדיקציות התוויות אמצעי זהירות לשימוש אינטראקציות אזהרות מינון ושיטת שימוש מנת יתר השפעות לא רצויות חיי מדף

רכיבים פעילים: Dimethyl fumarate (dimethylis fumaras)

Tecfidera 120 מ"ג קפסולות קשות עמידות לקיבה
Tecfidera 240 מ"ג קפסולות קשות עמידות למערכת העיכול

מדוע משתמשים ב- Tecfidera? לשם מה זה?

מה זה Tecfidera

Tecfidera היא תרופה המכילה את החומר הפעיל דימתיל פומאט.

מה זה Tecfidera

Tecfidera משמש לטיפול בטרשת נפוצה חוזרת ונשנית.

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה כרונית הפוגעת במערכת העצבים המרכזית (CNS), כולל המוח וחוט השדרה. טרשת נפוצה חוזרת ונשנית מתאפיינת בהתקפות חוזרות ונשנות של סימפטומים המשפיעים על מערכת העצבים. התסמינים משתנים ממטופל למטופל, אך בדרך כלל כוללים קשיי הליכה, תחושת חוסר איזון וקושי בראייה. תסמינים אלה עשויים להיעלם לחלוטין כאשר ההישנות נפתרת, אך ייתכנו בעיות מסוימות.

כיצד עובדת טקפידרה

נראה כי Tecfidera פועל על ידי מניעת מערכת ההגנה של הגוף לפגוע במוח ובחוט השדרה. זה יכול גם לסייע בעיכוב החמרה עתידית של טרשת נפוצה.

התוויות נגד כאשר אין להשתמש ב- Tecfidera

אין ליטול את טקפידרה:

אם אתה אלרגי לדימתיל פומאראט או לכל אחד ממרכיבי התרופה האחרים

אמצעי זהירות לשימוש מה שאתה צריך לדעת לפני נטילת Tecfidera

Tecfidera יכולה להשפיע על מספר תאי הדם הלבנים בדם, בכליות ובכבד. לפני שתתחיל לקחת Tecfidera, הרופא שלך יבצע בדיקת דם שתספור את מספר תאי הדם הלבנים שלך ויבדוק שהכליות והכבד שלך תקינות. הרופא יבצע בדיקות מעת לעת במהלך הטיפול. אם ספירת תאי הדם הלבנים שלך יורדת במהלך הטיפול, הרופא שלך עשוי לשקול להפסיק את הטיפול.

שוחח עם הרופא שלך לפני נטילת Tecfidera אם יש לך:

מחלת כליות חמורה
מחלת כבד קשה
מחלות קיבה או מעיים
"זיהום חמור (כגון דלקת ריאות)

ילדים ומתבגרים

אין להשתמש ב- Tecfidera לילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18. הבטיחות והיעילות של Tecfidera אינם ידועים בקבוצת גיל זו.

אינטראקציות אילו תרופות או מזונות עשויים לשנות את ההשפעה של Tecfidera

ספר לרופא או לרוקח אם אתה נוטל, נטלת לאחרונה או עשוי לקחת תרופות אחרות, במיוחד:

תרופות המכילות אסטרים חומצה fumaric (fumarates) המשמשים לטיפול בפסוריאזיס.
תרופות המשפיעות על המערכת החיסונית של הגוף, כולל תרופות אחרות המשמשות לטיפול בטרשת נפוצה, כגון fingolimod, natalizumab או mitoxantrone, או כמה טיפולים נפוצים לסרטן.
תרופות המשפיעות על הכליות, כולל כמה אנטיביוטיקה (המשמשת לטיפול בזיהומים), משתנים, סוגים מסוימים של משככי כאבים (כגון איבופרופן ותרופות נוגדות דלקת אחרות דומות ותרופות שנקנו ללא מרשם מרופא) ותרופות המכילות ליתיום. .
חיסונים הניתנים בעת נטילת Tecfidera עשויים להיות פחות יעילים מהרגיל. נטילת Tecfidera עם סוגים מסוימים של חיסונים (חיסונים חיים) עלולה לגרום לך להידבק ולכן יש להימנע מכך.

Tecfidera עם אוכל, שתייה ואלכוהול

יש להימנע מצריכת משקאות אלכוהוליים גבוהים (יותר מ -30% אלכוהול בנפח, למשל ליקרים) העולה על כמות קטנה (יותר מ -50 מ"ל) תוך "שעה אחת לאחר נטילת Tecfidera, מכיוון ש"אלכוהול יכול לקיים אינטראקציה עם תרופה זו. זה עלול לגרום לדלקת בקיבה (גסטריטיס), במיוחד אצל אנשים שכבר נוטים לדלקת קיבה.

אזהרות חשוב לדעת כי:

הריון והנקה

אם את בהריון, חושבת שאת בהריון או מתכננת ללדת, פנה לייעוץ מהרופא או הרוקח לפני נטילת התרופה.

הֵרָיוֹן

אין להשתמש ב- Tecfidera אם הינך בהריון, אלא אם דיברת על כך עם הרופא שלך

זמן האכלה

לא ידוע אם המרכיבים ב- Tecfidera עוברים לחלב אם. אסור להשתמש ב- Tecfidera במהלך ההנקה הרופא שלך יעזור לך להחליט אם להפסיק להניק או לטפל ב- Tecfidera. זה שוקל את היתרון בהנקה לתינוק שלך לעומת התועלת בטיפול עבורה.

נהיגה ושימוש במכונות

ההשפעה של Tecfidera על היכולת לנהוג או להשתמש במכונות אינה ידועה. הרופא שלך יגיד לך אם המחלה שלך מאפשרת לך לנהוג ולהשתמש במכונות בבטחה.

מינון, אופן וזמן הניהול אופן השימוש ב- Tecfidera: מינון

קח תמיד את התרופה בדיוק כפי שהרופא שלך אמר לך. אם יש לך ספק, פנה לרופא או לרוקח.

מנה ראשונית

120 מ"ג פעמיים ביום.

קח את המינון ההתחלתי הזה במשך 7 הימים הראשונים ולאחר מכן קח את המינון הרגיל

מינון קבוע

240 מ"ג פעמיים ביום.

בלע כל כמוסה בשלמותה, עם מעט מים. אין לפצל, לרסק, להמיס, למצוץ או ללעוס את הקפסולה מכיוון שזה עלול להגביר כמה תופעות לא רצויות.

קח Tecfidera עם אוכל - זה עשוי לעזור להפחית כמה תופעות לוואי שכיחות יותר (המפורטות בסעיף 4).

מנת יתר מה לעשות אם נטלת יותר מדי טקפידרה

אם אתה לוקח יותר Tecfidera ממה שאתה צריך

אם נטלת יותר מדי כמוסות, פנה לרופא מיד.

אם שכחת לקחת את טקפידרה

אם שכחת או פספסת מנה, אל תיקח מנה כפולה כדי לפצות על מנה שנשכחה.

אתה יכול לקחת את המנה החמיצה אם אתה עוזב לפחות 4 שעות בין המינונים. אחרת המתן עד למינון המתוכנן הבא.

אם יש לך שאלות נוספות בנוגע לשימוש בתרופה זו, פנה לרופא או לרוקח.

תופעות לוואי מהן תופעות הלוואי של Tecfidera

כמו כל התרופות, תרופה זו עלולה לגרום לתופעות לוואי, אם כי לא כולם מקבלים אותן.

תופעות לוואי חמורות

רמות לימפוציטים נמוכות מאוד - מספר הלימפוציטים (סוג של כדוריות דם לבנות) עשוי לרדת לאורך זמן. שמירה על רמות נמוכות של כדוריות דם לבנות לאורך תקופה ארוכה יכולה להגביר את הסיכון לזיהומים, כולל הסיכון לזיהום מוח נדיר הנקרא לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית פרוגרסיבית (PML). סימפטומים של PML יכולים להיות דומים לאלה של הישנות טרשת נפוצה. התסמינים עשויים לכלול התחלה או החמרה של חולשה בצד אחד של הגוף (המפרזיס); תיאום לקוי; שינויים בראייה, בחשיבה או בזיכרון; או בלבול או שינויים באישיות הנמשכים יותר מכמה ימים.

אם אתה נתקל באחד מהתסמינים הללו, התקשר לרופא מיד.

תגובות אלרגיות - אלה אינן שכיחות ועשויות לפגוע בעד אחד מכל 100 אנשים

אדמומיות בפנים או בגוף (שטיפה) היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (עלולה לפגוע ביותר מ -1 מכל 10 אנשים) .עם זאת, אם יש לך אדמומיות ויש לך אחד מהסימנים הבאים:

נפיחות בפנים, בשפתיים, בפה או בלשון
צפצופים, קשיי נשימה או קוצר נשימה

הפסק לקחת את טקפידרה והתקשר מיד לרופא.

תופעות לוואי שכיחות מאוד

אלה עשויים להשפיע על יותר מ -1 מתוך 10 אנשים:

אדמומיות בפנים או בגוף, תחושת חום, חום, צריבה או גירוד (שטיפה)
צואה רופפת (שלשולים)
תחושת הקאה קרובה (בחילה)
כאבי בטן או התכווצויות בבטן

נטילת התרופה באוכל יכולה לסייע בהפחתת תופעות הלוואי שהוזכרו לעיל.

נוכחותם של חומרים הנקראים קטונים, המיוצרים באופן טבעי על ידי הגוף, מתגלים בדרך כלל מאוד בבדיקות שתן בעת נטילת Tecfidera.

שוחח עם הרופא שלך למידע כיצד לנהל תופעות לוואי אלו. הרופא שלך יכול להפחית את המינון. אין להפחית את המינון אלא אם כן הרופא שלך אומר לך.

תופעות לוואי שכיחות

אלה עשויים להשפיע על עד 1 מתוך 10 אנשים:

דלקת רירית המעי (גסטרואנטריטיס)
הוא התכופף
בעיות עיכול (הפרעות בעיכול)
דלקת של רירית הקיבה (גסטריטיס)
מחלות במערכת העיכול
תחושת בעירה
גלי חום, תחושת חמימות
עור מגרד (מגרד)
פריחה
כתמים ורודים או אדומים על העור (אריתמה)

תופעות לוואי שכיחות, שעלולות להופיע בבדיקות דם או שתן

רמה נמוכה של תאי דם לבנים (לימפוציטופניה, לוקופניה) בדם. ההפחתה במספר כדוריות הדם הלבנות עשויה להצביע על כך שהגוף שלך פחות מסוגל להילחם ב"זיהום. אם יש לך "זיהום חמור (כגון דלקת ריאות), פנה לרופא מיד.
חלבון (אלבומין) בשתן
רמות מוגברות של אנזימי כבד (אלאנין אמינוטרנספראז, ALT ואמינוטרנספראז אספרטט, AST) בדם

דיווח על תופעות לוואי

אם אתה נתקל בתופעות לוואי כלשהן, שוחח עם הרופא או הרוקח. זה כולל כל תופעות לוואי אפשריות שאינן מופיעות בעלון זה. תוכל גם לדווח על תופעות לוואי ישירות באמצעות מערכת הדיווח הלאומית הרשומה בנספח V. על ידי דיווח על תופעות לוואי תוכל לסייע לספק מידע נוסף אודות בטיחותה של תרופה זו.

תפוגה ושמירה

שמור את התרופה הרחק מעיני ילדים.

אין להשתמש בתרופה זו לאחר תאריך התפוגה המופיע על הקרטון לאחר "EXP". תאריך התפוגה מתייחס ליום האחרון של אותו חודש.

אין לאחסן מעל 30 מעלות צלזיוס.

יש לאחסן באריזה המקורית כדי להגן על התרופה מפני אור.

אין לזרוק תרופות דרך שפכים או פסולת ביתית. שאל את הרוקח כיצד עליך לזרוק תרופות שאינך משתמש בהן יותר. הדבר יעזור להגן על הסביבה.

מה מכיל Tecfidera

המרכיב הפעיל הוא דימתיל פומאראט. Tecfidera 120 מ"ג: כל כמוסה מכילה 120 מ"ג דימתיל פומאט.

Tecfidera 240 מ"ג: כל כמוסה מכילה 240 מ"ג דימתיל פומאט.

המרכיבים הנוספים הם תאית מיקרו-גבישית, נתרן קרוסקרמלוז, טלק, סיליקה נטולת מים קולוידאליים, מגנזיט סטרט, טריאתיל ציטראט, חומצה מתאקרילית-מתיל מתאקרילט (1: 1), חומצה מתאקרילית-אתיל אקרילט (1: 1) פיזור 30%, סימטיקון , נתרן לוריל סולפט, פוליסורבט 80, ג'לטין, טיטניום דו חמצני (E171), FCF כחול מבריק (E133), תחמוצת ברזל צהובה (E172), קליפות, אשלגן הידרוקסיד ותחמוצת ברזל שחורה (E172).

תיאור איך נראית Tecfidera ותכולת החבילה

Tecfidera 120 מ"ג קפסולות קשות עמידות לקיבה הן ירוקות ולבנות ומוטבעות ב- 'BG-12 120 mg' וזמינות באריזות המכילות 14 כמוסות.

Tecfidera 240 מ"ג קפסולות עמידות למערכת העיכול ירוקות ומוטבעות ב- 'BG-12 240 מ"ג' וזמינות באריזות המכילות 56 או 168 כמוסות.

לא כל גודל האריזה עשוי להיות משווק.

עלון המקור: AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). תוכן שפורסם בינואר 2016. ייתכן שהמידע הנוכחי אינו מעודכן.
כדי לקבל גישה לגרסה העדכנית ביותר, מומלץ לגשת לאתר AIFA (סוכנות התרופות האיטלקית). כתב ויתור ומידע שימושי.

מידע נוסף על Tecfidera ניתן למצוא בכרטיסייה "סיכום המאפיינים". 01.0 שם התרופה 02.0 הרכב איכותי וכמותי 03.0 טופס תרופות 04.0 פרטים קליניים 04.1 אינדיקציות טיפוליות 04.2 מינון ואופן מתן 04.3 התוויות נגד 04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש 04.5 אינטראקציות עם תרופות אחרות ואפשרויות אחרות הנקה 04.7 השפעות על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות 04.8 תופעות לא רצויות 04.9 מינון יתר0.0.0 תכונות פרמקולוגיות0.5.1 תכונות פרמקודינמיות0.5.2 תכונות פרמקוקינטיות0.5.3 נתונים פרקניים 06.0 פרטים פרמקוטיים 06.1 תוספים 06.2 תנאים מיוחדים אחסון 06.5 אופי האריזה המיידית ותכולת האריזה 06.6 הוראות שימוש וטיפול 07.0 מחזיק כל האישור "הצבה על השוק 08.0 מספר הרשאה" הצבת שוק 09.0 תאריך יחסי ציבור אישור אישור או חידוש ההרשאה 10.0 תאריך עדכון הטקסט 11.0 לתרופות רדיו, נתונים מלאים על מינון הפניה פנימי 12.0 לתרופות רפואיות, הוראות ייעודיות וקבועות על קביעות

01.0 שם התרופה

TECFIDERA 120 - 240 MG קפסולות גסטרו -עמידות קשות.

02.0 הרכב איכותי וכמותי

כמוסת Tecfidera 120 מ"ג

כל כמוסה מכילה 120 מ"ג דימתיל פומאראט.

כמוסה של Tecfidera 240 מ"ג

כל כמוסה מכילה 240 מ"ג דימתיל פומאראט

לרשימת החומרים המלאים, ראה סעיף 6.1.

03.0 טופס פרמצבטי

קפסולה עמידה למערכת העיכול

כמוסת Tecfidera 120 מ"ג

כמוסה קשיחה עמידה לקיבה ירוק ולבן, מוטבעת עם "BG-12 120 מ"ג".

כמוסה של Tecfidera 240 מ"ג

כמוסה ירוקה, קשה, עמידה למערכת העיכול, מוטבעת עם "BG-12 240 מ"ג"

04.0 מידע קליני

04.1 אינדיקציות טיפוליות

Tecfidera מיועדת לטיפול בחולים מבוגרים עם טרשת נפוצה חוזרת ונשנית (ראה סעיף 5.1 למידע חשוב על האוכלוסיות שעבורן הוכחה יעילות).

04.2 מינון ושיטת הניהול

יש להתחיל את הטיפול בהשגחת רופא המנוסה בטיפול במחלה.

מִנוּן

המינון ההתחלתי הוא 120 מ"ג פעמיים ביום. לאחר 7 ימים, המינון מוגדל למינון המומלץ של 240 מ"ג פעמיים ביום.

הפחתת מינון זמנית ל -120 מ"ג פעמיים ביום עשויה להפחית את הופעת ההדחה ותגובות הלוואי במערכת העיכול. תוך חודש, יש לחדש את המינון המומלץ של 240 מ"ג פעמיים ביום.

יש ליטול את טקפידרה עם האוכל (ראה סעיף 5.2). נטילת Tecfidera עם מזון עשויה לשפר את הסבילות בקרב אותם חולים שעלולים להיות מועדים לאדמומיות או לתגובות שליליות במערכת העיכול (ראה סעיפים 4.4, 4.5 ו -4.8).

אזרחים ותיקים

מחקרים קליניים של Tecfidera כללו מספר מצומצם של חולים בני 55 ומעלה ולא כללו מספר מספיק של חולים בני 65 ומעלה כדי לקבוע אם הם מגיבים בצורה שונה מאשר חולים צעירים יותר (ראה סעיף 5.2). בהתבסס על מנגנון הפעולה של החומר הפעיל אין סיבה תיאורטית מדוע יש צורך בהתאמת מינון אצל קשישים.

ליקוי כלייתי וכבד

Tecfidera לא נחקרה בחולים עם ליקוי בכליות או בכבד. בהתבסס על מחקרים פרמקולוגיים קליניים, אין צורך בהתאמת מינון (ראה סעיף 5.2). יש לנקוט משנה זהירות בטיפול בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או ליקוי בכבד (ראה סעיף 4.4).

אוכלוסיית ילדים

הבטיחות והיעילות של Tecfidera בילדים ובני נוער בגילאי 10 עד 18 עדיין לא נקבעו. אין נתונים זמינים. אין שימוש רלוונטי ב- Tecfidera בילדים מתחת לגיל 10 עבור "אינדיקציה חוזרת ונשנית של טרשת נפוצה.

שיטת ניהול

לשימוש בעל פה.

אין לרסק את הקפסולה או את תוכנה, לחלק, להמיס, למצוץ או ללעוס אותה, שכן הציפוי האנטרי של המיקרו-טבליות מונע השפעות מגרות על המעי.

04.3 התוויות נגד

רגישות יתר לחומר הפעיל או לכל אחד מהחומרים המצוינים בסעיף 6.1.

04.4 אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מתאימים לשימוש

בדיקות דם / ניתוחי מעבדה

שינויים במעבדה בתפקוד הכליות והכבד נצפו במחקרים קליניים בנבדקים שטופלו ב- Tecfidera (ראה סעיף 4.8). ההשלכות הקליניות של שינויים אלה אינן ידועות. הערכה של תפקוד הכליות (למשל קריאטינין, ערכי חנקן אוריאה בדם וניתוח שתן) ותפקוד הכבד (למשל אלאנין אמינוטרנספרז, ALT ו- aspartate aminotransferase (AST) מומלצים לפני תחילת הטיפול, לאחר 3 ו -6 חודשי טיפול וכל 6-12 חודשים לאחר מכן, כפי שצוין קלינית.

חולים שטופלו ב- Tecfidera עלולים לפתח לימפופניה חמורה וממושכת (ראה סעיף 4.8). Tecfidera לא נחקרה בחולים עם ספירת לימפוציטים נמוכים קיימים ויש להיזהר כאשר מטופלים אלה מטופלים. לפני תחילת הטיפול ב- Tecfidera, יש לבצע ספירת דם מלאה עדכנית, כולל לימפוציטים. אם נמצאו ספירות לימפוציטים מתחת לטווח הנורמלי, יש לבצע הערכה מדוקדקת של הסיבות האפשריות לפני תחילת הטיפול ב- Tecfidera.

לאחר תחילת הטיפול יש להעריך כל 3 חודשים ספירת דם מלאה, כולל לימפוציטים. בחולים עם ספירת לימפוציטים

יש לעקוב אחר ספירת הלימפוציטים עד שהם מתאוששים. לאחר ההחלמה ובהיעדר אפשרויות טיפול חלופיות, ההחלטות אם להפעיל מחדש את טקפידרה לאחר הפסקת הטיפול צריכות להתבסס על שיקול דעת קליני.

הדמיית תהודה מגנטית (MRI)

לפני תחילת הטיפול ב- Tecfidera, MRI בסיסי (בדרך כלל תוך 3 חודשים) אמור להיות זמין לשימוש כהפניה. יש להעריך את הצורך בבדיקות נוספות של הדמיית תהודה מגנטית (MRI) בהתאם להמלצות לאומיות ומקומיות. הדמיה של תהודה מגנטית (MRI) עשויה להיחשב כחלק מהגברת הערנות בקרב חולים הנחשבים כסיכון מוגבר ל- PML. אם יש חשד קליני ל- PML, יש לבצע מיד MRI למטרות אבחון.

לוקואנסצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת (PML)

עם Tecfidera ומוצרים אחרים המכילים fumarate, היו מקרים של PML במסגרת "לימפופניה חמורה וממושכת. PML היא" זיהום אופורטוניסטי הנגרם על ידי נגיף ג'ון קנינגהם (JCV), שעלול להיות קטלני או לגרום לנכות קשה. PML יכול להתרחש רק בנוכחות זיהום JCV. בבדיקת JCV יש לקחת בחשבון שההשפעה של לימפופניה על הדיוק של בדיקת הנוגדן נגד JCV לא נחקרה בחולים מטופלים. יש צורך גם זכור כי בדיקה שלילית לנוכחות נוגדנים אנטי- JCV (בנוכחות ספירות לימפוציטים תקינות) אינה מונעת את האפשרות של זיהום JCV בעתיד.

טיפול קודם בטיפולים חיסוניים או דימויים

לא בוצעו מחקרים להערכת היעילות והבטיחות של Tecfidera בחולים שעוברים מטיפולים אחרים שמשנים מחלות ל- Tecfidera. התרומה של טיפולים חיסוניים קודמים בפיתוח PML בחולים שטופלו ב- Tecfidera אינה ידועה.כאשר מטופלים עוברים מטיפול אחר שמשנה מחלה ל- Tecfidera, יש לקחת בחשבון את מחצית החיים ואופן הפעולה של הטיפול האחר כדי להימנע מהשפעה תוספת על המערכת החיסונית ובמקביל להפחית את הסיכון ל- MS הפעלה מחדש.

מומלץ לבצע ספירת דם מלאה לפני תחילת הטיפול ב- Tecfidera ובמרווחי זמן קבועים במהלך הטיפול (ראה בדיקות דם / ניתוחי מעבדה עַל).

באופן כללי, ניתן להתחיל את הטיפול ב- Tecfidera מיד לאחר הפסקת אינטרפרון או גלטירמר אצטט.

ליקוי כלייתי וכבד כבד

Tecfidera לא נחקרה בחולים עם ליקוי כלייתי חמור או ליקוי בכבד ולכן יש להיזהר בחולים אלה (ראה סעיף 4.2).

מחלה פעילה של מערכת העיכול

Tecfidera לא נחקרה בחולים עם מחלת מערכת עיכול פעילה חמורה ולכן יש לנקוט משנה זהירות בחולים אלה.

אדמומיות (שטיפה)

במחקרים קליניים, 34% מהחולים שטופלו ב- Tecfidera חוו אדמומיות. ברוב החולים עם אדמומיות זה היה קל או בינוני.

במחקרים קליניים, 3 מתוך סך של 2,560 מטופלים שטופלו ב- Tecfidera חוו תסמינים חמורים של שטיפה, הניתנים אולי לרגישות יתר או לתגובות אנפילקטואידיות. אירועים אלה לא היו מסכני חיים אך נדרשו אשפוז. על מרשמים וחולים להיות מודעים לאפשרות זו במקרה של תגובות שטיפה חמורות (ראה סעיפים 4.2, 4.5 ו -4.8).

זיהומים

במחקרים מבוקרי פלסבו שלב III, שכיחות הזיהומים (60% לעומת 58%) וזיהומים חמורים (2% לעומת 2%) הייתה דומה בחולים שטופלו ב- Tecfidera או בפלסבו, בהתאמה. זה לא נצפה. עלייה בשכיחות של זיהומים חמורים בחולים עם ספירת לימפוציטים מייצבים (ראה סעיף 4.8). מספר הלימפוציטים הממוצע נשאר בגבול הרגיל. ספירת לימפוציטים

אם הטיפול נמשך בנוכחות לימפופניה חמורה וממושכת, לא ניתן לשלול את הסיכון לזיהומים אופורטוניסטיים, כולל לימפופניה.eukoencephalopathy multifocal (PML) (עיין בפרק המשנה על PML לעיל לפרטים נוספים).

אם מטופל מפתח זיהום חמור, יש לשקול הפסקת הטיפול ב- Tecfidera ולהעריך מחדש את היתרונות והסיכונים לפני הפעלת הטיפול מחדש. יש להמליץ למטופלים ב- Tecfidera לדווח לרופאים על סימפטומים של זיהומים. חולים עם זיהומים חמורים לא צריכים להתחיל ב- Tecfidera עד לזיהום ) נפתרו.

04.5 אינטראקציות עם מוצרי תרופות אחרים וצורות אינטראקציה אחרות

Tecfidera לא נחקרה בשילוב עם טיפולים אנטיאופלסטיים או חיסוניים ולכן יש לנקוט משנה זהירות במהלך מתן טיפול במקביל. בניסויים קליניים בטרשת נפוצה, טיפול במקביל להישנות עם קורס קצר של סטרואידים תוך ורידי לא היה קשור לעלייה קלינית רלוונטית בזיהום.

החיסון במהלך הטיפול ב- Tecfidera לא הוערך. לא ידוע אם טיפול ב- Tecfidera יפחית את היעילות של חיסונים מסוימים. חיסונים חיים עלולים לשאת סיכון מוגבר לזיהום קליני ואין לתת אותם לחולים שטופלו ב- Tecfidera אלא אם כן, במקרים חריגים, הסיכון הפוטנציאלי הזה ייחשב פחות חשוב מאשר הסיכון לאי חיסון לאדם.

במהלך הטיפול ב- Tecfidera יש להימנע משימוש במקביל בנגזרות אחרות של חומצה פומרית (אקטואלית או מערכתית).

בבני אדם, דימתיל פומאראט עובר חילוף חומרים נרחב על ידי אסטרזים לפני הגעתו למחזור הדם המערכתי וחילוף חומרים נוסף מתרחש דרך מחזור החומצה הטריקקרבוקסילית, ללא מעורבות של מערכת הציטוכרום P450 (CYP). מהמחקרים לא זוהו סיכונים פוטנציאליים של אינטראקציות בין תרופות בַּמַבחֵנָה עיכוב ואינדוקציה של CYP, ממחקר על p-גליקופרוטאינים או ממחקרי קשירת חלבונים של דימתיל פומאט ומונומטיל פומאראט (מטבוליט עיקרי של דימתיל פומאראט).

תרופות המקובלות בחולים עם טרשת נפוצה, כגון אינטרפרון בטא 1a ובתוך שריר, וגלטירמר אצטט, נבדקו קלינית לגבי אינטראקציות אפשריות עם דימתיל פומאט ולא שינו את הפרופיל הפרמקוקינטי של דימתיל פומאט.

במחקר שנערך בקרב מתנדבים בריאים, מתן של 325 מ"ג (או שווה ערך) של חומצה אצטילסליצילית לא-אנטרית, 30 דקות לפני טקפידרה, במהלך 4 ימי מינון, לא שינה את הפרופיל הפרמקוקינטי של טקפידרה והוריד את "תחילת החומרה וחומרתה. עם זאת, שימוש ארוך טווח בחומצה אצטילסליצילית אינו מומלץ לטיפול באדמומיות. יש לשקול את הסיכונים האפשריים הקשורים לטיפול בחומצה אצטילסליצילית לפני מתן טיפול במקביל. עם טקפידרה (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו. 4.8).

טיפול במקביל בתרופות נפרוטוקסיות (כגון אמינוגליקוזידים, משתנים, NSAIDs או ליתיום) עשוי להגביר את תופעות הלוואי הכליות (למשל פרוטאינוריה) בחולים שטופלו ב- Tecfidera (ראה סעיף 4.8).

צריכת כמויות מתונות של אלכוהול לא שינתה את החשיפה ל- Tecfidera ולא הייתה קשורה לעלייה בתגובות השליליות. צריכת כמויות גדולות של משקאות אלכוהוליים גבוהים (יותר מ -30% אלכוהול בנפח) עלולה לגרום לעלייה בשיעורי הפירוק של Tecfidera ועל כן עשויה להגדיל את תדירות התגובות השליליות במערכת העיכול.

לימודים בַּמַבחֵנָה של אינדוקציה CYP לא הוכיחה אינטראקציה בין Tecfidera לבין אמצעי מניעה אוראליים. לא בוצעו מחקרים in vivo על אינטראקציה עם אמצעי מניעה דרך הפה. למרות שלא צפויה אינטראקציה, יש לשקול אמצעי מניעה לא הורמונליים עם טקפידרה (ראה סעיף 4.6).

אוכלוסיית ילדים

מחקרי אינטראקציה בוצעו רק אצל מבוגרים.

04.6 הריון והנקה

הֵרָיוֹן

אין נתונים או כמות נתונים מוגבלת לגבי השימוש בדימתיל פומאראט בנשים בהריון. מחקרים בבעלי חיים הראו רעילות פוריות (ראו סעיף 5.3). Tecfidera אינה מומלצת במהלך ההריון ובנשים בפריון. אין שימוש באמצעי מניעה מתאימים ( ראה סעיף 4.5) יש להשתמש ב- Tecfidera רק במהלך ההריון אם יש צורך בבירור ואם התועלת הפוטנציאלית מצדיקה את הסיכון הפוטנציאלי לעובר.

זמן האכלה

לא ידוע אם דימתיל פומאראט או מטבוליטים שלו מופרשים בחלב האדם. לא ניתן לשלול סיכון לתינוקות / תינוקות. יש לקבל החלטה האם להפסיק את ההנקה או להפסיק את הטיפול ב- Tecfidera. יש לקחת בחשבון את התועלת בהנקה לילד ויתרון הטיפול לאישה.

פוריות

אין נתונים על ההשפעות של Tecfidera על פוריות האדם. נתונים הניתנים ממחקרים פרה -קליניים אינם מראים כי דימתיל פומאראט קשור לסיכון מוגבר לירידה בפוריות (ראה סעיף 5.3).

04.7 השפעות על יכולת הנהיגה וההתנהלות במכונות

לא בוצעו מחקרים על היכולת לנהוג ולהשתמש במכונות.

04.8 תופעות לא רצויות

סיכום פרופיל הבטיחות

תגובות הלוואי השכיחות ביותר (שכיחות ≥10%) בקרב מטופלים שטופלו ב- Tecfidera היו שטיפות (שְׁטִיפָה) ואירועים במערכת העיכול (כלומר שלשולים, בחילות, כאבי בטן, כאבי בטן עליונה). אירועי שטיפה ומערכת העיכול נוטים להתעורר בשלב מוקדם של הטיפול (במיוחד במהלך החודש הראשון) ובחולים המועדים לאדמומיות ואירועים במערכת העיכול, אירועים אלה עשויים להמשיך להתרחש לסירוגין במהלך כל הטיפול ב- Tecfidera. שכיחות> 1%) בחולים שטופלו ב- Tecfidera היו שטיפות (3%) ואירועים במערכת העיכול (4%).

בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו ולא מבוקרים, סך של 2,468 מטופלים קיבלו Tecfidera ועקבו אחר עד 4 שנים עם חשיפה כוללת השווה ל -3,588 שנות אדם. כ -1,056 מטופלים קיבלו יותר משנתיים של טיפול. עם Tecfidera. ניסיון בתחום ניסויים קליניים בלתי מבוקרים תואמים את הניסיון בניסויים קליניים מבוקרי פלסבו.

טבלה של תגובות שליליות

הטבלה שלהלן מציגה את תגובות הלוואי שדווחו בתדירות גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- Tecfidera מאשר בחולים שטופלו בפלסבו. נתונים אלה נגזרים מ -2 ניסויים קליניים שלב 3, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, עם סך של 1,529 מטופלים שטופלו ב- Tecfidera למשך עד 24 חודשים, עם חשיפה כוללת של 2,371 שנות אדם (ראה סעיף 5.1 התדרים המתוארים בטבלה שלהלן מבוססים על 769 חולים שטופלו ב- Tecfidera 240 מ"ג פעמיים ביום ו -771 חולים שטופלו בפלסבו.

תגובות שליליות מוצגות על פי המינוח המומלץ על ידי MedDRA במחלקת איברים מערכת MedDRA. שכיחותן של תופעות הלוואי המפורטות להלן מתבטאת בהתאם לאמנה הבאה:

- שכיח מאוד (≥1 / 10)

- נפוץ (≥1 / 100,

- נדיר (≥1 / 1,000,

- נדיר (≥1 / 10,000,

- נדיר מאוד (

- לא ידוע (לא ניתן לאמוד את התדירות מהנתונים הזמינים)

מחלקת איברים מערכת MedDRA תגובה שלילית קטגוריית תדרים זיהומים ונגעים דלקת קיבה מְשׁוּתָף לוקואנסצפלופתיה רב -מוקדית פרוגרסיבי (PML) לא ידוע הפרעות במערכת הדם והלימפה לימפוציטופניה מְשׁוּתָף לוקופניה מְשׁוּתָף הפרעות במערכת החיסון רגישות יתר נָדִיר הפרעות במערכת העצבים תחושת בעירה מְשׁוּתָף פתולוגיות כלי דם אוֹדֶם (שְׁטִיפָה) מאד שכיח גלי חום מְשׁוּתָף הפרעות במערכת העיכול שִׁלשׁוּל מאד שכיח בחילה מאד שכיח כאבי בטן עליונה מאד שכיח כאבי בטן מאד שכיח הוא התכופף מְשׁוּתָף בעיות בעיכול מְשׁוּתָף דַלֶקֶת הַקֵבָה מְשׁוּתָף פתולוגיה של מערכת העיכול מְשׁוּתָף הפרעות עור ורקמות תת עוריות עִקצוּץ מְשׁוּתָף פריחה מְשׁוּתָף אַדְמֶמֶת מְשׁוּתָף הפרעות בכליות ובשתן פרוטאינוריה מְשׁוּתָף הפרעות כלליות ותנאי אתר הניהול תחושת חום מְשׁוּתָף בדיקות אבחון קטונים בשתן מאד שכיח קיים אלבומין בשתן מְשׁוּתָף עלייה באמינוטרנספראס אספרטט מְשׁוּתָף עלייה באנינוטרנספרז אלנין מְשׁוּתָף ספירת תאי הדם הלבנים ירדה מְשׁוּתָף

תיאור תגובות שליליות נבחרות

אדמומיות (שטיפה)

בניסויים קליניים מבוקרי פלסבו, שכיחות האדמומיות (שְׁטִיפָה) (34% מול 4%) וגלי חום (7% מול 2%) עלו בחולים שטופלו ב- Tecfidera בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו, בהתאמה. שטיפה מתוארת בדרך כלל כאדמומיות או גלי חום, אך עשויה לכלול אירועים אחרים (למשל, חום, אדמומיות, גירוד ותחושת צריבה). אירועי שטיפה נוטים להתרחש בשלב מוקדם של הטיפול (במיוחד במהלך החודש הראשון), ובמטופלים מושפעים, אירועים אלה עשויים להמשיך להתרחש לסירוגין לאורך כל הטיפול ב- Tecfidera. מהחולים שטופלו ב- Tecfidera הפסיקו את הטיפול עקב שטיפה .השכיחות של שטיפה חמורה, שעלולה להתאפיין באריתמה כללית, פריחה ו / או גירוד, נצפתה בפחות מ -1% מהחולים שטופלו ב- Tecfidera (ראה סעיפים 4.2, 4.4 ו 4.5).

מערכת העיכול

שכיחות אירועי מערכת העיכול (למשל שלשול [14% מול 10%], בחילה [12% מול 9%], כאבי בטן עליונה [10% מול 6%], כאבי בטן [9% מול 4%], הקאות [8 % לעומת 5%] והפרעות בעיכול [5% לעומת 3%]) עלו בחולים שטופלו ב- Tecfidera בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו, בהתאמה. אירועים במערכת העיכול נוטים להתרחש בשלב מוקדם של הטיפול (במיוחד במהלך החודש הראשון) ו, אצל מושפעים. חולים, אירועים אלה עשויים להמשיך להתרחש לסירוגין לאורך כל הטיפול ב- Tecfidera. במרבית החולים שחוו אירועים במערכת העיכול, אלה היו קלים או בינוניים בחומרתם. 4% מהחולים שטופלו ב- Tecfidera הפסיקו את הטיפול עקב אירועים במערכת העיכול. שכיחות אירועי מערכת העיכול חמורים, כולל גסטרואנטריטיס ודלקת קיבה, נצפתה אצל 1% מהחולים שטופלו ב- Tecfidera (ראה סעיף 4.2).

טרנסמינאזות בכבד

במחקרים מבוקרי פלסבו נצפו עליות בטרנסמינאזות בכבד. במרבית החולים בהם התרחשו עליות אלו, טרנסמינאזות בכבד היו אמינינוטרנספראס אלאנין ואמינוטרנספרז אספרטט (AST) פי 3 ULN, נצפו ב -5% וב -2% מהחולים שטופלו בפלסבו, בהתאמה. וב -6% ו -2% של מטופלים שטופלו ב- Tecfidera. לא נצפו עליות טרנסמינאז ≥3 פי ULN עם עלייה נלווית בבילירובין כולל> פי 2 ULN. הפסקת הטיפול עקב transaminases בכבד.

שֶׁל הַכְּלָיוֹת

במחקרים מבוקרי פלסבו, שכיחות הפרוטאינוריה הייתה גבוהה יותר בחולים שטופלו ב- Tecfidera (9%) בהשוואה לפלסבו (7%). השכיחות הכוללת של תופעות לוואי כלייתיות ושתן הייתה דומה לחולים שטופלו ב- Tecfidera. ועם פלסבו.לא דווח על מקרים של אי ספיקת כליות חמורה. ניתוח שתן מראה כי אחוז החולים עם ערכי חלבון של 1+ ומעלה דומה לחולים שטופלו ב- Tecfidera (43%) ולחולים שטופלו בפלסבו (40%). בדרך כלל, תצפיות מעבדה של פרוטאינוריה הם לא היו פרוגרסיביים. לחולים שטופלו בפלסבו, נצפתה עלייה בשיעור סינון גלומרולרי משוער (eGFR) בחולים שטופלו ב- Tecfidera, כולל אלה שחוו 2 פרקים רצופים של פרוטאינוריה (≥1 +).

המטולוגית

בניסויים קליניים מבוקרי פלסבו, ערכי הלימפוציטים היו תקינים אצל רוב החולים (> 98%) לפני תחילת הטיפול. לאחר שהתחיל הטיפול ב- Tecfidera, מספר הלימפוציטים הממוצע ירד במהלך השנה הראשונה ולאחר מכן התייצב. בממוצע, ספירת הלימפוציטים ירדה בכ -30% מתחילת המחקר. ספירת הלימפוציטים הממוצעת והחציונית נותרה בגבולות נורמליים. ספירת לימפוציטים אאוזינופילית נצפתה במהלך 2 חודשי הטיפול הראשונים.

הפרעות במעבדה

בניסויים קליניים מבוקרי פלסבו, מדידות קטון בשתן (1+ ומעלה) היו עדיפות על מטופלים שטופלו ב- Tecfidera (45%) בהשוואה לפלסבו (10%). במחקרים קליניים לא נצפו השלכות בלתי צפויות.

רמות 1,25-דיהידרוקסי ויטמין D ירדו בחולים שטופלו ב- Tecfidera בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו (ירידה ממוצעת באחוזים לשנתיים ב -25% לשנתיים ב -15% בהתאמה) ורמות הורמון הפאתירואיד (PTH) עלו בחולים שטופלו עם Tecfidera בהשוואה לאלו שטופלו בפלסבו (עלייה באחוז החציוני מההתחלה לשנתיים של 29% לעומת 15% בהתאמה). הערכים הממוצעים של שני הפרמטרים נותרו בטווח הנורמלי.

דיווח על חשדות לתגובות שליליות

הדיווח על תגובות שליליות החשודות המתרחשות לאחר אישור המוצר הוא חשוב, שכן הוא מאפשר מעקב רציף אחר יחס התועלת / סיכון של התרופה. אנשי מקצוע בתחום הבריאות מתבקשים לדווח על כל חשד לתגובות שליליות באמצעות רשות התרופות האיטלקית. . אתר אינטרנט: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 מנת יתר

לא דווח על מקרים של מנת יתר.

05.0 נכסים פרמקולוגיים

05.1 תכונות פרמקודינמיות

קבוצה פרמקותרפית: תרופות אחרות של מערכת העצבים.

קוד ATC: N07XX09.

מנגנון הפעולה

המנגנון שבאמצעותו דימתיל פומאט מפעיל השפעות טיפוליות בטרשת נפוצה אינו מובן במלואו. מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שהתגובות הפרמקודינמיות של דימתיל פומאט מתווכות בעיקר באמצעות הפעלת מסלול התעתיק של הגורם הגרעיני Nrf2 (הקשור לגורם גרעיני 2 אריתרואיד). הוכח כי בחולים דימתיל פומאט גורם לויסות (רגולציה למעלה) של גנים נוגדי חמצון תלויי Nrf2 (למשל NAD (P) H dehydrogenase, quinone 1; [NQO1]).

השפעות פרמקודינמיות

השפעות על המערכת החיסונית

במחקרים פרה-קליניים וקליניים, Tecfidera הוכיחה תכונות אנטי דלקתיות ואימונומודולטוריות. דימתיל פומרט ומונומטיל פומאראט, המטבוליט העיקרי של דימתיל פומאראט, הפחיתו באופן משמעותי את הפעלת תאי החיסון ושחרורו הבא של ציטוקינים פרו-דלקתיים בתגובה לגירויים דלקתיים במודלים פרה-קליניים. לפי הורדה (הורדת ויסות) של פרופילי ציטוקינים פרו דלקתיים (TH1, TH17), והעדיפו ייצור ציטוקינים אנטי דלקתיים (TH2). דימתיל פומאראט הפגין פעילות טיפולית במספר מודלים של נגעים דלקתיים ונוירו -דלקתיים. במחקרים שלב 3, במהלך הטיפול ב- Tecfidera, ממוצע ספירת הלימפוציטים ירד בממוצע בכ -30% מההתחלה במהלך השנה הראשונה, עם שלב ייצוב לאחר מכן.

השפעה על מערכת הלב וכלי הדם

במחקר QTc), למנות בודדות של Tecfidera 240 מ"ג או 360 מ"ג לעומת פלצבו לא הייתה השפעה על מרווח QTc.

יעילות ובטיחות קלינית

נערכו שני מחקרים אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלסבו, שנתיים [מחקר 1 (DEFINE) עם 1,234 נבדקים ומחקר 2 (CONFIRM) עם 1,417 נבדקים] בנבדקים עם טרשת נפוצה חוזרת ונשנית (MS -RR). במחקרים אלה לא נכללו נבדקים עם צורות מתקדמות של טרשת נפוצה. היעילות (ראו טבלה למטה) ובטיחות הודגמו בנבדקים עם ציוני סטטוס מוגבלות מוגדלים (EDSS) הנעים בין 0 ל -5 כולל, אשר חוו לפחות הישנות אחת במהלך "שנה לפני האקראיות, או תוך 6 שבועות מרנדום. היה הדמיית תהודה מגנטית של המוח (MRI) המראה לפחות נגע אחד המשפר גאדוליניום (Gd +). מחקר 2 כלל זרוע משווה חד-סמיות (עיוור מדורגים, כלומר רופא המחקר / החוקר שהעריך את תגובת הטיפול במחקר היה במצב עיוור) של טיפול ב- glatiramer acetate (GA).

במחקר 1, לחולים היו המאפיינים החציוניים הבאים: גיל 39 שנים, משך המחלה 7.0 שנים, ציון EDSS 2.0. בנוסף, ל -16% מהחולים היה ציון EDSS> 3.5, 28% קיבלו ≥2 הישנות בשנה הקודמת, ו -42% קיבלו בעבר טיפולים מאושרים אחרים לטרשת נפוצה. בקבוצת ה- MRI, 36% מהחולים נכללו ב- במחקר היו נגעים משפרים גדוליניום (Gd +) בתחילת המחקר (מספר ממוצע של נגעי Gd + 1.4).

במחקר 2, לחולים היו המאפיינים הבסיסיים הבאים: גיל 37 שנים, משך המחלה 6.0 שנים, ציון EDSS 2.5. בנוסף, ל -17% מהחולים היה ציון EDSS> 3.5, 32% קיבלו ≥2 הישנות בשנה הקודמת, ו -30% קיבלו בעבר טיפולים מאושרים אחרים לטרשת נפוצה. בקבוצת ה- MRI, 45% מהחולים נכללו ב- במחקר היו נגעים משפרים גדוליניום (Gd +) בתחילת המחקר (מספר ממוצע של Gd + נגעים 2.4).

בהשוואה לפלסבו, לנבדקים שטופלו ב- Tecfidera הייתה ירידה קלינית רלוונטית ומובהקת סטטיסטית ב: שיעור הנבדקים עם הישנות לאחר שנתיים, נקודת הסיום העיקרית של מחקר 1; שיעור ההישנות השנתית לשנתיים, נקודת הסיום העיקרית של מחקר 2.

שיעור ההישנות השנתית של גלטירמר אצטט ופלסבו היה 0.286 ו- 0.401 במחקר 2, בהתאמה, המקביל לירידה של 29% (p = 0.013), דבר העולה בקנה אחד עם מידע מרשם מאושר.

לְהַגדִיר לְאַשֵׁר תרופת דמה Tecfidera 240 מ"ג פעמיים ביום תרופת דמה Tecfidera 240 מ"ג פעמיים ביום גלטירמר אצטט נקודת סיום קלינית מספר נושאים 408 410 363 359 350 שיעור הישנות שנתי 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* יחס תעריפים (RR) (95% CI) 0,47 0,56 0,71 שיעור החולים עם הישנות 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** יחס סיכון (HR) (95% CI) 0,51 0,66 0,71 פרופורציה עם התקדמות נכות מאושרת לאחר 12 שבועות 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# יחס סיכון (95% CI) 0,62 0,79 0,93 פרופורציה עם התקדמות נכות מאושרת לאחר 24 שבועות 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# יחס סיכון (95% CI) 0,77 0,62 0,87 נקודות קצה של תהודה מגנטית (MRI) ב מספר נושאים 165 152 144 147 161 ממוצע (חציון) של נגעי T2 חדשים או שהגדילו לאחרונה במשך שנתיים 16,5 3,2 *** 19,9 5,7 *** 9,6 *** יחס ממוצע (MR) של נגעים (95% CI) 0,15 0,29 0,46 מספר ממוצע (חציוני) של נגעים לשיפור גדוליניום (Gd) בשנתיים 1,8 0,1 *** 2,0 0,5 *** 0,7 ** יחס הסיכויים (OR, יחס הסיכויים) (95% CI) 0,10 0,26 0,39 מספר ממוצע (חציוני) של נגעים חדשים מסוג T1 hypointense מעל שנתיים 5,7 2,0 *** 8,1 3,8 *** 4,5 ** יחס ממוצע של פציעות (95% CI) 0,28 0,43 0,59

a כל ניתוחי הקצה הקליניים היו על ידי כוונת טיפול (ITT);

b ניתוח MRI השתמש בקבוצת ה- MRI

* ערך P

יעילות בחולים עם פעילות מחלה גבוהה:

השפעה עקבית של הטיפול על הישנות נצפתה בתת -קבוצה של חולים עם פעילות מחלה גבוהה, בעוד שההשפעה בזמן להתקדמות נכות מתמשכת לאחר 3 חודשים לא נקבעה בבירור. בשל עיצוב המחקר, הוגדרה "פעילות המחלה הגבוהה" כדלהלן:

חולים עם 2 או יותר הישנות בשנה ועם נגע אחד או יותר משפר גדוליניום (Gd) בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) של המוח (n = 42 במחקר DEFINE; n = 51 במחקר CONFIRM) או ,

- מטופלים שלא הגיבו לקורס שלם והולם (לפחות שנה אחת של טיפול) של בטא-אינטרפרון, לאחר שחוו לפחות שנה אחת בשנה הקודמת בטיפול ולפחות 9 נגעים T2 היפר-אינטנסיביים בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) ) של הגולגולת או לפחות נגע אחד לשיפור גדוליניום (Gd), או חולים עם שיעור הישנות ללא שינוי או גדול בשנה הקודמת בהשוואה לשנתיים הקודמות (n = 177 במחקר DEFINE; n = 141 ב- CONFIRM לימוד).

אוכלוסיית ילדים

סוכנות התרופות האירופית דחתה את החובה למסור את תוצאות המחקרים עם Tecfidera באחת או יותר מקבוצות משנה של אוכלוסיית הילדים בטרשת נפוצה (ראו סעיף 4.2 למידע על שימוש בילדים).

05.2 "תכונות פרמקוקינטיות

מנוהל דרך הפה, Tecfidera (דימתיל פומאראט) עובר הידרוליזה מתווכת אסטראז קדם מערכתית והופך למונומטיל פומאראט, המטבוליט העיקרי שלו, שהוא גם פעיל. דימתיל פומאראט אינו ניתן לכימות בפלזמה לאחר מתן אוראלי של טקפידרה. לכן, כל הניתוחים הפרמקוקינטיים הקשורים לביצוע dimethyl fumarate בוצעו עם ריכוז פלזמה של monomethyl fumarate נתונים פרמקוקינטיים התקבלו בנבדקים עם טרשת נפוצה ובמתנדבים בריאים.

קְלִיטָה

Tmax של מונומטיל פומרט הוא בין 2 ל -2.5 שעות. מכיוון שכמוסות קשיחות עמידות לקיבה של Tecfidera מכילות מיקרו טבליות, המוגנות על ידי ציפוי אנטרי, הספיגה לא מתחילה עד שיוצאות מהקיבה (בדרך כלל פחות משעה). לאחר מתן מזון עם 240 מ"ג פעמיים ביום, חציון השיא (Cmax) היה 1.72 מ"ג / ליטר והחשיפה הכוללת (AUC, שטח מתחת לעקומה) הייתה 8.02 h.mg / l בנבדקים עם טרשת נפוצה. בסך הכל, ה- C.

מקסימום ו- AUC עלו בערך באופן יחסי במינון על פני טווח המינונים הנלמד (120 מ"ג עד 360 מ"ג). בנבדקים עם טרשת נפוצה ניתנו שתי מנות של 240 מ"ג בהפרש של 4 שעות לאורך תקופה של 4 שעות. משטר מינון של ניהול שלוש פעמים ביום. זה הביא לצבירה מינימלית של חשיפה וכתוצאה מכך עלייה של 12% בחציון Cmax בהשוואה למינון פעמיים ביום (1.72 mg / L פעמיים ביום לעומת 1.93 mg / L שלוש פעמים ביום). ללא השלכות ביטחוניות.

למזון אין השפעה קלינית משמעותית על החשיפה לדימתיל פומאר. עם זאת יש ליטול Tecfidera עם מזון עקב שיפור הסבילות של אדמומיות או תופעות לוואי במערכת העיכול (ראה סעיף 4.2).

הפצה

נפח ההפצה לכאורה לאחר מתן אוראלי של Tecfidera 240 מ"ג נע בין 60 ל 'ל -90 ל'. קשירת מונומטיל פומאט לחלבוני פלזמה אנושיים היא בדרך כלל בין 27% ל -40%.

ביו טרנספורמציה

בבני אדם, דימתיל פומראט מתבצע חילוף חומרים נרחב כאשר פחות מ -0.1% מהמינון מופרש בשתן כדימתיל פומאראט שלא השתנה. . מטבוליזם נוסף מתרחש באמצעות מחזור החומצה הטריקקרבוקסילית, ללא מעורבות של מערכת הציטוכרום P450 (CYP). מחקר מנה יחיד של 240 מ"ג של 14C-dimethyl fumarate זיהה גלוקוז כמטבוליט השולט בפלזמה אנושית. מטבוליטים אחרים המסתובבים כללו חומצה fumaric, חומצת לימון ומונומטיל פומרט. חילוף החומרים של חומצה פומרית במורד הזרם המטבולי הנ"ל מתרחש באמצעות מחזור החומצה הטריקקרבוקסילית, עם נשיפת פחמן דו חמצני (CO2) המשמש כדרך החיסול העיקרית.

חיסול

נשיפת CO2 היא דרך החיסול העיקרית של דימתיל פומאט ומהווה 60% מהמינון. חיסול הכליות והצואה הינם מסלולי חיסול משניים, המהווים 15.5% ו -0.9% מהמינון, בהתאמה.

מחצית החיים הטרמינלית של מונומטיל פומאראט היא קצרה (כשעה) ואין מונומטיל פומרט במחזור קיים במרבית הנבדקים 24 שעות. הצטברות של תרופת האם או מונומתיל פומאראט אינה מתרחשת עם מינונים מרובים של דימתיל פומאט במשטר הטיפולי.

לינאריות

החשיפה לדימתיל פומאראט עולה באופן יחסי בערך במינון עם מינונים בודדים ומרובים בטווח המינונים הנלמד של 120 מ"ג עד 360 מ"ג.

פרמקוקינטיקה בקבוצות מטופלים מיוחדות

בהתבסס על תוצאות ניתוח השונות (ANOVA), משקל הגוף הוא המגוון העיקרי של החשיפה (על פי Cmax ו- AUC) בנבדקים עם טרשת נפוצה חוזרת ונשנית (RRMS), אך לא השפיע על המדידות. בטיחות ויעילות הוערכו. בניסויים קליניים.

למגדר ולגיל לא הייתה השפעה קלינית משמעותית על הפרמקוקינטיקה של דימתיל פומרט. פרמקוקינטיקה בחולים בני 65 ומעלה לא נחקרה.

אוכלוסיית ילדים

פרמקוקינטיקה בחולים מתחת לגיל 18 לא נחקרה.

ליקוי כלייתי

מכיוון שמסלול הכליות הוא מסלול חיסול משני של דימתיל פומאט המייצג פחות מ -16% מהמינון שניתן, לא בוצעה הערכה של הפרמקוקינטיקה בנבדקים עם ליקוי בכליות.

ספיקת כבד

מאחר שדימתיל פומרט ומונומטיל פומאראט עוברים מטבוליזם על ידי אסטרזים, ללא מעורבות של מערכת CYP450, לא בוצעה הערכה של הפרמקוקינטיקה בנבדקים עם ליקוי בכבד.

05.3 נתוני בטיחות פרה -קליניים

תגובות הלוואי המתוארות בסעיפי הטוקסיקולוגיה ורעלת הפריון להלן לא נצפו במחקרים קליניים, אך נצפו בבעלי חיים ברמות חשיפה הדומות לרמות החשיפה הקלינית.

מוטגנזה

דימתיל פומאט ומונו-מתיל פומאראט היו שליליים בסוללת בדיקות אחת בַּמַבחֵנָה (בדיקת איימס, בדיקת סטיות כרומוזומליות בתאי יונקים). דימתיל פומאראט היה שלילי בבדיקת המיקרו -גרעין של החולדות in vivo.

מסרטן

מחקרי סרטן של דימתיל פומאראט נערכו עד שנתיים בעכברים וחולדות. דימתיל פומרט ניתנה דרך הפה במינונים של 25, 75, 200 ו -400 מ"ג / ק"ג ליום לעכברים, ובמינונים של 25, 50, 100 ו -150 מ"ג / ק"ג ליום לחולדות. בעכברים, שכיחות קרצינומה צינורי בכליות עלתה במינון של 75 מ"ג / ק"ג ליום, חשיפה שווה ערך (AUC) במינון האדם המומלץ. בחולדות, שכיחות קרצינומה צינורי בכליות עלתה במינון של 100 מ"ג / ק"ג ליום, חשיפה גבוהה פי 3 מהמינון האנושי המומלץ. הרלוונטיות של ממצאים אלה לסיכון אנושי אינה ידועה.

שכיחות הפפילומה וקרצינומה של תאי קשקש בחלק הלא-בלוטתי של הקיבה (forestomach) עלתה בחשיפה המקבילה למינון האנושי המומלץ בעכברים ובחשיפה מתחת למינון האנושי המומלץ בחולדות (מבוסס על "AUC" ). אין מקבילה אנושית ליערות מכרסמים.

טוקסיקולוגיה

מחקרים פרה -קליניים נערכו במכרסמים, בארנבים ובקופים עם השעיה של דימתיל פומאראט (דימתיל פומרט ב -0.8% הידרוקסי -פרופיל -מתיל -תאית) הניתנים במתן אוראלי. מחקר הכלבים הכרוניים נערך במתן אוראלי של כמוסת הדימתיל פומאראט.

שינויים בכליות נצפו לאחר מתן אוראלי חוזר של דימתיל פומאט בעכברים, חולדות, כלבים וקופים. התחדשות האפיתל הצינורי בכליות המעיד על פגיעה נצפתה בכל המינים. היפרפלזיה צינרית כלייתית נצפתה אצל חולדות שקיבלו טיפול לכל החיים (מחקר שנתיים). ניוון קורטיקלי נצפה בכלבים ובקופים, ונמק תא בודד ופיברוזיס אינטרסטיציאלי נצפו בקופים שקיבלו מינונים אוראליים של דימתיל פומאט במשך 12 חודשים, פי 6 מהמינון המומלץ על בסיס AUC. יודע את הרלוונטיות של ממצאים אלה לאדם לְהִסְתָכֵּן.

ניוון האפיתל הזוגי נצפה באשכים של חולדות וכלבים. התוצאות נצפו בערך במינון המומלץ בחולדות ובפי 6 מהמינון המומלץ בכלבים (מבוסס על AUC). הרלוונטיות של ממצאים אלה לסיכון אנושי אינה ידועה.

הממצאים בשטח של עכברים וחולדות היו היפרפלזיה אפיתלית קשקשתית יחד עם היפרקרטוזיס; דַלֶקֶת; ופפילומה וקרצינומה של תאי קשקש במחקרים שנמשכו 3 חודשים או יותר. אין מקבילה אנושית ליערות של עכברים וחולדות.

רעילות רבייה

מתן אוראלי של דימתיל פומאראט לחולדות זכריות ב 75, 250 ו 375 מ"ג / ק"ג / יום לפני ובמהלך ההזדווגות לא השפיע על פוריות הגבר עד למינון הגבוה ביותר שנבדק (לפחות פי 2 ממנת AUC המומלצת). מתן אוראלי של דימתיל פומאראט לחולדות ב 25, 100 ו -250 מ"ג / ק"ג / יום לפני ובמהלך ההזדווגות, והמשך עד יום 7 להריון, הביא לירידה במספר מחזורי ההפוך למשך 14 יום. והגדיל את המספר של בעלי חיים עם הפרעה ממושכת במינון הגבוה ביותר שנבדק (פי 11 מהמינון המומלץ על בסיס AUC). עם זאת, לשינויים אלה לא הייתה השפעה על הפוריות או על מספר העוברים המייצרים.

הוכח כי דימתיל פומראט חוצה את קרום השליה ונכנס לדם העובר של חולדות וארנבות, עם יחסי ריכוז פלזמה בין העובר לאם הנעים בין 0.48 ל -0.64 ו -0.1 בהתאמה. לא נצפו מומים בחולדות או בארנבים בכל מנה של דימתיל פומאט. מתן דימתיל פומראט במינונים אוראליים של 25, 100 ו -250 מ"ג / ק"ג ליום לחולדות בהריון בתקופת האורגנוגנזה גרם לתופעות לוואי מצד האם פי 4 מהמינון המומלץ על בסיס AUC, ומשקל עוברי נמוך ועיכוב "אוסיפיקציה (מטטרסל ומשפחות הגפיים האחוריות) פי 11 מהמינון המומלץ על סמך AUC. משקל עובר נמוך יותר ועצירה מתעכבת נחשבו משניות לרעילות האם (ירידה במשקל הגוף וצריכת המזון).

מתן אוראלי של דימתיל פומאט ב -25, 75 ו -150 מ"ג / ק"ג / יום לארנבים בהריון במהלך אורגנוגנזה לא השפיע על התפתחות העובר והביא לירידה במשקל האימהי עד פי 7 מהמינון המומלץ והפלה מוגברת. עד פי 16 מהמינון המומלץ, מבוסס על AUC.

מתן אוראלי של דימתיל פומאט ב -25, 100 ו -250 מ"ג / ק"ג / יום לחולדות במהלך ההריון וההנקה הביא לירידה במשקל הגוף במלטות F1, ולעיכוב בהבשלה המינית אצל זכרים F1 פי 11 מהמינון המומלץ על סמך "AUC. לא הייתה השפעה על הפוריות במלטות ה- F1. משקל גוף נמוך יותר של המלטות נחשב משני לרעילות אימהית.